李丹，秦舟，吳斌，徐珽

[1.四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部(藥劑科)，成都 610041；2.四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院，成都 610041]

心血管事件(cardiovascular events，CVE)是器官移植后常見并發(fā)癥，也是導(dǎo)致移植受者死亡的主要原因[1]。高血壓是器官移植術(shù)后常見的CVE并發(fā)癥，尤其是腎移植術(shù)后患者，發(fā)病率高達(dá)70%～90%[2]，遠(yuǎn)高于普通人群(男性28.9%、女性26.9%)[3]。研究顯示，移植后收縮壓每升高20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，CVE發(fā)生率增加32%，患者死亡率增加13%[4]；術(shù)后1年內(nèi)動(dòng)脈壓每升高10 mmHg，移植腎失功風(fēng)險(xiǎn)增加30%[5]；高血壓已威脅到移植器官功能和患者存活。

目前，已有較多針對(duì)器官移植術(shù)后高血壓降壓治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)報(bào)道，也不乏基于原始研究展開的二次研究，治療藥物主要涉及鈣通道阻斷藥(calcium channel blockers，CCB)和血管緊張肽Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin receptor blockers，ARB)和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI)[6-7]；筆者較少見β受體阻斷藥(beta-receptor blockers，βB)、α受體阻斷藥(alpha-receptor blockers，αB)和利尿藥(diuretics，DU)研究。2019年版《中國(guó)實(shí)體器官移植術(shù)后高血壓診療規(guī)范》指出，應(yīng)結(jié)合患者病情、發(fā)病因素，綜合考慮降壓藥物有效性、耐受性、代謝和相互作用等制定個(gè)體化降血壓方案，推薦首選CCB類藥物[8]。

因此，本研究擬基于《醫(yī)院處方分析合作項(xiàng)目》的多中心數(shù)據(jù)，對(duì)腎移植術(shù)后高血壓患者的降血壓藥物真實(shí)使用情況進(jìn)行分析，展現(xiàn)目前我國(guó)腎移植術(shù)后高血壓患者的藥物治療現(xiàn)狀，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 數(shù)據(jù)來源于《醫(yī)院處方分析合作項(xiàng)目》[9]，數(shù)據(jù)主要字段包括：地區(qū)、時(shí)間、處方編號(hào)、藥品通用名、藥品規(guī)格、給藥途徑、取藥數(shù)量、用法、一次用量、金額、性別、年齡和診斷等，因項(xiàng)目數(shù)據(jù)已對(duì)患者信息進(jìn)行模糊處理，無需經(jīng)倫理委員會(huì)審查。本研究以北京、上海、廣州、杭州和成都5個(gè)地區(qū)共40家三級(jí)醫(yī)院(不含軍隊(duì)醫(yī)院)為研究對(duì)象，采用隨機(jī)抽樣方法，每個(gè)季度隨機(jī)抽取上述地區(qū)醫(yī)院10個(gè)工作日的處方，抽樣時(shí)間為2015年第1季度—2018年第4季度。數(shù)據(jù)提取分2步：①疾病診斷限定：腎移植、移植腎、換腎、腎聯(lián)合移植、腎腹部移植、腎移植、腎RT術(shù)后、KT術(shù)后、腎臟移植；②藥品通用名限定：指南[3，8]提及所有降壓藥品種，復(fù)方制劑除外。

1.2數(shù)據(jù)處理 ①剔除腎移植供者數(shù)據(jù)。②藥品分析時(shí)，將藥品歸類為CCB、ARB、ACEI、βB、αB、DU和其他7類；處方日劑量(prescribed daily dose，PDD)=規(guī)格×用法×一次用量；基于2018版WHO ATC&DDD索引系統(tǒng)[10]和藥品說明書確定限定日劑量(defined daily dose，DDD)；以PDD/DDD值評(píng)價(jià)藥物日用量水平。③患者信息分析時(shí)，基于唯一識(shí)別碼(處方編號(hào))去除重復(fù)值，得到患者唯一就診例次數(shù)據(jù)。④采用Microsoft Excel 2016版軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理和統(tǒng)計(jì)圖表繪制，計(jì)數(shù)資料以絕對(duì)數(shù)和構(gòu)成比表示，計(jì)量資料以中位數(shù)(median，M)和四分位間距(interquartile range，IQR)表示。

2 結(jié)果

2.1患者基本信息 經(jīng)過第1步“疾病診斷”限定，提取得到數(shù)據(jù)319 859條，剔除供者后剩余藥品記錄317 204條(去重后得就診患者79 266例次)；經(jīng)第2步“藥品通用名”限定，得到含降血壓藥品記錄54 370條(去重后得就診患者33 398例次，占所有腎移植就診患者的42.13%)。

