王 也 陳縈晅 房靜遠(yuǎn)

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所(200001)

結(jié)直腸癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，致死率較高。過去四十年中，部分發(fā)達(dá)國家結(jié)直腸癌發(fā)病率保持穩(wěn)定或呈下降趨勢，但早發(fā)性結(jié)直腸癌(early-onset colorectal cancer, EOCRC)的發(fā)病率和死亡率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢[1-2]。EOCRC系指50歲以下個體確診的結(jié)直腸癌，其病因和發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，但已有較多文獻(xiàn)指出飲食、環(huán)境和生活方式等因素與EOCRC發(fā)病率上升有關(guān)。此外，研究發(fā)現(xiàn)EOCRC相關(guān)危險因素可改變腸道菌群及其代謝物，從而對該病的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生潛在影響。本文就近年EOCRC相關(guān)危險因素的研究進(jìn)展作一綜述。

一、與EOCRC相關(guān)的危險因素

1.肥胖與超重：全球疾病負(fù)擔(dān)報告(The Global Burden of Disease)指出，肥胖和超重人群日益年輕化且對社會醫(yī)療造成巨大經(jīng)濟(jì)壓力[3]。目前已有多項研究[4-7]表明肥胖和超重與EOCRC之間存在密切聯(lián)系。其中一項前瞻性隊列研究[6]納入85 256名美國女性護(hù)士，長期隨訪數(shù)據(jù)顯示，體重指數(shù)(body mass index, BMI)每增加5 kg/m2，EOCRC的發(fā)病風(fēng)險增加20%(95% CI: 1.05～1.38)；與對照組相比，超重(BMI 25～30 kg/m2)和肥胖(BMI≥30 kg/m2)女性的EOCRC發(fā)病風(fēng)險分別增高37%(95% CI: 0.81～2.30)和93%(95% CI: 1.15～3.25)；18歲時較高的BMI與EOCRC發(fā)病風(fēng)險增高亦顯著相關(guān)(RR=1.63, 95% CI: 1.01～2.61)。有研究[8]認(rèn)為肥胖與早發(fā)性結(jié)腸癌的關(guān)系更為密切。該研究共納入226 584名≥45歲的澳大利亞居民，3年隨訪期間共記錄846例結(jié)腸癌和369例直腸癌，結(jié)果顯示BMI與早發(fā)性結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險呈正相關(guān)(P=0.003，P-trend=0.000 6)，但與早發(fā)性直腸癌發(fā)病風(fēng)險無明顯關(guān)系，提示不同解剖部位的EOCRC可能具有不同的危險因素。

肥胖與EOCRC的相關(guān)性也得到了直接證實。肥胖通過影響代謝和炎癥因子參與結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展，其中包括胰島素和胰島素樣生長因子、性激素、脂肪因子等。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，肥胖能通過影響DNA甲基化促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生，且這種表觀遺傳學(xué)改變造成的結(jié)果與年齡有關(guān)。在年輕小鼠中，肥胖可促進(jìn)長鏈脂肪酸的氧化從而增加腸道組織干細(xì)胞或干細(xì)胞樣細(xì)胞的數(shù)量；在老年小鼠中，肥胖則與抑癌基因和促增殖信號通路的負(fù)反饋調(diào)節(jié)因子的表達(dá)降低有關(guān)[9]。這些發(fā)現(xiàn)也為解釋肥胖促進(jìn)EOCRC發(fā)生的機(jī)制提供了新的線索。

2.飲食習(xí)慣：各種營養(yǎng)素和膳食模式與EOCRC的相關(guān)性已有較多研究。最近，一項納入29 474名女性的前瞻性隊列研究[10]全面評估了各種膳食模式與早發(fā)性結(jié)直腸腺瘤之間的關(guān)系，其中西式膳食模式(western pattern)與早發(fā)性腺瘤風(fēng)險呈正相關(guān)(OR=1.67，95% CI: 1.18～2.37)，且這種相關(guān)性主要局限位于遠(yuǎn)端結(jié)腸和直腸的高危腺瘤；而謹(jǐn)慎膳食模式(prudent pattern)與早發(fā)性腺瘤風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)(OR=0.69，95% CI: 0.48～0.98)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，西式膳食模式與KRAS野生型、BRAF野生型、無CpG島甲基化表型或低CpG島甲基化表型和微衛(wèi)星穩(wěn)定性的腫瘤有更密切的聯(lián)系，這也與EOCRC的分子特征相符合[11]，提示西式膳食模式可能是導(dǎo)致EOCRC發(fā)病率上升的重要原因。

