閆瑤，呂順忠，王志，潘慧敏，楊建華

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，烏魯木齊 830011)

老年人?；级喾N疾病，需要同時使用多種藥物，又多因機(jī)體各系統(tǒng)、器官功能逐漸衰退而存在與年齡相關(guān)的藥動學(xué)、藥效學(xué)改變，機(jī)體對藥物的耐受性下降，更易發(fā)生藥源性疾病、藥物不良反應(yīng)、藥物相互作用等潛在不良后果[1]。因此，如何降低老年人藥物使用風(fēng)險、減少藥品不良事件發(fā)生成為各醫(yī)療機(jī)構(gòu)關(guān)注的熱點。1991年，BEERS等[2-3]提出老年人潛在不適當(dāng)用藥(potentially inappropriate medication，PIM) 這一概念，并制定了Beers標(biāo)準(zhǔn)，被各國廣泛用于養(yǎng)老院、門診及住院老年患者的用藥風(fēng)險評價(除臨終關(guān)懷和姑息治療外)。該標(biāo)準(zhǔn)能改善用藥選擇，通過減少PIM來降低老年患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率、再入院率、死亡率以及醫(yī)療費用增長等不良結(jié)局[4]。2019年1月29日，美國老年醫(yī)學(xué)會(American Geriatrics Society，AGS) 第3次更新老年人潛在不適當(dāng)用藥Beers標(biāo)準(zhǔn)(也是該標(biāo)準(zhǔn)的第5次更新)，與2015年版內(nèi)容相比，該版進(jìn)行了藥物的增加、刪減和調(diào)整[5]。目前國內(nèi)基于2019年版Beers標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)研究報道尚不多見，筆者擬選用此版標(biāo)準(zhǔn)對老年住院患者PIM情況進(jìn)行識別和評價，以期為促進(jìn)老年患者合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年病科、高血壓科、冠心病科收治患者多為老年人，具有以慢性疾病為主且多病共存的特點，使用治療藥物常涉及Beers標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容，故提取上述科室出院患者病歷作為此次研究對象，樣本具有代表性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥65歲；②住院時間﹥48 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①3個月內(nèi)多次出入院患者(≥2次)；②信息記錄不全患者；③死亡或惡性腫瘤晚期患者。

1.2調(diào)查方法 本研究是回顧性研究，通過醫(yī)院信息系統(tǒng)，提取2019年9—12月3個臨床科室出院患者的資料。提取相關(guān)信息，包括患者基本信息(病歷號、性別、年齡、科別、住院時間)、臨床診斷和患者住院期間藥物使用情況(排除注射劑溶媒、中成藥及外用制劑)。

1.3評價標(biāo)準(zhǔn) 2019版Beers標(biāo)準(zhǔn)包含5部分內(nèi)容：①老年人PIM；②老年人疾病或老年綜合征相關(guān)的PIM；③老年人慎用藥物；④老年人應(yīng)避免的聯(lián)合用藥；⑤老年人需要根據(jù)腎功能調(diào)整劑量的藥物。當(dāng)醫(yī)囑中發(fā)生上述5個量表中規(guī)定的任一問題則視為發(fā)生一次PIM。

2 結(jié)果

2.1基本資料 通過信息系統(tǒng)提取出院患者病歷442份，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)排除98份，最終納入344份，涉及患者中女178例(51.74%)，男166例(48.26%)，年齡65～92歲[平均(72.85±5.93)歲]，住院時間3～23 d[平均(7.05±2.85)d]，疾病診斷種類數(shù)1～26種[平均(8.52±4.36)種]，住院期間用藥種類數(shù)1～39種[平均(8.71±4.60)種]，資料分布情況見表1。

2.2PIM發(fā)生情況 根據(jù)2019版Beers標(biāo)準(zhǔn)評價，344例患者中124例(36.05%)發(fā)生1～5種PIM，累計發(fā)生PIM 202例次。其中70例(20.35%)存在1種PIM，36例(10.47%)存在2種PIM，18例(5.23%)存在≥3種PIM。不同住院天數(shù)、疾病診斷種類數(shù)以及用藥種類數(shù)之間PIM發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)(表1)。老年住院患者PIM分布情況見表2。