33 398例次使用降血壓藥物的腎移植患者基本信息見表1。其中，成都地區(qū)患者最多(42.20%)，北京最少(不含軍隊(duì)醫(yī)院)。男女比例為2.56：1。中位年齡43歲，成都地區(qū)抽得患者中位數(shù)年齡最低(39歲)，北京地區(qū)中位數(shù)年齡最高(56歲)，41～64歲年齡段患者占比最高(50.93%)?；颊咧饕獊碜杂陂T診(81.94%)。2015～2018年，就診患者人數(shù)逐年上升。75.71%腎移植患者在使用降血壓藥物時(shí)沒有記錄高血壓診斷。

2.2降血壓藥物構(gòu)成 33 398例次患者涉及用藥記錄54 370條，7大類，39個(gè)品種(表2)。

CCB類處方量最大(41.69%)，其中二氫吡啶類CCB(dihydropyridine calcium channel blockers，dCCB)占31.15%，以硝苯地平、氨氯地平和非洛地平為主；非二氫吡啶類CCB(non-dihydropyridine calcium channel blockers，ndCCB)占10.54%，以地爾硫?yàn)橹鳎?種藥物的中位處方金額分別為173.60，144.48，136.80和149.45元，中位PDD/DDD值均為2。

ARB類處方量位居第二(24.86%)，以纈沙坦、氯沙坦和厄貝沙坦為主，3種藥物的中位處方金額分別為274.40，229.60和161.00元，中位PDD/DDD值均為2。

βB類處方量位居第三(21.16%)，以美托洛爾、比索洛爾和阿羅洛爾為主，3種藥物的中位處方金額分別為24.60，102.90和204.60元，中位PDD/DDD值分別為0.32，1.00和1.00。

余下4類共占12.30%，DU類、ACEI類、αB類和其他類分別以呋塞米、貝那普利、特拉唑嗪、可樂寧處方數(shù)量最多。

2.3各地區(qū)降血壓藥物使用情況 處方量前10位降血壓藥物地區(qū)比較情況見圖1。

表1 各地區(qū)腎移植術(shù)后高血壓就診患者基本信息

表2 腎移植術(shù)后高血壓患者降血壓藥物利用信息

續(xù)表2 腎移植術(shù)后高血壓患者降血壓藥物利用信息

2.3.1各地區(qū)藥物處方數(shù)量占比比較 纈沙坦(40.13%及15.46%)、硝苯地平(33.27%及29.43%)及美托洛爾(15.49%及37.23%)是成都、廣州地區(qū)處方量前3的降壓藥物；杭州地區(qū)為美托洛爾(22.02%)、氨氯地平(14.49%)、非洛地平(8.16%)；上海地區(qū)為氯沙坦(30.19%)、氨氯地平(27.11%)、美托洛爾(13.64%)。

2.3.2各地區(qū)藥物處方金額比較 纈沙坦(274.40及154.35元)、氯沙坦(243.60及225.40元)、氨氯地平(239.12及149.40元)是成都、廣州地區(qū)處方金額前3的降壓藥物，杭州、上海地區(qū)為氯沙坦(190.12及241.08元)、纈沙坦(136.92及180.95元)、厄貝沙坦(114.24及151.20元)。

2.3.3各地區(qū)藥物PDD/DDD值比較 成都、廣州、杭州、上海四地區(qū)氯沙坦PDD/DDD中位值均>1。此外，上海及成都地區(qū)非洛地平PDD/DDD值>1，成都地區(qū)硝苯地平、纈沙坦、氨氯地平、厄貝沙坦>1。

2.4各地區(qū)降血壓藥物聯(lián)用比較 33 398例次患者處方中，單降壓藥處方占總處方量的56.37%，2種及以上降壓藥物聯(lián)用占43.63%。其中，2種及以上藥物聯(lián)用處方構(gòu)成比成都>廣州>北京>杭州>上海(表3)。

圖1 各地區(qū)腎移植術(shù)后高血壓處方量前10位降血壓藥種類比較

表3 各地區(qū)腎移植術(shù)后高血壓聯(lián)合用藥情況

成都、廣州、杭州、上海4個(gè)地區(qū)處方量前20的用藥方案比較見圖2。成都地區(qū)最常用的單藥降壓方案是dCCB(17.30%)，廣州地區(qū)為βB(15.32%)，杭州地區(qū)為ndCCB(36.79%)，其次為dCCB(7.93%)，上海地區(qū)為ARB(29.91%)。成都、上海地區(qū)最常見的雙聯(lián)用藥形式為ARB+dCCB(14.68%及11.48%)，廣州地區(qū)為dCCB+βB(10.04%)，杭州地區(qū)為dCCB+ndCCB(5.48%)，其次為dCCB+ndCCB+βB(4.23%)。

