沈江華，馮梅，姜睿琦，王子民，劉佳明，褚燕琦，閆素英

(1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥劑科，國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100053；2.遵義醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，遵義 563100；3.首都醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，北京 100069)

研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增大，腎臟儲備功能下降，腎臟承受病理變化的能力降低[1]。臨床實踐中，合并多種疾病的患者需要使用多種藥物控制疾病進展，腎功能減退會引起藥物代謝減慢和排泄減少，對腎毒性藥物的易感性明顯增高。老年患者基礎(chǔ)腎功能差，合并疾病和用藥較多，手術(shù)會對患者腎功能造成沉重打擊，但65歲以上患者接受手術(shù)比例明顯高于年輕人群。筆者在本文研究擬行外科手術(shù)老年患者基礎(chǔ)腎功能與患者基本情況、合并疾病和長期慢性病用藥的關(guān)系，分析腎功能下降的高風(fēng)險因素，旨在對圍手術(shù)期基礎(chǔ)腎功能差的患者給予更多關(guān)注，并及時修正可改變的因素，為高齡患者圍術(shù)期精準用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究人群及數(shù)據(jù)收集 納入標準：①2016年1月至2019年12月在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院外科(包括泌尿外科、神經(jīng)外科、普通外科及骨科)擬行手術(shù)的住院患者；②年齡≥75周歲。排除標準：①入院臨床資料不全；②有腎臟基礎(chǔ)疾病(如腎炎、腎癌、腎功能不全等)；③術(shù)前未檢查肌酐；④長期服用抑制腎小管分泌肌酐藥物(如甲氧芐啶、西咪替丁和非諾貝特等)；⑤診斷為腫瘤并正在使用化學(xué)治療(化療)藥物。

從醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患者資料，內(nèi)容包括①基本信息：年齡、性別、身高、體質(zhì)量；②慢性疾病情況：高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、高尿酸血癥及其他慢性疾??；③長期用藥情況：收集患者入院前規(guī)律或按需服藥超過3個月的所有藥品。

1.2相關(guān)定義 腎毒性藥物：查閱文獻數(shù)據(jù)庫(萬方數(shù)據(jù)、CNKI和Pubmed等)、Micromedex數(shù)據(jù)庫、臨床指南和專家共識等，匯總對腎功能有損害的口服藥物，包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥/血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥(angiotensin converting enzyme inhibitor/angiotensin II receptor blocker，ACEI/ARB)[2-3]、非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)[3-4]、利尿藥(袢利尿藥、噻嗪類、氨苯蝶啶等)[3]、質(zhì)子泵抑制藥(proton pump inhibitor，PPI)[5-6]、氯吡格雷[3]等。

腎功能減退：依據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO)的《CKD評估與管理臨床實踐指南》[7]。將入選患者分為兩組：腎功能正常組(肌酐清除率，creatinine clearance rate，Ccr)≥60 mL·min-1和腎功能損傷組(Ccr<60 mL·min-1)，采用Cockcroft-Gault公式計算Ccr。

多重用藥：用藥數(shù)量≥5種；超多用藥：用藥數(shù)量≥10種。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0版統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計處理。連續(xù)變量采用Mann-WhitneyU檢驗，分類變量采用卡方檢驗，結(jié)果以平均值或中位值表示。采用多變量二元logistic回歸分析確定腎損傷的獨立危險因素，多變量分析包括強混雜因素(年齡和性別)和單因素分析中P<0.1的因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，歸因風(fēng)險(%)=1-(1 /AOR)×100%。通過進行Hosmer-Lemeshow擬合度檢驗，評估預(yù)測模型的擬合度，用預(yù)測模型的曲線下面積(area under the receiver operating characteristic curve，AUROC)進一步評估模型的擬合度。

2 結(jié)果

2.1患者基本情況 符合納入標準的患者2 923例，排除入院未查血肌酐者64例，有基礎(chǔ)腎臟疾病和腎功能不全病史者106例，長期服用影響肌酐分泌藥物者3例，患腫瘤并正在化療者21例，最終納入2 729例。其中腎功能損傷組1 164例(42.7%)，男1 164例(42.7%)，平均(80.21±4.13)歲，平均體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(24.39±5.16)kg·(m2)-1。

2.2患者慢性疾病及長期用藥情況 對慢性疾病頻次超過50的疾病進行統(tǒng)計，結(jié)果見圖1。入選患者的診斷結(jié)果中，高血壓1 755例(64.3%)，冠心病605例(22.2%)，糖尿病777例(28.5%)，骨質(zhì)疏松376例(13.8%)，腦梗死病史373例(13.7%)，腦血管狹窄303例(11.1%)，前列腺增生302例(11.1%)，高脂血癥263例(9.6%)，心律失常239例(8.8%)。

圖1 老年患者慢性疾病情況

將用藥頻次居前20位的藥物進行整理，結(jié)果見表1。用藥頻次最高為鈣離子拮抗藥(1 251例，45.8%)，其次是他汀類藥物(793例，29.1%)，其后依次為ARB(666例，24.4%)、β受體阻斷藥(566例，20.7%)、阿司匹林(513例，18.8%)。

表1 老年患者長期用藥情況統(tǒng)計表

2.3慢性合并疾病和長期用藥情況比較 主要涉及的慢性疾病有高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥和高尿酸血癥。單因素分析結(jié)果顯示，除糖尿病(P<0.05)外，高尿酸血癥有邊緣意義(P=0.075)，其余慢性疾病均差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

多重用藥和超多用藥對腎功能的影響單因素分析結(jié)果顯示，呋塞米、氨苯蝶啶、PPI、ACEI/ARB+NSAIDs、ACEI+呋塞米差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，ACEI/ARB和噻嗪類有邊緣意義(0.05