西式膳食模式以攝入大量紅肉和加工肉、高脂肪、低膳食纖維為特點，而謹(jǐn)慎膳食模式富含谷物、蔬菜和水果，飲食成分的顯著差異為理解飲食習(xí)慣與EOCRC的關(guān)系提供了思路。如膳食纖維是影響腸道菌群組成的關(guān)鍵因素。一項比較非洲土著居民與非裔美國人腸道菌群的研究[12]發(fā)現(xiàn)，非洲土著居民腸道菌群以普氏菌為主，而非裔美國人以類桿菌為主；兩者糞便代謝物也存在類似的差異，非洲土著居民的短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid, SCFA)含量較高，非洲裔美國人的次級膽汁酸含量較高。另一項納入64項觀察性研究的meta分析表明，高膳食纖維攝入量可顯著提高腸道乳酸桿菌和產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌豐度，從而增加腸道SCFA產(chǎn)量[13]。SCFA是腸道菌群發(fā)酵產(chǎn)生的終產(chǎn)物，包括丁酸鹽、乙酸鹽和丙酸鹽。與次級膽汁酸不同，SCFA可通過調(diào)控代謝和免疫反應(yīng)對結(jié)直腸癌的發(fā)生起到預(yù)防作用。上述研究表明西式膳食模式可能通過影響腸道菌群及其代謝物增加EOCRC的發(fā)病風(fēng)險。

最近有研究[14]發(fā)現(xiàn)飲食中的糖攝入量與EOCRC發(fā)病風(fēng)險之間存在潛在關(guān)聯(lián)。該研究共納入331 106名女性，結(jié)果表明青少年時期較高的總果糖和含糖飲料攝入可增加結(jié)直腸腺瘤發(fā)病風(fēng)險(OR=1.17, 95% CI: 1.05～1.31；OR=1.11, 95% CI: 1.02～1.20)，且青少年時期總果糖攝入量與早發(fā)性直腸腺瘤發(fā)病風(fēng)險呈正相關(guān)(P<0.007)。值得注意的是，含糖飲料通常使用高果糖玉米糖漿作為食品添加劑。美國的一項研究[15]發(fā)現(xiàn)，口服8周高果糖玉米糖漿的小鼠結(jié)直腸腫瘤體積較對照組顯著增大，推測高果糖玉米糖漿通過促進(jìn)糖酵解和脂肪酸合成而影響腫瘤細(xì)胞的生長。此外，亦有研究認(rèn)為合成食用色素、二氧化鈦、味精等食品添加劑與EOCRC發(fā)病風(fēng)險相關(guān)[16]。綜上所述，了解EOCRC患者的飲食結(jié)構(gòu)和組成將對探討EOCRC的病因和發(fā)病機(jī)制具有重要意義。

3.抗菌藥物：抗菌藥物的過度使用是一個嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。流行病學(xué)研究證實濫用抗菌藥物與多種疾病之間存在因果關(guān)系，包括肥胖[17]、糖尿病[18]、炎癥性腸病[19]等，但目前分析抗菌藥物與EOCRC關(guān)系的研究較少。一項大規(guī)模病例對照研究[20]評估了抗菌藥物使用情況與結(jié)直腸腺瘤發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系，結(jié)果顯示抗菌藥物的使用與結(jié)直腸腺瘤風(fēng)險上升有關(guān)，且部分抗菌藥物的使用與早發(fā)性結(jié)直腸腺瘤具有更強(qiáng)的相關(guān)性(P<0.01)。該研究為證實抗菌藥物與EOCRC之間的關(guān)系提供了初步證據(jù)。一項納入5項病例對照研究的meta分析發(fā)現(xiàn)，使用抗菌藥物可增加結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險(OR=1.16，95% CI: 1.10～1.20)，但可降低直腸癌發(fā)病風(fēng)險(OR=0.86，95% CI: 0.80～0.93)[21]。推測腸道不同部位的菌群組成變化可對這一差異提供合理的解釋。有研究[22]應(yīng)用實時定量PCR法檢測了1 102例結(jié)直腸癌患者腫瘤組織中具核梭桿菌DNA含量，結(jié)果顯示高豐度具核梭桿菌的結(jié)直腸癌所占比例從直腸到盲腸呈線性上升的趨勢。