3 討論

研究基于藥物利用分析方法，對(duì)2015—2018年我國(guó)5個(gè)城市33 398例腎移植術(shù)后高血壓患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示以41～64歲年齡段、門診患者居多。

3.1降壓藥用藥診斷分析 75.71%腎移植患者在使用降血壓藥物時(shí)沒有記錄高血壓診斷。目前腎移植術(shù)后患者降壓治療中該問題常見，尤其是門診患者開藥。腎移植患者術(shù)后并發(fā)癥常較多，門診開藥時(shí)常未完善所有診斷，可能造成診斷與用藥不符。

3.2降壓藥品種分析 常用降血壓藥物包括CCB、DU、βB、ACEI、ARB、αB，均可用于腎移植受者。且降壓藥大部分經(jīng)肝臟代謝，在腎移植術(shù)后高血壓患者中無需調(diào)整劑量[8]。

dCCB為臨床最常用降壓藥，也是《2017美國(guó)成人高血壓預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)估和管理指南》中建議腎移植術(shù)后高血壓患者首選的降壓藥[11]。

ARB類藥物用藥頻度也較大，其處方量位列第二，且處方金額較高。RAS抑制劑對(duì)移植術(shù)后蛋白尿或心功能不全患者有益，但其可造成腎小球?yàn)V過率降低、肌酐升高[12]，干擾術(shù)后初期移植患者腎功能的判斷，故不建議術(shù)后初期使用。

3.3藥物劑量分析 PDD/DDD值可整體評(píng)估藥物處方劑量。在臨床常用的10種降壓藥中，各地區(qū)氯沙坦PDD/DDD值均>1。另外成都地區(qū)硝苯地平、纈沙坦、氨氯地平、非洛地平、厄貝沙坦及上海地區(qū)非洛地平PDD/DDD值>1。但各品種平均劑量均在《2017美國(guó)成人高血壓預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)估和管理指南》[11]《高血壓合理用藥指南》[15]推薦劑量范圍內(nèi)，使用劑量基本合理。

3.4降血壓藥物聯(lián)用的合理性 由于腎移植患者術(shù)后高血壓的致病機(jī)制較多，且患者常聯(lián)合使用以CNI為基礎(chǔ)的多種藥物，單藥降壓效果通常欠佳。常需聯(lián)合用藥，通過多種機(jī)制達(dá)到降壓效果，可減少所需的單藥劑量，并平衡部分藥物的不良反應(yīng)[8]。本次分析的33 398例腎移植術(shù)后高血壓患者中，最常用的聯(lián)合用藥方案是dCCB+ ARB(9.47%)及dCCB+ βB(7.25%)，均為《中國(guó)高血壓防治指南》推薦優(yōu)化聯(lián)合治療方案[3]。但也存在非常規(guī)推薦的聯(lián)合用藥方案，如ACEI+ARB(0.59%)。兩類藥物均作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)指出，ACEI及ARB類藥物聯(lián)用在控制血壓方面較單藥使用獲益沒有增加，且增加患者急性腎損傷和高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)[16-18]，不推薦聯(lián)合使用[11]。

圖2 各地區(qū)腎移植術(shù)后高血壓處方用藥方案比較

本研究也存在以下不足：①由于此次處方抽取未涉及軍隊(duì)醫(yī)院，北京地區(qū)數(shù)據(jù)量較少，不足以反映北京地區(qū)用藥情況；②限于處方分析項(xiàng)目數(shù)據(jù)，無法從提取數(shù)據(jù)中將術(shù)前高血壓與術(shù)后高血壓分離；③由于各地抗高血壓藥復(fù)方制劑品種不盡相同，本次處方數(shù)據(jù)處理未納入抗高血壓藥復(fù)方制劑；④未對(duì)特殊人群(如兒童、老年人、合并肝功能不全患者等)的用藥合理性進(jìn)行單獨(dú)分析。

綜上，基于對(duì)我國(guó)5個(gè)城市33 398例腎移植術(shù)后高血壓患者降血壓藥物的數(shù)據(jù)分析，各地區(qū)降血壓藥物使用基本合理，但在疾病診斷記錄及藥物劑量方面仍需進(jìn)一步加強(qiáng)管理，需在相關(guān)臨床應(yīng)用療效證據(jù)的支持下嚴(yán)格控制，避免因劑量過大導(dǎo)致不良反應(yīng)增多等問題。