2.4多因素二元Logistic分析結(jié)果 將變量中的強混雜因素(性別和年齡)及單變量分析中P<0.1的因素納入多變量二元回歸分析，構(gòu)建腎損傷模型(表3)。結(jié)果顯示，女性、年齡、低BMI和高尿酸血癥均差異有統(tǒng)計學(xué)意義。藥物因素中，使用PPI、ACEI/ARB+NSAIDs、ACEI/ARB+呋塞米與超多用藥是腎損傷的獨立風(fēng)險因素。在所有風(fēng)險因素中，影響最大的兩個因素是ACEI/ARB+NSAIDs和ACEI/ARB+呋塞米，調(diào)整比值比(adjusted odds ratio，AOR)分別為17.216和8.803，歸因風(fēng)險(attributable risk，AR)為94.2%和88.6%。

對多元模型進行Hosmer-Lemeshow檢驗，結(jié)果顯示出良好的擬合度，χ2= 5.032，P=0.754，接受者操作特征AUROC為0.793(圖2)。

3 討論

筆者在本文主要研究擬行外科手術(shù)的老年患者基礎(chǔ)腎功能與一般情況、慢性疾病和長期用藥之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)女性、高齡、低BMI、長期使用PPI、ACEI/ARB+NSAIDs、ACEI/ARB+呋塞米及超多用藥是腎功能減退的獨立風(fēng)險因素。

除年齡增長能導(dǎo)致腎功能減退外，血尿酸升高會降低腎血流量和腎小球濾過率[8-9]，從而引發(fā)急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)和慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)[10-12]。本研究還發(fā)現(xiàn)，長期使用ACEI/ARB+NSAIDs、ACEI/ARB+呋塞米可對老年患者腎功能有不良影響，特別是伴有多種并發(fā)癥和腎臟灌注減少的老年人[13-14]，這一研究結(jié)果與近年來多項研究結(jié)果基本一致[13，15-20]，但這些藥物組合在臨床很常見，尤其心力衰竭/高血壓且合并慢性炎性疾病或慢性疼痛患者。此外，長期使用PPI也是腎功能下降的高危因素，這與之前多項研究報道的PPI能夠增加AKI/CKD風(fēng)險結(jié)果一致[5，20-24]。值得關(guān)注的是，多重用藥相互作用會增加藥品不良反應(yīng)風(fēng)險，有可能導(dǎo)致AKI[23，25]，且聯(lián)用藥物種類越多，AKI可能性和嚴重程度越大[26]。

表2 與老年患者腎功能損傷相關(guān)的因素

表3 影響老年患者腎損傷的相關(guān)因素的二元多因素Logistic回歸

圖2 老年患者腎功能損傷模型的AUROC曲線

老年共病患者的多重用藥雖無法避免，但如果能在術(shù)前或更早時間對超多用藥患者進行評估，根據(jù)腎功能情況調(diào)整藥物劑量，停用潛在腎毒性藥物，可能對保護老年人腎功能具有積極意義[27]。因此，建議從患者入院計劃手術(shù)開始，對其進行藥學(xué)評估，尤其是超多用藥患者，借助藥物治療管理(medication therapy management，MTM)的開展，綜合評估藥物治療方案，并對不必要藥物進行處方精簡和用藥方案優(yōu)化[28]，尤其是減少不必要藥品、保健品及藥理作用不單一的中藥，減少或避免多重用藥對腎功能損傷，最大程度保護老年患者臟器功能。此外，NSAIDs是圍術(shù)期多模式鎮(zhèn)痛的重要組成，而呋塞米對于調(diào)節(jié)患者體液容量、維持電解質(zhì)平衡至關(guān)重要，對于高血壓且長期服用ACEI/ARB類藥物的高齡患者，圍術(shù)期要盡量減少使用NSAIDs和呋塞米，以減輕藥物組合所致腎功能減退。PPI也是圍術(shù)期預(yù)防應(yīng)激性潰瘍常用藥物，建議對有腎損傷高危因素的患者，謹慎篩選應(yīng)激性潰瘍高危人群，嚴格控制PPI劑量和療程，或使用腎損傷風(fēng)險小的H2受體阻斷劑替代PPI，以減少腎損傷發(fā)生。

筆者把研究人群定義在高齡擬行外科手術(shù)的患者，篩選腎功能減退的高風(fēng)險因素，以期為圍術(shù)期精準用藥保駕護航。由于本研究為回顧性研究，數(shù)據(jù)均從病歷系統(tǒng)采集，有些未登記完全的非處方藥、保健品、中成藥和草藥等未納入分析；此外，納入研究的患者聯(lián)合服用ACEI/ARB+ NSAIDs+呋塞米的病例過少，無法進行分析，可能需要更大樣本的前瞻性研究來彌補本研究的不足。

總之，本研究結(jié)果顯示，長期使用ACEI/ARB+NSAIDs、ACEI/ARB+呋塞米、PPI和超多用藥對高齡患者的腎功能有不利影響。這一發(fā)現(xiàn)需引起醫(yī)生和藥師注意，對于擬行外科手術(shù)且有腎損傷高危因素的患者，術(shù)前開展藥學(xué)綜合評估，通過藥物治療管理減少不適當(dāng)藥物的使用；圍術(shù)期應(yīng)密切監(jiān)測腎功能變化，避免或減少腎毒性藥物的聯(lián)用，如ACEI/ARB+NSAIDs、ACEI/ARB+呋塞米，尋找腎毒性藥物的可替代藥物，如用H2受體阻斷藥替代PPI等，減少圍術(shù)期AKI發(fā)生風(fēng)險。