楊春杰 崔琦 張帥 胡曉姣 周虹

(吉林省一汽總醫(yī)院內(nèi)分泌科，吉林 長(zhǎng)春 130011)

2型糖尿病(T2DM)的特點(diǎn)是逐漸減少胰島素的β細(xì)胞分泌和質(zhì)量及胰島素抵抗，胰島素缺乏會(huì)隨著T2DM的自然進(jìn)展而惡化。大量研究已證實(shí)對(duì)于初發(fā)T2DM患者及早采用胰島素強(qiáng)化治療，可延緩T2DM發(fā)展〔1,2〕。但胰島素強(qiáng)化治療的時(shí)間長(zhǎng)短和胰島素功能是否能得到長(zhǎng)期恢復(fù)，強(qiáng)化后的治療方案如何選擇目前尚無(wú)定論。本文以胰島素泵強(qiáng)化(CSⅡ)為核心序貫療法治療初診的T2DM患者，觀察其療效性、安全性及對(duì)胰島素細(xì)胞功能的影響。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 選取2015～2017年于吉林省一汽總醫(yī)院內(nèi)分泌科初診新發(fā)的T2DM患者160例，其中短期CSⅡ治療未能誘導(dǎo)緩解的患者(短期CSⅡ治療結(jié)束后仍需口服藥物或胰島素皮下注射治療才能使血糖控制達(dá)標(biāo)者)114例，從中隨機(jī)選取80例入組，其中男59例，女21例，隨機(jī)分為4組：口服藥物(T1)組；口服二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素(甘精胰島素)(T2)組；預(yù)混胰島素(門(mén)冬胰島素30，每日2次皮下注射)(T3)組；“3+1”(門(mén)冬胰島素+甘精胰島素)強(qiáng)化治療(T4)組，每組各20例。4組治療前性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、糖化血紅蛋白(HbA1c)及空腹血糖(FBG)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合2013年版中國(guó)T2DM防治指南標(biāo)準(zhǔn)；從未使用任何口服降糖藥或胰島素治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有1型糖尿病或特殊類(lèi)型糖尿病者(如胰島素作用缺陷、胰腺炎、藥物所致等)；合并糖尿病急性并發(fā)癥、感染、應(yīng)激、嚴(yán)重心肝腎功能不全者；惡性腫瘤、意識(shí)不清或不能正常交流者。該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)論證批準(zhǔn)，研究對(duì)象知情同意并簽署知情同意書(shū)。

表1 4組基線(xiàn)資料比較

1.2實(shí)驗(yàn)方法 以CSⅡ?yàn)楹诵男蜇灟煼ǎ簩?duì)FBG≥11.1 mmol/L和(或)HbA1c≥9%的新診斷T2DM患者使用CSⅡ治療2 w，對(duì)短期CSⅡ治療未能誘導(dǎo)緩解者，繼續(xù)使用口服藥和(或)胰島素皮下注射的治療方案，然后每3個(gè)月進(jìn)行2 w的CSⅡ治療1次，總療程為24個(gè)月。T1組給予二甲雙胍(格華止，2 000 mg/d)治療，若血糖控制不佳，可聯(lián)合其他降糖藥物，直至達(dá)標(biāo)，復(fù)查胰島功能時(shí)需停用胰島素促泌劑3 d。治療期間囑患者每周選1 d監(jiān)測(cè)1次血糖(3餐前+3餐后2 h+睡前)，隨診1次，根據(jù)血糖情況調(diào)整藥物及胰島素劑量，使血糖達(dá)標(biāo)，盡量避免低血糖發(fā)生。隨訪期間血糖控制目標(biāo)為：FBG為4.4～7.0 mmol/L，非空腹血糖<10 mmol/L(2013年版中國(guó)T2DM防治指南標(biāo)準(zhǔn))。低血糖的診斷標(biāo)準(zhǔn)為≤3.9 mmol/L，嚴(yán)重低血糖的診斷標(biāo)準(zhǔn)為≤2.8 mmol/L，若有冷汗、心慌等不適隨時(shí)監(jiān)測(cè)血糖并登記。研究對(duì)象均由專(zhuān)人進(jìn)行糖尿病健康教育，治療過(guò)程中堅(jiān)持飲食、運(yùn)動(dòng)治療。

