王雅琦 邱志敏 顏 偉 鄭 智

前列腺癌(prostate cancer,Pca)是常見的男性泌尿生殖系惡性腫瘤，發(fā)病率呈逐年上升趨勢，躍居男性腫瘤發(fā)病第6位[1-2]。對于進(jìn)展期前列腺癌，目前仍是以內(nèi)分泌抗腫瘤治療為主，大多數(shù)患者起初對雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy,ADT)敏感，但在內(nèi)分泌治療一段時(shí)間后均會(huì)出現(xiàn)不同程度的疾病進(jìn)展，最終發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistantprostate cancer,CRPC)[3]?；颊咭坏┻M(jìn)入CRPC階段，預(yù)后較差。國內(nèi)外臨床指南推薦，對于CRPC患者，一線推薦多西他賽為主的方案化療，或新型內(nèi)分泌藥物阿比特龍。鑒于藥物的可及性以及經(jīng)濟(jì)等因素，臨床上大部分患者多選擇化療，但化療的不良反應(yīng)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。既往的臨床研究顯示[4-5]，在化療期間，輔助中藥治療可以改善患者癥狀，減輕化療后的不良反應(yīng)，部分中藥制劑甚至可能逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥。因此，本文旨在觀察益氣散結(jié)法聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移去勢抵抗性前列腺癌的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2018年12月本院收治的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistantprostate cancer,mCRPC)患者共32例，按1∶1隨機(jī)法分為益氣散結(jié)法聯(lián)合多西他賽化療研究組和單純多西他賽化療組。

入組標(biāo)準(zhǔn)：mCRPC指持續(xù)ADT后疾病依然進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性前列腺癌。除了明確的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶外，診斷mCRPC還應(yīng)同時(shí)具備以下2個(gè)條件：①血清睪酮達(dá)到去勢水平(<50 ng/dl或1.7 nmol/l)；②生化進(jìn)展或影像學(xué)進(jìn)展：生化進(jìn)展是指間隔1周或以上連續(xù)3次測量前列腺特異抗原(prostate specific antigen，PSA)上升，連續(xù)兩次較最低值升高50%以上，且PSA>2 μg/l；影像學(xué)進(jìn)展是指全身核素骨顯像發(fā)現(xiàn)2個(gè)或2個(gè)以上的新病灶或符合實(shí)體瘤反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的軟組織病灶增大。除此之外，還需滿足ECOG評分≤2；肝腎功能正常，預(yù)計(jì)生存期≥12周；無嚴(yán)重心、肺、肝、腎等重要臟器疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無病理或細(xì)胞學(xué)證據(jù)；②初治或一線內(nèi)分泌治療無進(jìn)展者；③在開始試驗(yàn)治療前4周內(nèi)接受過放療的患者(允許在開始試驗(yàn)治療前2周內(nèi)對骨病灶進(jìn)行姑息放療)；④有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移史或臨床表現(xiàn)；⑤存在重要臟器功能衰竭，預(yù)期生存期≤3個(gè)月；⑥曾長期接受全身類固醇治療者；⑦精神病患者；⑧受試者同時(shí)服用其他研究藥物。

所有患者均簽署知情同意。本研究獲得本院倫理審查委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

2組患者均行全身化療，方案為：多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注，第1天；強(qiáng)的松片5 mg po bid第1～21天。研究組則在化療基礎(chǔ)上配合益氣散結(jié)法中藥口服，組方為：黨參15 g，浙貝母10 g，余藥根據(jù)患者舌脈進(jìn)行中醫(yī)辯證，氣虛癥狀明顯的患者加黃芪20 g，白術(shù)10 g；陰虛癥狀明顯的患者加雞血藤15 g，黃精10 g，枸杞子10 g，補(bǔ)骨脂10 g。濕盛患者加姜半夏10 g，陳皮10 g，白術(shù)10 g，薏苡仁10 g。腹脹明顯的患者加大腹皮10 g等。每3周為1個(gè)治療周期，直至疾病進(jìn)展。

1.3 療效評價(jià)與觀察指標(biāo)

