牛雁寧， 張奕穎， 袁 媛， 董 翔

（1. 南京林業(yè)大學(xué) 淮安校區(qū)，江蘇 淮安 223003；2. 蘭州大學(xué) 淮安高新技術(shù)研究院，江蘇 淮安 223003）

含異喹啉骨架的衍生物在有機化學(xué)中是一類重要的含氮雜環(huán)化合物，異喹啉的結(jié)構(gòu)單元存在于許多天然產(chǎn)物中[1]，如罌粟堿、嗎啡堿、小檗堿和枯可啉等。一些異喹啉的衍生物是很重要的醫(yī)藥中間體，已經(jīng)被用來合成一系列的重要的抗腫瘤、抗HIV 及抗心血管的藥物[2-3]。在不對稱合成中，可利用異喹啉的衍生物作為過渡金屬催化的手性配體[4-5]。鑒于這些重要的應(yīng)用價值，異喹啉的合成引起了化學(xué)界和生物學(xué)界學(xué)者們研究的興趣。

傳統(tǒng)合成異喹啉的方法主要有Bischler-Napieralski[6]、Pictet-Spengler[7]、Pomeranz-Fritsch[8]等方法。雖然這些方法已經(jīng)應(yīng)用在有機合成中，但是最大的缺點是需要高溫催化脫氫或使用大量的強酸。因此，發(fā)展比較溫和中性的合成方法不斷引起國內(nèi)外學(xué)者的廣泛興趣，近年來，一系列合成異喹啉衍生物的新方法不斷被報道[9-10]。近年來，通過2-炔基苯甲醛的衍生物的親電環(huán)化構(gòu)筑含異喹啉骨架的化合物是一種簡便、高效的合成方法，和金屬催化的環(huán)化相比較，親電環(huán)化反應(yīng)具有條件溫和、操作簡便、親電試劑廉價易得、環(huán)境友好等一系列優(yōu)點，因此一直引起眾多合成化學(xué)家的極大興趣。

目前的研究都側(cè)重于過渡金屬催化合成異喹啉的方法：楊定喬等側(cè)重于綜述了過渡金屬催化合成異喹啉的研究進(jìn)展，并對部分催化形成異喹啉反應(yīng)的機理進(jìn)行了討論[11]；王曉東重點綜述了在過渡金屬催化下用含碳碳三鍵結(jié)構(gòu)的化合物合成異喹啉的方法[12]。還沒有關(guān)于親電環(huán)化合成多取代的異喹啉的研究進(jìn)展。因此，本文主要對親電環(huán)化合成多取代的異喹啉的最新研究進(jìn)行綜述。

1 親電環(huán)化合成多取代異喹啉的方法

1.1 2-炔基芐亞胺為底物或為中間體合成異喹啉

2001 年，Larock 小組首次報道了2-炔基芐亞胺與ICl、I2、PhSeCl、PhSCl 等親電試劑在非常溫和的條件下發(fā)生親電環(huán)化反應(yīng)，以中等到優(yōu)秀的產(chǎn)率合成一系列3,4-二取代的異喹啉（圖1）[13]。

圖1 2-炔基亞胺與親電試劑發(fā)生反應(yīng)生成3,4-二取代的異喹啉

圖2 2-炔基苯甲醛與鄰氨基苯甲酸在碘作用下的串聯(lián)親電環(huán)化反應(yīng)

2013 年，Dighe S U 等報道了2-炔基苯甲醛與鄰氨基苯甲酸在親電試劑如 I2存在下的, 非常溫和的條件下發(fā)生親電環(huán)化反應(yīng)，得到1,2-二氫異喹啉骨架的衍生物（圖2）。研究顯示，當(dāng)R2為硝基的時候，并不能得到預(yù)期的產(chǎn)物[14]。

1.2 2-炔基芐基疊氮為底物合成異喹啉

Fischer 等報道了碘促進(jìn)的2-炔基芐基疊氮的親電加成環(huán)化反應(yīng)合成1,3,4-三取代的異喹啉（圖3）， 該反應(yīng)體系的條件溫和，而且能取得較高的產(chǎn)率。反應(yīng)的機理為親電試劑活化三鍵活化炔形成中間體9，然后氮原子通過6-endo-dig 的途徑親核進(jìn)攻環(huán)化形成中間體10，最后中間體10 放出一分子氮氣并失去一個H+后形成中間體得到最終的產(chǎn)物8[15-16]。進(jìn)一步利用該方法成功地合成了天然產(chǎn)物去甲基白屈菜紅堿（Norchelerythrine）。