1.3主要觀察指標(biāo) (1)檢測(cè)治療前及治療每3個(gè)月的HbA1c、BMI；治療前、3個(gè)月及24個(gè)月后FBG、空腹C肽(CP0)及行饅頭餐試驗(yàn)(口服100 g標(biāo)準(zhǔn)面粉做的饅頭1個(gè))后0.5、1.0、2.0及3.0 h的血漿C肽水平；(2)用穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)：HOMA-R(CP)=1.5+FBG×CP0/2.8；(3)評(píng)估β細(xì)胞分泌功能：用穩(wěn)態(tài)模型(HOMA)計(jì)算胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)：〔HOMA-β(CP)=270×CP0/(FBG-3.5)〕，C肽分泌功能用C肽分泌曲線(xiàn)下面積(AUCC-P)表示〔AUCC-P =(CP0 +CP180)/2+CP30+CP60+CP120〕(CP30、CP60、CP120、CP180分別為餐后30、60、180 min C肽)；(4)低血糖發(fā)生率=(低血糖發(fā)生例數(shù)/總例數(shù))×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行方差分析、t檢驗(yàn)、Fisher精確檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.14組血糖控制情況比較 4組治療后3個(gè)月的HbA1c、FBG較治療前均明顯降低(P<0.05)，隨訪24個(gè)月后仍較治療前明顯降低(P<0.05)。T1組HbA1c在治療后3個(gè)月及24個(gè)月均高于T4組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余各組間無(wú)明顯差異(P>0.05)。治療3個(gè)月后其他3組FBG均明顯高于T4組(P<0.05)，治療24個(gè)月后4組FBG無(wú)明顯差異(P>0.05)。各組在治療前12個(gè)月(3、6、9、12個(gè)月的檢測(cè)值)與后12個(gè)月(15、18、21、24個(gè)月的檢測(cè)值)的HbA1c的水平無(wú)明顯差異(P>0.05)。見(jiàn)表2、3。

2.24組BMI對(duì)比 治療后3個(gè)月僅T1組的BMI較治療前均明顯降低(P<0.05)，隨訪24個(gè)月后T1組及T2組較治療前明顯降低(P<0.05)。治療3個(gè)月后的BMI在4組間無(wú)明顯差異(P>0.05)；治療后24個(gè)月，T1及T2組的BMI均低于T3及T4組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。各組在治療前12個(gè)月與后12個(gè)月的BMI無(wú)明顯差異(P>0.05)。見(jiàn)表2、3。

2.34組治療前后β細(xì)胞分泌功能及胰島素抵抗的比較 4組治療3個(gè)月及24個(gè)月后的HOMA-β(CP)及AUCC-P均明顯高于治療前，HOMA-IR(CP)均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。4組間在治療3個(gè)月及24個(gè)月后的HOMA-IR(CP)、HOMA-β(CP)及治療24個(gè)月后的AUCC-P無(wú)明顯差異(P>0.05)。在治療3個(gè)月后T1組的AUCC-P明顯低于T4組(P<0.05)，其余組間無(wú)明顯差異。見(jiàn)表4。

表2 4組治療前后BMI及血糖控制指標(biāo)的比較

表3 4組BMI、HbA1c在治療前12個(gè)月及后12個(gè)月平均值的比較

表4 治療前后β細(xì)胞分泌功能及胰島素抵抗的對(duì)比

2.4安全性對(duì)比 24個(gè)月治療期間，各組的低血糖發(fā)生率無(wú)明顯差異(P=0.061)，T1組及T2組發(fā)生低血糖人次相對(duì)較少，T3組低血糖發(fā)生人次相對(duì)較多，且有1次嚴(yán)重低血糖發(fā)生。見(jiàn)表5。

表5 4組低血糖發(fā)生人次比較〔n(%)〕

3 討 論

隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，CSⅡ已成為糖尿病患者的治療選擇〔3～5〕。短期CSⅡ治療可以使部分新發(fā)T2DM患者暫時(shí)擺脫胰島素及降糖藥物，而血糖也得到很好的控制。但仍有很大一部分患者仍需要進(jìn)一步口服藥物或胰島素治療，目前針對(duì)后期治療方案選擇的研究相對(duì)不足。