4.慢性疾?。禾悄虿∨cEOCRC發(fā)病風(fēng)險具有明確的相關(guān)性。一項隊列研究[23]納入了約1 261萬瑞典居民并進(jìn)行長期隨訪，與一般人群相比，糖尿病患者EOCRC發(fā)病風(fēng)險增加1.9倍(95% CI: 1.6～2.3)，50歲后確診結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險則為1.3倍(95% CI: 1.2～1.4)；糖尿病患者發(fā)生EOCRC的累計風(fēng)險為0.4%(95% CI: 0.3%～0.4%)，與結(jié)直腸癌患者一級親屬的累計風(fēng)險相近(0.5%，95% CI: 0.5%～0.5%)。進(jìn)一步研究[24]發(fā)現(xiàn)，以50歲瑞典居民未來10年累計結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險為衡量標(biāo)準(zhǔn)(男性 0.44%，女性0.41%)，男性和女性糖尿病患者分別提前5年和4年達(dá)到相同發(fā)病風(fēng)險。上述研究結(jié)果表明糖尿病患者的EOCRC發(fā)病風(fēng)險增加，也為EOCRC的個性化篩查提供了新的依據(jù)。代謝綜合征系指以肥胖、高血壓、高脂血癥以及糖代謝異常等多種危險因素在個體聚集為特征的一組臨床癥候群。Chen等[25]的巢式病例對照研究共納入4 673例EOCRC患者，與一般人群相比，代謝綜合征患者EOCRC發(fā)病風(fēng)險升高25%(95% CI: 1.09～1.43)；如僅有1種代謝綜合征，EOCRC發(fā)病風(fēng)險升高9%(95% CI: 1.00～1.17)，如伴有2種或3種以上，EOCRC發(fā)病風(fēng)險分別上升12%(95% CI: 1.01～1.24)和31%(95% CI: 1.13～1.51)。表明代謝紊亂相關(guān)的慢性疾病可能與EOCRC發(fā)病風(fēng)險上升顯著相關(guān)。此外，也有研究[26-27]認(rèn)為炎癥性腸病可能與EOCRC發(fā)病風(fēng)險有關(guān)。

5.母體因素：由于細(xì)胞的快速分裂和更新，胎兒時期對各種因素造成的有害影響可能更為敏感，并導(dǎo)致成年后相關(guān)疾病風(fēng)險的增加。Zhang等[28]推測孕期壓力可能通過影響表觀遺傳學(xué)作用于子代腸道菌群和免疫系統(tǒng)，從而增加子代EOCRC的發(fā)病風(fēng)險。這一假設(shè)基于以下研究發(fā)現(xiàn)：第一，孕期壓力導(dǎo)致子代肥胖、糖尿病比例增高[29-30]，而肥胖、糖尿病均與EOCRC發(fā)生相關(guān)；第二，孕期壓力損害子代腸道菌群和免疫系統(tǒng)[31]，且腸道菌群和免疫系統(tǒng)異常與結(jié)直腸癌發(fā)生密切相關(guān)；第三，孕期壓力導(dǎo)致子代DNA甲基化異常增高[32]，后者在結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用。母胎之間的物質(zhì)傳遞也可能是影響子代EOCRC發(fā)病風(fēng)險的重要因素。Li等[33]發(fā)現(xiàn)母體miRNA可通過胎盤轉(zhuǎn)移到胎兒體內(nèi)，而多數(shù)miRNA異常表達(dá)與結(jié)直腸癌發(fā)生密切相關(guān)。母體中的晚期糖基化產(chǎn)物(advanced glycation end products, AGEs)可通過母體血液循環(huán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)。AGEs多來自于攝入的食物，可引起體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥，導(dǎo)致多種疾病的早期發(fā)病，包括糖尿病和EOCRC等[34]。此外，分娩方式可能與EOCRC存在潛在聯(lián)系。Chavarro等[35]的前瞻性隊列研究共納入了33 226名女性并進(jìn)行長期隨訪，與陰道分娩的女性相比，剖腹產(chǎn)出生的女性成年后肥胖(HR=1.10, 95% CI: 1.03～1.19)和2型糖尿病(HR=1.46, 95% CI: 1.18～1.81)發(fā)病風(fēng)險增高。雖然目前尚缺乏大范圍前瞻性隊列研究直接評估生命早期危險因素對EOCRC發(fā)病風(fēng)險的影響，但現(xiàn)有研究亦提示重視母嬰健康情況將為EOCRC的預(yù)防和篩查提供新思路。

二、腸道菌群與EOCRC

腸道菌群與結(jié)直腸癌密切相關(guān)，一些特定的細(xì)菌在結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展的各個階段起有關(guān)鍵作用，包括厭氧消化鏈球菌、具核梭桿菌、脆弱擬桿菌、大腸埃希菌等。致病菌可通過不同的機(jī)制介導(dǎo)結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展，包括炎癥反應(yīng)、腫瘤免疫逃避和腫瘤相關(guān)信號通路的激活[36]。Kosumi等[37]發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者腫瘤組織中雙歧桿菌含量與印戒細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān)。而較多的印戒細(xì)胞與較差的預(yù)后和低生存率相關(guān)，為EOCRC的臨床特征之一[38]，提示腸道菌群可能對EOCRC的治療以及預(yù)后判斷具有一定作用。然而目前尚缺乏研究分析EOCRC患者的腸道菌群特征，結(jié)直腸癌致病菌在EOCRC中的作用亦未得到驗證。

