劉瑢?zhuān)瑥堸i，史博文，王文蘋(píng)，3

(1.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，銀川 750004；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，銀川 750004；3.云南中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，昆明 650500)

熔融擠出(hot melt extrusion，HME)是將藥物、載體與改性輔料在一定溫度下熔融混合，以一定扭矩、壓力擠出成型的技術(shù)[1-2]。熔融擠出法可以提高藥物溶解性能，或通過(guò)選用不同載體制備緩控釋及腸溶制劑，廣泛應(yīng)用于藥劑研發(fā)領(lǐng)域。

醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯 (hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate，HPMCAS)是羥丙甲纖維素乙酸酯和琥珀酸酯混合物，具有兩親性，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度約為120 ℃[3]。其?；瘮D出物顯示出較高機(jī)械強(qiáng)度和韌性[4]。藥物分散在HPMCAS中，形成具有極低晶態(tài)的固體分散體或具有非晶形的玻璃態(tài)，可顯著提高藥物在腸液中的溶解和溶出[5]。

筆者在本實(shí)驗(yàn)中以阿司匹林為模型藥物，選用HPMCAS為骨架材料，采用熔融擠出法制備阿司匹林固體分散體顆粒，優(yōu)選擠出條件及改性輔料比例，以期同時(shí)達(dá)到載藥顆粒的耐酸與腸溶性能要求。

1 儀器與試藥

1.1儀器 SJ20-10單螺桿擠出機(jī)(張家港市惠平機(jī)械有限公司)，SP-756紫外分光光度計(jì)(上海光譜儀器有限公司)，ZB-3A自動(dòng)溶出儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司)，Setsys Evolution差示掃描量熱分析儀(法國(guó)塞塔拉姆儀器公司)。

1.2試藥 阿司匹林(南京景竹生物科技有限公司，含量：98%，批號(hào)：JZ1711260)，HPMCAS(武漢遠(yuǎn)程共創(chuàng)有限公司，批號(hào)：160716180)，羥丙甲纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose，HPMC，安徽山河藥用輔料有限公司，批號(hào)：171206)，乙基纖維素(ethyl cellulose，EC，安徽山河藥用輔料有限公司，批號(hào)：170618)，膠態(tài)二氧化硅(Evonik Degussa Gmb，批號(hào)：157041416)，氣相二氧化硅(Evonik Degussa GmbH，批號(hào)：059920001200)，多孔二氧化硅(GRACE，批號(hào)：5210177091)，硬脂酸鎂(安徽山河藥用輔料有限公司，批號(hào)：150418)，十八醇(源葉生物有限公司，批號(hào)：Y08M9555357)，丙烯酸樹(shù)脂(上海昌為醫(yī)藥輔料有限公司，Eudragit?S、L，批號(hào)：B50805076，B20701416)；其余試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1腸溶材料的篩選 分別以丙烯酸樹(shù)脂L型和S型、HPMCAS為腸溶載體，3%滑石粉為潤(rùn)滑劑，固定阿司匹林與載體比例為1：5，制備粉末物理混合物；擠出溫度130 ℃，待細(xì)絲擠出后，冷卻，切割細(xì)絲為短棒狀顆粒，得到阿司匹林載藥顆粒。

結(jié)果表明，以HPMCAS為腸溶材料時(shí)，細(xì)絲于110～140 ℃均可順利擠出，且扭矩較小，冷卻后可得淡黃色顆粒，無(wú)變性與焦糊狀物質(zhì)出現(xiàn)。但丙烯酸樹(shù)脂熔融后黏性較大，擠出扭矩過(guò)高，出料量少。因此，以HPMCAS為腸溶載體進(jìn)行后續(xù)研究。

2.2體外溶出度測(cè)定 精密稱取阿司匹林固體分散體顆粒適量，按照2015年版《中華人民共和國(guó)藥典》四部通則0931溶出度與釋放度測(cè)定法中的籃法(方法2)測(cè)定。以0.1 mol·L-1鹽酸(HCl)900 mL為溶出介質(zhì)，溫度(37±0.5)℃，轉(zhuǎn)速75 r·min-1，2 h取樣后棄去酸液，立即加入pH值6.8磷酸鹽溶緩沖液(phosphate buffer saline，PBS)900 mL。分別在5，10，15，20，30，45，60，90，120 min取溶液10 mL，同時(shí)補(bǔ)加等量、等溫介質(zhì)，將溶液用溶出介質(zhì)定量稀釋?zhuān)瑩u勻，照紫外-可見(jiàn)分光光度法，在276 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度。計(jì)算樣液中阿司匹林濃度及顆粒在各時(shí)間點(diǎn)累積溶出度(%)。

2.3輔料的篩選 分別以不同改性輔料：HPMC、EC、十八醇、丙烯酸樹(shù)脂 S或L；不同潤(rùn)滑劑(滑石粉、疏水微粉硅膠、多孔微粉硅膠、親水微粉硅膠)，在擠出溫度130 ℃下制粒，觀察擠出過(guò)程是否順利。所得顆粒分別測(cè)定pH值1.2鹽酸中耐酸性及PBS(pH值6.8)緩沖液中體外溶出度(圖1)。

圖1 不同處方顆粒在PBS(pH值6.8)緩沖液中溶出曲線

結(jié)果表明，滑石粉用量>5%時(shí)才能達(dá)到較好潤(rùn)滑效果。不同微粉硅膠處方溶出曲線見(jiàn)圖1。疏水性微粉硅膠潤(rùn)滑效果最佳，親水性微粉硅膠略微提升了阿司匹林溶出度。微粉硅膠作為潤(rùn)滑劑用量低，因此選擇3%疏水微粉硅膠為潤(rùn)滑劑。

