陳凱庭 安艷榮 董學(xué)勤 劉一然 李紅巖 張曉青 高穎 譚宓 苗翠曉

(石家莊市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科三病區(qū)，河北 石家莊 050011)

2型糖尿病(T2DM)呈復(fù)雜化趨勢(shì)，年齡較小，臨床特點(diǎn)是病程長(zhǎng)，并發(fā)癥多，長(zhǎng)期用藥，且發(fā)病率逐年上升，成為臨床常見(jiàn)的一類(lèi)糖尿病〔1〕。 近年，研究表明T2DM的主要病理與胰島素(INS)分泌不足、胰島β細(xì)胞缺陷及胰島素抵抗相關(guān)〔2，3〕。對(duì)新確診T2DM給予科學(xué)的治療方法可以激活胰島β細(xì)胞，重新恢復(fù)正常的生理功能，有助于恢復(fù)患者正常的血糖水平〔4〕。臨床實(shí)踐表明，胰島素泵強(qiáng)化治療能明顯改善胰島β細(xì)胞功能與高血糖癥狀〔5〕。本研究初步探討INS強(qiáng)化治療后胰島功能好轉(zhuǎn)的相關(guān)機(jī)制。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年12月至2018年6月石家莊市第一醫(yī)院收治的短期胰島素泵強(qiáng)化治療T2DM患者71例，男39例、女32例；年齡37～56〔平均(44.08±5.22)〕歲；體重指數(shù)(BMI)23.44～26.37〔平均(25.63±2.37)〕kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕，即空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 hPG)≥11.1 mmol/L；②無(wú)糖尿病急性并發(fā)癥者；③知曉本次研究，且患者及家屬均簽署知情同意書(shū)；④在醫(yī)院進(jìn)行入院跟蹤治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①藥物禁忌證者；②1型糖尿病及其他情況導(dǎo)致的繼發(fā)性糖尿病者；③近期使用糖皮質(zhì)激素治療者；④?chē)?yán)重肝腎功能損害等對(duì)糖代謝造成影響的疾?。虎莺喜⑵渌约膊≌?。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法 入院后，T2DM患者暫不進(jìn)行降糖治療，先記錄指尖血糖、FPG及2 hPG水平。入院后的第2天，上午8點(diǎn)空腹采集血液，并行75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)，同步測(cè)定空腹、餐后1 h、2 h、3 h的INS和C肽。隨后進(jìn)行門(mén)冬胰島素胰島素泵強(qiáng)化治療：經(jīng)導(dǎo)管皮下輸注0.4～0.6 U/(kg·d)門(mén)冬胰島素(美國(guó)美敦力胰島素泵MMT-712型)的基礎(chǔ)量，根據(jù)患者的血糖控制情況在餐前追加剩下的劑量，監(jiān)測(cè)患者的FPG與2 hPG(FBG達(dá)標(biāo)目標(biāo)為4.0～7.0 mmol/L；2 hPG為7.0～10.0 mmol/L)，連續(xù)治療14 d。所有患者進(jìn)行飲食控制、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)等糖尿病常規(guī)護(hù)理。胰島素泵強(qiáng)化治療2 w后，于次日再次行75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)，同步測(cè)定空腹、餐后1 h、2 h、3 h INS和C肽。

1.3觀察指標(biāo) 分析T2DM患者治療前后血糖、血脂、INS指標(biāo)、炎性因子水平、不同時(shí)間點(diǎn)C肽/血糖水平變化及并發(fā)癥情況。①采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定血糖。②采用放射免疫法測(cè)定空腹胰島素(FINS)與2 hINS水平，采用穩(wěn)態(tài)模型法(HOMA法)計(jì)算INS抵抗指數(shù)(HOMA-IR= FPG × FINS/22.5)，胰島β細(xì)胞功能指數(shù)〔HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)〕。③采用全自動(dòng)分析儀測(cè)定血脂指標(biāo)包括總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高/低密度脂蛋白膽固醇(HDL-C/LDL-C)；④炎癥因子指標(biāo)：采集患者早晨空腹靜脈血4 ml，采用上海盧湘儀離心機(jī)儀器有限公司的TGL-20M臺(tái)式高速冷凍離心機(jī)，3 000 r/min離心5 min，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α。⑤不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1T2DM患者治療前后血糖與INS相關(guān)指標(biāo)比較 治療14 d后，T2DM患者FPG、2 hPG與FINS、2 hINS、HOMA-IR水平明顯低于治療前(P<0.05)，而HOMA-β水平明顯高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2T2DM患者治療前后C肽/血糖水平比較 治療14 d后，T2DM患者不同時(shí)間點(diǎn)的C肽/血糖水平明顯高于治療前(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3T2DM患者治療前后血脂水平比較 治療14 d后，T2DM患者的TC、TG、LDL-C水平均明顯低于治療前，而HDL-C水平明顯高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表1 T2DM患者治療前后血糖與INS指標(biāo)比較