圖3 2-炔基芐基疊氮與碘的親電加成環(huán)化反應(yīng)合成1,3,4-三取代的異喹啉

1.3 鄰炔基苯甲醛肟作為底物合成多取代的異喹啉

2008 年，Ding 等報道了鄰炔基苯甲醛肟在親電試劑的作用下，發(fā)生分子內(nèi)的親電環(huán)化反應(yīng)，在溫和的條件下幾乎定量的得到異喹啉-N-氧化物12[17]。該反應(yīng)的機理為鹵素陽離子活化鄰炔基苯甲醛肟上的三鍵,然后經(jīng)歷分子內(nèi)的6-endo-dig 環(huán)化后，再經(jīng)過消除一個質(zhì)子形成鹵素取代的異喹啉-N-氧化物（圖4）。與此同時，Yamamoto 報道了一個非常類似的結(jié)果[18]。這些親電環(huán)化的產(chǎn)物經(jīng)Suzuli-Miyaura 偶聯(lián)反應(yīng)可以獲得一系列3,4-二取代的異喹-N-氧化物衍生物。

圖4 鄰炔基苯甲醛肟與親電試劑反應(yīng)生成異喹啉-N-氧化物

該課題組進(jìn)一步設(shè)計了4-鹵代異喹啉-N-氧化物中間體與活化的炔烴的[3+2]偶極環(huán)加成反應(yīng)，但是遺憾的是沒有得到預(yù)期的異唑并異喹啉骨架化合物15，而是得到中間體15 通過重排反應(yīng)得到4-溴代的異喹啉葉立德17，該反應(yīng)的在室溫能夠得到較高的收率。生成的產(chǎn)物可進(jìn)一步與芳基硼酸發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)合成3,4-二取代的異喹啉葉立德16（圖5）[19]。

圖5 鄰炔基苯甲醛肟與DMAD 在親電試劑作用下反應(yīng)生成4-溴代的異喹啉葉立德

考慮到碳二亞胺能夠和4-鹵代異喹啉-N-氧化物中間體發(fā)生[3+2]的環(huán)加成，因此鄰炔基苯甲醛肟、碳二亞胺及親電試劑Br2或ICl 的三組分反應(yīng)被Chen Z 等人報道（圖6）。在二氯甲烷溶劑中，以1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)為堿時，以92%的收率得到1-脲基取代的異喹啉衍生物，研究發(fā)現(xiàn)該體系中堿非常關(guān)鍵，當(dāng)體系中不加入堿時可以得到1-氨基取代的異喹啉衍生物[20]。

圖6 鄰炔基苯甲醛肟、碳二亞胺及親電試劑Br2 或ICl 的三組分反應(yīng)

2010 年，Ye S 等報道了在單質(zhì)溴的作用下，鄰炔基苯甲醛肟和α,β-不飽和羰基化合物的三組分反應(yīng)，以LiOH·H2O 為堿，在DMF 溶劑中發(fā)生反應(yīng)沒有得到預(yù)期的[3+2]加成的反應(yīng)產(chǎn)物，意外的得到一個新的產(chǎn)物1-取代-4-溴異喹啉衍生物（圖7）[21]。

圖7 鄰炔基苯甲醛肟，α, β-不飽和羰基化合物及Br2 三組分反應(yīng)

1.4 鄰炔基苯甲醛腙作為底物合成多取代的異喹啉

2009 年，Ding 等報道了鄰炔基苯甲醛腙在親電試劑I2、Br2和ICl 的作用下，發(fā)生分子內(nèi)的親電環(huán)化反應(yīng)，在溫和的條件下以簡便、高效的方法合成異喹啉氮氮化合物（圖8）[22]。

圖8 鄰炔基苯甲醛腙在親電試劑I2, Br2 和ICl 反應(yīng)合成異喹啉氮氮化合物

利用異喹啉氮氮化物可以和活化的三鍵、雙鍵發(fā)生[3+2]環(huán)加成的性質(zhì)，Wu J 課題組設(shè)計了其與丁炔二酸二甲酯的環(huán)加成反應(yīng)，當(dāng)以碘為親電試劑時， 產(chǎn)物為吡唑并異喹啉骨架的化合物28。反應(yīng)的機理為：首先是鄰炔基苯甲醛腙與親電試劑形成碘代的異喹啉氮氮葉立德偶極子26，隨后，異喹啉氮氮葉立德偶極子與DMAD 發(fā)生[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，所得的中間體在堿的作用下進(jìn)一步發(fā)生重排，對甲苯磺酸基離去同時骨架發(fā)生芳香異構(gòu)化，生成了最終產(chǎn)物28。當(dāng)以溴為親電試劑參與反應(yīng)時，產(chǎn)物為具有氮碳葉立德結(jié)構(gòu)的異喹啉衍生物25[23]。