外源性胰島素的應(yīng)用可抑制內(nèi)源性胰島素和胰島淀粉樣多肽的分泌，減少飽腹感，導(dǎo)致食物攝入量增加和體重增加，故而應(yīng)用胰島素治療有體重增加的風(fēng)險(xiǎn)〔6～8〕，而T2DM患者在胰島素治療的同時(shí)加用二甲雙胍不僅可使血糖得到有效控制、減少胰島素需求，同時(shí)防止體重增加、較少胰島素抵抗，二甲雙胍的應(yīng)用在胰島素治療的T2DM患者中是一種有價(jià)值的治療選擇〔9～13〕。已有研究證明，在新診斷的T2DM患者中，基礎(chǔ)胰島素如甘精胰島素聯(lián)合口服藥物治療可以很好地控制FGB及餐后血糖，并有改善β細(xì)胞功能的作用〔14〕。本研究表明在T2DM患者中，二甲雙胍聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素的應(yīng)用既可提供持續(xù)的血糖控制，表現(xiàn)為FGB和HbA1c(獲得了穩(wěn)定療效且持續(xù)了24個(gè)月)下降，有助于良好地控制體重。本研究的受試者BMI相對(duì)較高，屬于偏胖人群，故聯(lián)合二甲雙胍的優(yōu)勢(shì)較明顯，在后續(xù)研究中，應(yīng)納入不同體型人群進(jìn)行分層分析。

許多研究證實(shí)了在新診斷的T2DM患者中，進(jìn)行短期應(yīng)用CSⅡ治療，可以使患者的血糖盡快降至接近正常水平，解除高葡萄糖毒性作用，改善胰島素抵抗，并促進(jìn)β細(xì)胞功能的恢復(fù)，為長(zhǎng)期良好的控制血糖奠定基礎(chǔ)〔1,2,15〕。受試者以短期的CSⅡ治療為核心，無(wú)論期間合并何種治療方案，其胰島素抵抗均明顯好轉(zhuǎn)，同時(shí)大大提高了胰島β細(xì)胞的功能。說(shuō)明該療法可以有效且穩(wěn)定的改善胰島素分泌功能及胰島素抵抗。

有研究顯示單次長(zhǎng)效胰島素注射與兩次或多次胰島素注射對(duì)血糖的控制一樣有效，但低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低〔16〕。應(yīng)用預(yù)混胰島素治療時(shí)需囑患者警惕低血糖的發(fā)生，加強(qiáng)糖尿病教育。盡管在T2DM中低血糖并不常見(jiàn)，但低血糖會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥〔17,18〕，這突出了加強(qiáng)病人教育的重要性，包括關(guān)于認(rèn)識(shí)和治療低血糖的相關(guān)指導(dǎo)，尤其是當(dāng)治療方案發(fā)生改變或強(qiáng)化治療時(shí)。

大量研究已經(jīng)證明持續(xù)的胰島素泵治療可以有效、平穩(wěn)地控制血糖，不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，可以改善生活質(zhì)量〔2,6,19〕。另有證據(jù)表明胰島素泵療法可能減少微血管和大血管糖尿病相關(guān)并發(fā)癥〔1,20,21〕。盡管胰島素泵療法有許多優(yōu)點(diǎn)，然而其高成本、日常攜帶不便、長(zhǎng)期佩戴致皮膚問(wèn)題、培訓(xùn)要求和設(shè)備的復(fù)雜性使其不能在T2DM人群中廣泛、長(zhǎng)期的應(yīng)用〔22～24〕。研究證明，門(mén)診實(shí)施短期胰島素強(qiáng)化治療的經(jīng)濟(jì)性、安全性及可行性〔25〕。本研究采用以CSⅡ?yàn)楹诵男蜇灟煼ㄖ委煶醢l(fā)初治的T2DM患者既可以省去患者購(gòu)買(mǎi)胰島素泵的高昂貴費(fèi)用，同時(shí)減少長(zhǎng)期胰島素泵佩戴的不便，亦能使血糖長(zhǎng)期、穩(wěn)定的控制，且可以改善胰島β細(xì)胞功能及胰島素抵抗，在有效性和安全性及長(zhǎng)期獲益方面有很大優(yōu)勢(shì)。其中配合二甲雙胍+甘精胰島素治療方案更能有效地控制體重，不失為新發(fā)T2DM患者有效、安全治療的方法。此外，本研究樣本量較小，需進(jìn)一步行多中心、大樣本的研究。