治療期間，每2個(gè)化療周期進(jìn)行療效評價(jià)。監(jiān)測指標(biāo)：血常規(guī)、肝腎功能、前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)、CT/MRI、骨掃描，以及問卷調(diào)查生活質(zhì)量量表(functional assessment of cancer therapy-prostate，F(xiàn)ACT-P)。主要研究終點(diǎn)是無疾病進(jìn)展PFS(參考前列腺癌工作組PCWG-2標(biāo)準(zhǔn)[6]，根據(jù)血清PSA值、影像學(xué)檢查結(jié)果、臨床癥狀3個(gè)方面來評價(jià)療效，這3項(xiàng)中兩項(xiàng)判斷為進(jìn)展，考慮為臨床進(jìn)展)。次要研究終點(diǎn)包括：PSA反應(yīng)率(PSA值較基線值下降≥50%)、不良反應(yīng)(參照美國國立癌癥研究所標(biāo)準(zhǔn)NCI-CTC4.0)、生活質(zhì)量評分(FACT-P問卷調(diào)查)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。定量資料之間比較采用t檢驗(yàn)，定性資料之間比較采用卡方檢驗(yàn)。無進(jìn)展生存期采用Kaplan-Meier曲線法分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般特征

共入組32例患者，研究組和對照組各16例。2組之間各臨床特征無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表1。

表1 研究組和對照組患者基線特征比較/例

2.2 PFS

研究組和對照組中位PFS分別為7.4月(4.0 m～14.3 m)和6.6月(2.8 m～11.7 m)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.2472)(如下圖)。

圖1 2組患者無進(jìn)展生存曲線的比較

2.3 PSA反應(yīng)率

研究組和對照組中位治療周期數(shù)分別為6周期(2～10)，6周期(2～9)；完成4周期及以上治療方案的病例數(shù)分別為14例和13例?？紤]到化療后PSA閃爍現(xiàn)象，計(jì)算PSA反應(yīng)率是以4周期化療后PSA水平與基線水平相比較，2組患者治療后PSA水平均有不同程度下降(表2)。PSA反應(yīng)率：研究組9/14(64.29%)，對照組5/13(38.46%)，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.801,P=0.257)。

表2 化療前后PSA水平變化

2.4 不良反應(yīng)

2組患者的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少，疲勞，脫發(fā)，神經(jīng)毒性等，其中研究組粒細(xì)胞減少及疲勞發(fā)生率明顯低于對照組，而神經(jīng)毒性2組之間無差異(表3)。3～4級粒細(xì)胞減少2組發(fā)生率分別為12.5%(2/16)，31.25%(5/16)，而粒缺伴發(fā)熱只有對照組2例。2組均未觀察到因藥物不良反應(yīng)而死亡者。

表3 2組患者治療后不良反應(yīng)比較(例，%)

2.5 生活質(zhì)量評分

生活質(zhì)量：采用FACT-P問卷調(diào)查，即癌癥患者生命質(zhì)量測定量表(FACT-G v4.0)和前列腺特異生活質(zhì)量量表組成，共包含40個(gè)問題：其中包括生理狀況7個(gè)；社會(huì)/家庭狀況7個(gè)；情感狀況6個(gè)；功能狀況7個(gè)；前列腺癌特異生活質(zhì)量(PCS)13個(gè)。2組患者經(jīng)過治療后生活質(zhì)量得到一定的改善(表4)。

表4 治療對晚期前列腺癌患者生活質(zhì)量評分的影響

3 討論

近年來，隨著對去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)機(jī)制的深入研究，mCRPC治療有了更多選擇[7-10]，但mCRPC患者大多高齡，病情復(fù)雜、合并癥較多，化療耐受性差，如何優(yōu)化治療方案，做到高效低毒，仍是臨床丞待需要解決的問題。

既往研究顯示[11-12]，黨參、浙貝母中提取分離的活性成分，如人參皂甙、浙貝甲素，可通過降低耐藥相關(guān)蛋白P-gp以及mdr1基因表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的化療耐藥。也有學(xué)者[13]采用補(bǔ)益肺腎、化瘀解毒中藥方聯(lián)合內(nèi)分泌治療mCRPC患者，其PSA水平下降程度較單純內(nèi)分泌治療更顯著，且提高了患者生活質(zhì)量，耐受性良好。提示中成藥制劑在抗腫瘤治療過程中有著較廣泛的應(yīng)用前景。