圖9 鄰炔基苯甲醛腙和DMAD 與親電試劑的反應(yīng)

圖10 鄰炔基苯甲醛腙、α,β-不飽和羰基化合物及Br2 參與的三組分反應(yīng)

活化的雙鍵也可能與異喹啉氮氮化合物23 發(fā)生[3+2]環(huán)加成反應(yīng)， 因此一個三組分反應(yīng)鄰炔基苯甲醛腙與α,β-不飽和羰基化合物與溴親電環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)被報道。研究發(fā)現(xiàn)在不同條件下得到不同的產(chǎn)物。在N,N-二甲基乙酰胺溶劑中以K3PO4為堿，10℃反應(yīng)得到6-溴代四氫吡唑[5, 1-a]異喹啉29。反應(yīng)的機理為首先在親電試劑作用下，鄰炔基苯甲醛腙分子內(nèi)環(huán)化得到含溴的異喹啉氮氮化物，再和α,β-不飽和羰基化合物發(fā)生[3+2]環(huán)加成反應(yīng)得到6-溴代四氫吡唑[5,1-a]異喹啉。當(dāng)堿性增加，以DABCO 為堿，在N-甲基吡咯烷酮溶劑（NMP）中，在70℃下反應(yīng)得到6-溴代吡唑并[5, 1-a]異喹啉30（如圖10 所示）[24]。

圖11 鄰炔基苯甲醛腙，α,β-不飽和醛，醇及Br2 參與的四組分反應(yīng)

Chen 等報道了使用鄰炔基苯甲醛腙與α,β-不飽和羰基化合物與醇，在溴作為親電試劑的四組分親電串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，反應(yīng)的機理為醇對α,β-不飽和醛或酮進(jìn)行1,4-親核加成得到的烯醇負(fù)離子，然后烯醇負(fù)離子再對異喹啉氮氮化物中間體進(jìn)行親核加成后分子內(nèi)脫水，在堿的作用下離去對甲苯磺?；瑫r發(fā)生芳構(gòu)化即得產(chǎn)物吡唑并[1, 5-a]異喹啉，同時生成的產(chǎn)物可進(jìn)一步可通過Suzuki-Miyaura 和Heck 偶聯(lián)反應(yīng)生成多取代的吡唑并[1, 5-a]異喹啉（如圖11 所示）[25]。

利用酮或醛在堿性條件下生成烯醇負(fù)離子的特性，同時考慮到鄰炔基苯甲醛與對甲基苯磺酰肼進(jìn)行反應(yīng)生成的水對反應(yīng)沒有影響的特性，設(shè)計了鄰炔基苯甲醛、對甲基苯磺酰肼、醛或酮、親電體（單質(zhì)碘或溴）的四組分反應(yīng)，以磷酸鉀為堿，在乙醇中反應(yīng)生成多取代的H-吡唑并[5, 1-a]異喹啉類化合物（如圖12所示）[26]。

圖12 鄰炔基苯甲醛，對甲基苯磺酰肼，醛酮及Br2 參與的四組分反應(yīng)

2 四種底物合成多取代異喹啉的對比

表1 是四種底物合成異喹啉骨架化合物的優(yōu)缺點對比研究，可以看出，2-炔基芐亞胺無法得到1-取代的異喹啉，而2-炔基芐基疊氮由于疊氮化合物不穩(wěn)定，存在爆炸的危險，不能進(jìn)行大量合成。鄰炔基苯甲醛肟和鄰炔基苯甲醛腙由底物直接環(huán)化只能得到異喹啉的氮氧葉立德偶極子和異喹啉的氮氮葉立德偶極子，這些葉立德偶極子可進(jìn)一步通過和三鍵或雙鍵的[3+2]環(huán)加成得到多取代的異喹啉衍生物。

表1 四種底物合成異喹啉骨架化合物的對比

3 總結(jié)和展望

綜上所述，親電環(huán)化2-炔基芐亞胺、2-炔基芐基疊氮、2-炔基苯甲醛肟及其2-炔基苯甲醛腙是合成異喹啉骨架的衍生物非常有效的方法。這些合成方法具有條件溫和、環(huán)境友好、操作簡單、較高的收率等一系列特點，因此有很廣泛的應(yīng)用前景。在后續(xù)的報道中，不同的有機合成方法還會繼續(xù)發(fā)展，這些合成方法將會應(yīng)用在天然產(chǎn)物的全合成或藥物中間體的研究中。