表1 研究對象基礎(chǔ)情況及PIM評估

2.3PIM影響因素 以患者科別、性別、年齡、住院天數(shù)、疾病診斷種類數(shù)、用藥種類數(shù)為自變量，以應(yīng)用2019年版Beers標(biāo)準(zhǔn)評價是否發(fā)生PIM為因變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)PIM發(fā)生的相關(guān)危險因素。結(jié)果顯示，高血壓科、疾病診斷種類6～10種、用藥種類6～10種患者更易于發(fā)生PIM，結(jié)果見表3。

3 討論

3.1PIM發(fā)生情況分析 本次評價中發(fā)現(xiàn)，老年住院患者PIM發(fā)生頻率最高的是非甾體抗炎藥(non-steroidal anti inflammatory drugs，NSAIDs)，占PIM總例次的33.17%。此類藥物在每年臨床常用處方藥物中所占比例為5%～10%，在65歲以上人群中使用率高達(dá)96%，是目前世界范圍內(nèi)使用最廣泛的處方藥和非處方藥之一[6]。該類藥物具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用，除常用于預(yù)防腦卒中及心血管疾病的小劑量阿司匹林以外，塞來昔布、布洛芬、雙氯芬酸鈉等也常用于治療老年人急、慢性風(fēng)濕性疾病，骨關(guān)節(jié)病以及各種疼痛等。NSAIDs通過作用于環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)的兩種同工酶COX-1和COX-2而發(fā)揮藥效，其中選擇性抑制COX-2的NSAIDs可使血管內(nèi)皮細(xì)胞前列環(huán)素(prostacyclin，PGI2)產(chǎn)生減少，對血小板血栓烷(thromboxane，TXA2)生成無影響，TXA2/PGI2增加，導(dǎo)致血小板易聚集，局部平滑肌及血管擴(kuò)張功能受限，從而增加心血管事件風(fēng)險；同時，PGI2減少可使腎髓質(zhì)血流減少，尿鈉排泄減少，引起水鈉潴留，惡化高血壓，COX-2受到抑制還可減弱心肌缺血預(yù)適應(yīng)對心血管的保護(hù)作用；此外，COX-2抑制藥可減少前列腺素(prostaglandin E2，PGE2) 生成，降低PGE2對心肌細(xì)胞氧化損傷的保護(hù)作用，對患有心血管疾病的老年人而言，上述不良反應(yīng)可能更明顯[7]。除心血管不良事件外，NSAIDs藥物常引起消化道不良反應(yīng)，且與年齡呈正相關(guān)，老年人上消化道出血的發(fā)生率為正常人的3倍[8]。因此，老年人應(yīng)盡量避免使用此類藥物。

表2 老年住院患者PIM分布

表3 Logistic回歸分析結(jié)果

本次評價中，保鉀利尿藥聯(lián)合腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥PIM發(fā)生率也較高，占PIM總例次的15.84%。由于ACEI/ARB類藥物可減少血管緊張肽Ⅱ的生成或拮抗血管緊張肽Ⅱ與AT1受體結(jié)合，阻止醛固酮合成，減少鉀離子丟失，致血鉀濃度升高，患者合用保鉀利尿藥時，高鉀血癥十分常見。為防止高鉀血癥的發(fā)生，臨床因患者病情需聯(lián)合使用上述兩類藥物時，應(yīng)充分評估患者情況，權(quán)衡獲益與風(fēng)險，密切監(jiān)測患者血鉀濃度。需要注意的是，Beers標(biāo)準(zhǔn)列出的藥物為PIM，而非絕對不適當(dāng)用藥，當(dāng)其他替代治療藥物為禁忌，或患者已長期適應(yīng)了該標(biāo)準(zhǔn)中涉及的某些藥物，且臨床評價效果佳，繼續(xù)使用發(fā)生不良事件的風(fēng)險低時，Beers標(biāo)準(zhǔn)中列出的藥物仍可用于老年患者疾病的治療[9]。