比較不同改性輔料溶出行為發(fā)現(xiàn)，在pH值1.2鹽酸中，HPMC作為改性材料所得顆粒的溶出度達(dá)10.73%，其余改性材料所得樣品均低于10%；其中，十八醇作為改性材料所得樣品在PBS(pH值6.8)緩沖液中溶出最快。因此以十八醇為改性輔料進(jìn)一步優(yōu)化腸溶顆粒處方。

2.4星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化阿司匹林腸溶顆粒處方 在單因素實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，選取2個(gè)對(duì)阿司匹林腸溶顆粒溶出行為影響較大的因素，即總輔料用量(X1)和改性輔料占總輔料百分比(X2)，并以pH值1.2人工胃液中2 h溶出度(Y1)與PBS(pH值6.8)緩沖液中45 min溶出度(Y2)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)法進(jìn)行處方優(yōu)化。各考察因素及其水平設(shè)計(jì)見(jiàn)表1，各實(shí)驗(yàn)組處方見(jiàn)表2。

表1 星點(diǎn)設(shè)計(jì)因素水平

表2 各實(shí)驗(yàn)處方

分別按以上處方制備顆粒，測(cè)量其耐酸性與45 min時(shí)PBS(pH值6.8)緩沖液中溶出度。

使用Design-Expert 8.0版軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行多元回歸擬合，得模擬方程R1=-114.630 11+16.845 08A+1.822 47B-0.162 52AB-0.321 36A2-5.493 20E-003B2，(R2=0.805 2；模型：F=5.79，P=0.019 8；失擬：F=1.14，P=0.434 2)；R2=-43.597 40-2.709 85A+1.534 51B，(R2=0.535 3；模型：F=5.76，P=0.021 7；失擬：F=1.24，P=0.435 1)。

響應(yīng)面分析見(jiàn)圖2，3D響應(yīng)面疊加后中心點(diǎn)為最優(yōu)處方范圍。

圖2 3D響應(yīng)面圖

通過(guò)軟件計(jì)算，阿司匹林腸溶顆粒最佳處方為：主藥13.0%，HPMCAS 79.8%，十八醇4.2%，微粉硅膠3.0%。預(yù)測(cè)pH值1.2中2 h溶出度為7.69%，PBS(pH值6.8)緩沖液中45 min溶出度71.75%。根據(jù)上述優(yōu)化處方制備3批樣品進(jìn)行體外溶出度實(shí)驗(yàn)(圖3)。最終耐酸條件下溶出度(9.1±0.56)%，PBS(pH值6.8)緩沖液中45 min溶出度為(72.42±3.06)%。實(shí)測(cè)值與預(yù)測(cè)值偏差0.93%，預(yù)測(cè)效果較好。

圖3 最優(yōu)處方在PBS(pH值6.8)緩沖液中的體外溶出曲線

2.5差示掃描量熱(differential scanning calorimetry，DSC)分析 采用DSC法，分別測(cè)定載藥腸溶顆粒、HPMCAS粉末、物理混合物粉末、阿司匹林原料藥，升溫速度10 ℃·min-1，加熱范圍20～250 ℃，測(cè)量條件：氮?dú)獗Ｗo(hù)，結(jié)果見(jiàn)圖4。

a.腸溶顆粒；b.HPMCAS；c.物理混合物；d.阿司匹林原料藥。

阿司匹林在125 ℃下有明顯吸熱峰，HPMCAS輔料無(wú)吸熱峰，物理混合物吸熱峰位置與阿司匹林原料藥基本一致，說(shuō)明物理混合物中阿司匹林仍然處于晶體形態(tài)。而腸溶顆粒則顯示阿司匹林特征吸熱峰完全消失，表明阿司匹林已高度分散于載體材料HPMCAS中形成固體分散體。

3 討論

HPMCAS在200 ℃以下對(duì)熱穩(wěn)定[6]，其抗張強(qiáng)度與韌性較佳，溫度越高，熔融黏度越低，應(yīng)用于熔融擠出法時(shí)的可操作性較好[3]。HPMCAS有較強(qiáng)抑晶作用[7]，對(duì)熱穩(wěn)定且熔融性好，其熔融溫度略高于阿司匹林玻璃化溫度。藥物與載體熔融后軟化溫度相近[8]，保證了藥物以分子或無(wú)定型態(tài)分散在載體中，適宜制備固體分散體；載體腸溶性質(zhì)解決了阿司匹林不宜在胃中釋放的問(wèn)題[9]，改善了其溶出度。

阿司匹林對(duì)胃有較大刺激，在小腸吸收，為實(shí)現(xiàn)腸溶效果，以往的制劑多為溶蝕型骨架結(jié)構(gòu)或腸溶膜控釋制劑[10]，制備方法與包衣工藝復(fù)雜。以丙烯酸樹(shù)脂為腸溶材料，采用溶劑揮發(fā)法制備阿司匹林固體分散體也有報(bào)道[11]，溶劑揮發(fā)法制得的固體分散體為粉末狀態(tài)，還需進(jìn)一步篩選填充劑處方、壓片后制成最終片劑，工藝步驟較多。

熔融擠出法制備阿司匹林腸溶顆粒，不僅能實(shí)現(xiàn)耐酸性與腸溶要求，且制備工藝簡(jiǎn)單，易于控制，重復(fù)性好，利于大規(guī)模生產(chǎn)。

筆者在本實(shí)驗(yàn)通過(guò)結(jié)合熔融擠出法與腸溶材料HPMCAS，一步法制備了阿司匹林腸溶顆粒，DSC分析顯示該顆粒呈固體分散體，為腸溶制劑新技術(shù)的開(kāi)發(fā)應(yīng)用提供了參考。