本研究采用的益氣散結(jié)法中藥方劑，是以浙貝、黨參為君，清熱化痰，開郁散結(jié)，益氣補(bǔ)虛；配以白術(shù)、薏苡仁強(qiáng)固健脾化濕，當(dāng)歸、雞血藤補(bǔ)血養(yǎng)血，黃精、枸杞補(bǔ)中益氣，升清降濁。我們發(fā)現(xiàn)，通過加用中藥方劑的研究組，其中位PFS達(dá)7.4 m，較對照單純化療組PFS略有延長，雖未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但從生存曲線看似有延長趨勢，可能與本研究樣本量較少有關(guān)。

臨床上，我們常將PSA變化水平來間接判斷治療的療效，但部分CRPC患者在治療中出現(xiàn)PSA閃爍現(xiàn)象，表現(xiàn)為1～2周期后PSA水平先升高，隨后逐漸下降。本研究也觀察到類似現(xiàn)象，故以化療結(jié)束后4周期的PSA水平變化來進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，經(jīng)過4周期治療后，2組人群中位PSA水平均較治療前有明顯下降，提示多西他賽為主的方案化療對CRPC起到一定的控制作用。而仔細(xì)對比2組PSA反應(yīng)率發(fā)現(xiàn)，研究組PSA反應(yīng)率為64.29%(9/14)，對照組僅為38.46%(5/13)，絕對值有近26%的優(yōu)勢，提示加用中藥方劑的聯(lián)合治療方案或許更優(yōu)，其原因可能與某些中藥方劑可能逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥有關(guān)，但仍需進(jìn)一步科學(xué)驗(yàn)證。

安全性方面，骨髓抑制是化療常見的不良反應(yīng)，也是導(dǎo)致患者化療劑量下調(diào)，化療強(qiáng)度下降，甚至中止治療的主要因素。在本研究中，加用益氣散結(jié)法中藥方劑的研究組，中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率顯著低于對照組(43.75% vs 87.50%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1/2級粒缺和3/4級粒缺兩組相類似。但是研究組3/4級粒缺的比率僅為12.5%，且無一例患者出現(xiàn)粒缺伴發(fā)熱；而對照組，3/4級粒缺的發(fā)生率為31.25%，其中還有2例患者出現(xiàn)粒缺伴發(fā)熱，表明益氣散結(jié)中藥方劑能改善化療的骨髓毒性，從而增強(qiáng)化療耐受性。其它常見不良反應(yīng)表現(xiàn)為1～2級疲勞和神經(jīng)毒性，疲勞呈劑量累積性，隨著化療周期數(shù)的增加，疲勞發(fā)生率顯著上升，加用中藥方劑扶正補(bǔ)氣、健脾化濕，研究組疲勞較對照組明顯改善；而神經(jīng)毒性的臨床表現(xiàn)主要是外周神經(jīng)感覺異常，兩組發(fā)生率相當(dāng)。

我們還采用FACT-P問卷調(diào)查方法，對患者治療4周期前后的生活質(zhì)量進(jìn)行評估。對比顯示，無論是研究組還是對照組，2組患者治療后生活質(zhì)量均有改善，加用益氣散結(jié)的中藥方劑組，生活質(zhì)量改善尤為顯著。生活質(zhì)量改善的原因表現(xiàn)為多因素的，一方面有效的治療方案控制病情，致疼痛緩解；而癥狀的改善進(jìn)一步增強(qiáng)醫(yī)患間信任；中藥方劑的合理運(yùn)用既調(diào)理脾胃，改善食欲，又促進(jìn)身體免疫機(jī)能的提升。

中醫(yī)認(rèn)為，正氣虧虛、瘀血痰濕聚積下焦是前列腺癌主要病因病機(jī)[14-15]。現(xiàn)有研究認(rèn)為[16-17]，浙貝母單體成分及復(fù)方浙貝顆粒能減輕化療藥物的不良反應(yīng)，甚至逆轉(zhuǎn)化療耐藥；而人參皂苷也可通過增強(qiáng)機(jī)體免疫力，提高免疫抗腫瘤活性，以及調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞信號(hào)通路，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的異常分化。采用上述藥物配伍后的方劑具有益氣散結(jié)功效，且在既往對其它系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中也取得一定的療效[4]。本研究通過臨床觀察表明，益氣散結(jié)法聯(lián)合多西他賽方案化療能較好的改善mCRPC 患者生活質(zhì)量，降低化療毒副反應(yīng)，及逆轉(zhuǎn)耐藥可能，但仍需大樣本隨機(jī)對照臨床研究加以證實(shí)。