3.2PIM影響因素 對PIM是否發(fā)生進(jìn)行Logistic回歸分析顯示，性別、年齡、住院天數(shù)與PIM的發(fā)生無關(guān)。不同科別間比較發(fā)現(xiàn)，高血壓科PIM發(fā)生率是老年病科的2.058倍(OR= 2.058，95%CI：1.089～3.891)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；冠心病科PIM發(fā)生率也相對老年病科高(OR=1.109，95%CI：0.664～1.852)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在不同疾病診斷種類數(shù)間比較，患有6～10種疾病患者的PIM發(fā)生率為患有1～5種疾病患者的2.959倍(OR=2.959，95%CI：1.192～7.353)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；患有11～15種疾病及多于15種疾病患者的PIM發(fā)生率均較患有1～5種疾病患者高，分別為后者的2.242倍(OR=2.242，95%CI：0.969～5.181) 和1.156倍(OR=1.156，95%CI：0.469～2.849)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在不同用藥種類數(shù)間比較，使用6～10種藥物患者的PIM發(fā)生率為使用1～5種藥物患者的6.452倍(OR=6.452，95%CI：2.433～17.241)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；使用11～15種藥物患者PIM發(fā)生率也較使用1～5種藥物患者更高，前者為后者的2.088倍(OR=2.088，95%CI：0.933～4.673)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；而使用藥物種類數(shù)在16種及以上患者的PIM發(fā)生率相對于使用1～5種藥物患者低(OR=0.657，95%CI：0.265～1.631)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這一結(jié)果可能與納入患者中使用16種及以上藥物患者樣本量偏低有關(guān)。

3.3涉及2019版Beers標(biāo)準(zhǔn)中更新內(nèi)容的PIM 2019版Beers標(biāo)準(zhǔn)相對于2015版刪減、增加和調(diào)整了部分內(nèi)容。被刪減藥物包括美國市場不再使用或使用率低的藥物，以及藥物發(fā)生的PIM不是老年人獨有的或PIM證據(jù)不足和專業(yè)化程度高的藥物，如血管擴(kuò)張藥物、抗腫瘤藥物等。而增加部分的格列美脲(導(dǎo)致老年人出現(xiàn)長期嚴(yán)重低血糖)和利伐沙班(長期使用消化道出血風(fēng)險較華法林高) 相關(guān)PIM在本次研究中被觀察到，分別發(fā)生了3例次(1.49%) 和8例次(3.96%) 。此外，新版標(biāo)準(zhǔn)對于心力衰竭用藥評估不再以心臟射血分?jǐn)?shù)作為唯一標(biāo)準(zhǔn)，而是將新增癥狀作為臨床選擇用藥的依據(jù)，體現(xiàn)了新標(biāo)準(zhǔn)的臨床實用性和可操作性，也是本次評價結(jié)果中NSAIDs藥物PIM發(fā)生例次較高的原因。

綜上所述，老年住院患者PIM發(fā)生率較高，所患疾病數(shù)量、使用藥物數(shù)量以及住院科室與PIM的發(fā)生率相關(guān)。提示臨床藥師在日常工作中需要更加關(guān)注患有6種以上疾病或使用6種以上藥物的老年患者，通過優(yōu)化老年患者用藥，減少用藥種類，避免不必要的藥物治療，減少PIM的發(fā)生，從而促進(jìn)老年患者合理用藥。臨床藥師運用新版Beers標(biāo)準(zhǔn)時要仔細(xì)閱讀并理解制定或修改每條標(biāo)準(zhǔn)背后的理由及推薦等級，部分藥物為特定條件下的不適當(dāng)用藥，有些甚至標(biāo)注了除外條件。該標(biāo)準(zhǔn)是基于美國上市藥品制定的標(biāo)準(zhǔn)，在其他國家使用時應(yīng)充分考慮患者具體情況，綜合評估，靈活掌握，不可完全照搬。本次研究不足之處在于所取樣本數(shù)據(jù)量不夠充足，所得結(jié)果可能不能全面反映老年住院患者PIM發(fā)生情況，僅為臨床藥師提供合理用藥參考。另外，本次研究主要通過在出院患者病歷中查找相關(guān)描述與指標(biāo)，來判斷患者是否發(fā)生Beers標(biāo)準(zhǔn)中涉及的PIM，不能排除因病歷記錄不完整而導(dǎo)致的誤判。