表2 T2DM患者治療前后C肽/血糖水平比較

表3 T2DM患者治療前后血脂水平比較

2.4T2DM患者治療前后血清炎癥因子水平比較 治療14 d后，T2DM患者的hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 T2DM患者治療前后血清炎癥因子比較

2.5不良反應(yīng) T2DM患者治療期間發(fā)生2例(2.81%)低血糖癥狀。

3 討 論

中國(guó)的糖尿病患病率居世界首位。T2DM患者占糖尿病總數(shù)的95%以上，它已成為心血管疾病的首個(gè)致病因素〔7〕，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康。因此，有效控制T2DM患者血糖具有重要意義。T2DM采用早期胰島素泵強(qiáng)化治療可以在短時(shí)間內(nèi)控制高血糖癥狀，可以明顯改善高血糖癥狀，減少β細(xì)胞糖毒性的細(xì)胞功能不可逆變化，并模擬變化在一定程度的生理INS水平下恢復(fù)受損的胰島功能并逆轉(zhuǎn)低血糖知覺(jué)反應(yīng)，減少其對(duì)人體的傷害〔8，9〕。

T2DM主要表現(xiàn)為INS抵抗或INS分泌不足的臨床狀態(tài)〔10〕。Kirkman等〔11〕研究表明T2DM患者的胰島β細(xì)胞水平低于正常健康個(gè)體，導(dǎo)致INS分泌不足。如果在此階段反復(fù)進(jìn)行抗糖尿病藥物治療，則難以增強(qiáng)胰島β細(xì)胞的作用，從而導(dǎo)致血糖水平持續(xù)升高。最后，它誘發(fā)胰島β細(xì)胞衰竭并發(fā)展為INS終生治療，因此保護(hù)和恢復(fù)胰島β細(xì)胞的正常分泌功能非常重要。胰島β細(xì)胞分泌的C肽具有與INS相同的前胰島素原；同時(shí)，C肽不易被肝臟降解，也不會(huì)與INS發(fā)生交叉反應(yīng)〔12〕。但是，正常人的血糖越高，C肽的水平越高〔13〕。因此，C肽的水平不能科學(xué)地表明INS的功能，C肽/血糖的比值間接反映了胰島β細(xì)胞的分泌功能并分析了內(nèi)源性〔14〕。INS水平準(zhǔn)確反映了胰島β細(xì)胞的功能，不受上述影響因素的干擾。門(mén)冬胰島素可以有效調(diào)節(jié)糖代謝，抑制胰高血糖素分泌，促進(jìn)葡萄糖氧化分解，轉(zhuǎn)變?yōu)橹?、氨基酸的作用，同時(shí)抑制脂肪、蛋白質(zhì)分解，達(dá)到降血糖的效果〔15〕。本研究結(jié)果表明，在T2DM患者中進(jìn)行短期胰島素泵強(qiáng)化治療可以降低患者的血糖水平，增強(qiáng)INS分泌和降低INS抵抗。此外，T2DM患者通常伴有脂肪代謝異常，可通過(guò)TC和TG反饋。同時(shí)，LDL-C可加劇脂質(zhì)沉積，而HDL-C可增強(qiáng)脂質(zhì)代謝，是一種保護(hù)因子，而異常的脂肪細(xì)胞代謝可以增強(qiáng)炎癥反應(yīng)并加重患者的病情〔16〕。本研究結(jié)果提示短期胰島素泵強(qiáng)化有助于改善T2DM患者的脂質(zhì)代謝紊亂，間接減輕炎癥反應(yīng)。近年研究表明，T2DM患者也將是由某些細(xì)胞炎性因子介導(dǎo)的慢性疾病，這些炎性因子在促進(jìn)T2DM的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用〔17，18〕。其中，敏感性指標(biāo)hs-CRP可加重INS抵抗并抑制INS受體活性。 因此，T2DM患者的hs-CRP水平較高。 功能性細(xì)胞因子IL-6是T2DM INS抵抗形成過(guò)程中的重要組成部分，可以激活急性反應(yīng)。高血糖可促進(jìn)機(jī)體IL-6的分泌，從而引發(fā)INS抵抗。 巨噬細(xì)胞分泌的TNF-α也與T2DM患者的炎癥過(guò)程和INS抵抗的形成有關(guān)。本研究結(jié)果提示T2DM患者經(jīng)短期胰島素泵強(qiáng)化治療可以減輕炎性作用，可能與INS抵抗作用減弱與胰島β細(xì)胞恢復(fù)有關(guān)〔19，20〕。治療期間T2DM患者低血糖癥狀發(fā)生率為2.8%，提示短期胰島素泵強(qiáng)化治療具有良好的安全性，預(yù)后較好。綜上所述，短期胰島素泵強(qiáng)化治療可以降低T2DM患者的血糖水平，減弱INS抵抗，增強(qiáng)INS分泌，改善脂質(zhì)代謝，減輕炎性反應(yīng)，安全性良好。