此外，在動物研究中，肥胖和超重可引起小鼠腸道菌群失調(diào)，通過糞菌移植在無菌小鼠模型中能重現(xiàn)肥胖及其表型特征[39]。在2型糖尿病小鼠模型中可見腸道菌群的特定改變，將其菌群移植至無菌小鼠后，可引起代謝指標(biāo)的變化，包括空腹血糖和液體食物攝入量，提示腸道菌群紊亂可促進(jìn)2型糖尿病的發(fā)生[40]。由此可見，腸道菌群與EOCRC相關(guān)危險因素之間存在雙向關(guān)系，且腸道菌群可能在EOCRC的發(fā)病機(jī)制中起有獨特且重要的作用。因此，收集年輕患者的糞便樣本以及腫瘤組織，分析腸道菌群與EOCRC發(fā)生、發(fā)展之間的關(guān)系，并將相關(guān)危險因素、腸道菌群和宿主之間復(fù)雜的相互作用結(jié)合起來，將對剖析EOCRC的發(fā)病機(jī)制具有重要意義。

三、EOCRC的預(yù)防

EOCRC的一級預(yù)防主要為調(diào)整生活方式，避免相關(guān)危險因素。有研究認(rèn)為阿司匹林等化學(xué)預(yù)防藥物可能對降低EOCRC發(fā)病風(fēng)險具有一定作用。一項納入68 067例美國居民的病例對照研究[41]發(fā)現(xiàn)，與未服用阿司匹林者相比，服用阿司匹林者的EOCRC發(fā)病風(fēng)險降低了34%(95% CI: 0.52～0.84)。

Chen等[42]的回顧性研究共納入485例結(jié)直腸癌患者，EOCRC患者的中位診斷時間為128 d，而50歲以上的結(jié)直腸癌患者的中位診斷時間僅為79 d，因此應(yīng)更重視EOCRC的二級預(yù)防即早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷。目前，國內(nèi)外大部分結(jié)直腸癌篩查指南推薦從50歲開始進(jìn)行常規(guī)篩查，且主要以家族史為依據(jù)劃定高危人群。一項大范圍病例對照研究[43]評估了這種基于結(jié)直腸癌家族史的癌癥篩查指南在檢測EOCRC中的敏感性和特異性，分別為25%和90%。在614例符合早期篩查標(biāo)準(zhǔn)的患者中，98.4%的患者實際確診年齡小于篩查推薦的起始年齡。表明基于家族史篩查EOCRC的敏感性較低，亟需新的策略來優(yōu)化EOCRC高危人群的識別。Jeon等[44]在家族史基礎(chǔ)上開發(fā)了分別結(jié)合遺傳因素和危險因素的兩種風(fēng)險評估模型，與現(xiàn)行單純基于家族史的模型相比，其識別高危人群的準(zhǔn)確性更高。提示未來的研究應(yīng)著眼于進(jìn)一步分析與EOCRC密切相關(guān)且相互獨立的危險因素，明確個體遺傳背景，為EOCRC的篩查提供兼具臨床效果和成本效益的風(fēng)險評估模型。

四、結(jié)語

目前的研究結(jié)果已揭示了部分結(jié)直腸癌相關(guān)危險因素在EOCRC發(fā)生中起有作用，包括肥胖、糖尿病、炎癥性腸病等，但這些危險因素可能通過不同的分子機(jī)制分別促進(jìn)結(jié)直腸癌和EOCRC的發(fā)生、發(fā)展。此外，國內(nèi)外學(xué)者均強(qiáng)調(diào)近數(shù)十年的飲食、環(huán)境、生活方式的巨大轉(zhuǎn)變與EOCRC發(fā)病率的迅速上升密切相關(guān)，且應(yīng)重視生命早期危險因素對EOCRC發(fā)病風(fēng)險的影響。深入探討相關(guān)危險因素以及腸道菌群在EOCRC發(fā)生、發(fā)展中起到的具體作用，進(jìn)一步剖析EOCRC的發(fā)病機(jī)制，篩選出需優(yōu)先考慮的EOCRC相關(guān)危險因素并建立科學(xué)有效的風(fēng)險評估模型，將為EOCRC的防治提供全新的理論依據(jù)和治療靶點。