張擊波，何立東，吳新軍，王興飛，孫小勇，張志遠(yuǎn)

(新昌縣人民醫(yī)院 感染科，浙江 新昌 312500)

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)是由自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的慢性進(jìn)行性肝臟炎癥性疾病，以血清自身抗體陽性、高免疫球蛋白-G和γ-球蛋白血癥、肝組織學(xué)上存在界面性肝炎為特點(diǎn)[1]。雷公藤多甙片素有“中草藥激素”之稱，含有生物堿、二萜內(nèi)酯和三萜等生理活性成分，具有抗炎及增強(qiáng)免疫等作用，對(duì)于AIH患者有著良好的治療效果[2]。AIH治療過程中往往會(huì)忽視營養(yǎng)支持帶來的臨床效益，本研究應(yīng)用營養(yǎng)支持聯(lián)合雷公藤多甙片治療AIH，觀察患者肝功能、外周血細(xì)胞及炎癥反應(yīng)變化，為臨床治療手段提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年6月—2019年3月新昌縣人民醫(yī)院感染科治療的AIH患者79例，均符合《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(shí)(2015)》[3]，納入標(biāo)準(zhǔn)：①血清HBSAg陰性血中低滴度的抗-HBC抗體；②高水平的血清Ig-G(>25 g/L)；③存在自身抗體；④高水平的血清轉(zhuǎn)氨酶；⑤無遺傳因素酗酒及藥源性因素；⑥患者胃腸道功能基本正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并AIH以外其他肝臟疾?。虎谟虚L期吸煙或酗酒史；③合并嚴(yán)重的心血管疾病或內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等；④孕婦及哺乳期婦女；⑤不耐受本次研究藥物者；⑥一個(gè)月前使用過糖皮質(zhì)激素者。入組患者男18例，女61例；年齡32～70歲，平均(50.3±10.8)歲；病程3～10年，平均(6.24±1.55)年；隨機(jī)將79例患者分為觀察組42例和對(duì)照組37例，2組的性別、年齡、病程差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)新昌縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，患者知情同意。

1.2 治療方法 2組患者接受常規(guī)治療：醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H33021207)，初始劑量40 mg/d，并于4周內(nèi)逐漸減量至10～15 mg/d；雷公藤多甙片(浙江得恩德制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：Z33020422)1 mg/kg，3次/d飯后服用。觀察組在此基礎(chǔ)上另給予營養(yǎng)支持，遵循《慢性肝病患者腸外腸內(nèi)營養(yǎng)支持與膳食干預(yù)專家共識(shí)》[4]，能量：正常體重患者每天給予35～40 kcal/kg，BMI>30 kg/m2的患者降至20～25 kcal/kg；蛋白質(zhì)：攝入量以每天1.2 g/kg為宜，以植物蛋白為主；氮源：口服補(bǔ)充支鏈氨基酸制劑；脂肪：脂肪乳劑供應(yīng)量為1.0 g/kg；每日按需補(bǔ)充維生素B1、鋅或硒。2組患者持續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 肝功能 采用c16000雅培生化分析儀(美國雅培集團(tuán)有限公司)及配套試劑測(cè)定白蛋白(albumin, ALB)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase, AST)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(glutamyl transpeptidase, GGT)、總膽紅素(total bilirubin, TBIL)、纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)。

1.3.2 凝血功能指標(biāo) 采用CA7000血凝檢測(cè)儀(日本希森美康有限公司)檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(prothrombin time, PT)、凝血酶時(shí)間(thrombin time, TT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thrombin time , APTT)。

1.3.3 外周血細(xì)胞 采用XE2100全自動(dòng)血液分析儀(日本希森美康有限公司)及配套試劑檢測(cè)患者紅細(xì)胞(red blood cells, RBC)、血小板(platelet, PLT)、淋巴細(xì)胞(lymphocytes, L)、中性粒細(xì)胞(neutrophils, N)、單核細(xì)胞(monocytes, M)、血小板分布密度(platelet distribution width, PDW)、紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width, RDW)、血小板平均體積(mean platelet volume, MPV)，并計(jì)算中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值(neutrophil lymphocyte ratio, NLR)、淋巴細(xì)胞單核細(xì)胞比值(lymphocyte monocyte ratio, LMR)及血小板淋巴細(xì)胞比值(platelet lymphocyte ratio, PLR)。

2 結(jié)果

2.1 肝功能指標(biāo)比較 治療前，2組ALT、AST、ALB、GGT、TBIL水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組肝功能指標(biāo)均改善顯著，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 治療前后2組患者肝功能指標(biāo)比較

2.2 凝血指標(biāo)比較 治療前，2組PT、APTT、TT、FIB水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，2組PT、APTT、TT水平均較治療前降低，F(xiàn)IB水平較治療前升高，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后2組患者凝血指標(biāo)比較

2.3 外周血細(xì)胞指標(biāo)比較 治療前，2組RBC、PLT、RDW、PDW、MPV水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，2組RBC、PLT水平均較治療前升高，RDW、PDW、MPV較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 治療前后2組患者外周血細(xì)胞指標(biāo)比較

2.4 外周血細(xì)胞炎癥相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，2組NLR、LMR、PLR水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，2組NLR、LMR、PLR水平均較治療前改善，且觀察組NLR、LMR優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 治療前后2組患者外周血細(xì)胞炎癥相關(guān)指標(biāo)比較

3 討論

AIH是臨床常見的難以治愈的肝臟炎性反應(yīng)性疾病，如不治療?？蓪?dǎo)致肝硬化、肝衰竭，也可表現(xiàn)為急性發(fā)作，甚至引起急性肝衰竭。AIH多發(fā)于中老年人群，尤其是絕經(jīng)期婦女[5]。AIH患者往往自身免疫低下，營養(yǎng)物質(zhì)攝入?yún)T乏。肝臟是人體重要的代謝器官，合成凝血因子、免疫球蛋白、補(bǔ)體等廣泛而復(fù)雜的生化過程亦在肝臟中進(jìn)行[6-7]。肝臟損害時(shí)，其代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能受損，進(jìn)而引發(fā)蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良。所以本研究在常規(guī)治療AIH時(shí)給予營養(yǎng)支持，結(jié)果顯示，觀察組治療6個(gè)月后的肝功能指標(biāo)、凝血指標(biāo)、外周血細(xì)胞及炎癥相關(guān)指標(biāo)改善程度均顯著優(yōu)于對(duì)照組。

在AIH患者中，大量受損或者壞死的細(xì)胞釋放大量的ALT，被認(rèn)為是肝臟炎癥和損傷相關(guān)，表現(xiàn)為外周血中ALT水平升高，所以血清ALT活性是診斷肝臟疾病的最常見的生化指標(biāo)[8]。在反映慢性干細(xì)胞損害及其病變活動(dòng)時(shí)，GGT一般較ALT靈敏，GGT的升高也就意味著肝臟炎癥的加劇[9]。在觀察組中加入營養(yǎng)支持后，使人體獲得營養(yǎng)素后保證了新陳代謝正常進(jìn)行，所以ALT及GGT指標(biāo)顯著降低。TBIL是間接膽紅素與直接膽紅素的總和，可作為膽道梗阻和肝臟疾病的診斷和療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。本研究顯示，觀察組治療后肝功能指標(biāo)中ALT、GGT以及TBIL顯著低于對(duì)照組治療后水平，ALB水平高于觀察組，提示了酶學(xué)變化、血清膽紅素代謝、蛋白合成方面的良性轉(zhuǎn)變，說明營養(yǎng)支持對(duì)于AIH患者，更能夠改善肝功能。

肝臟能合成多種凝血因子、多種抗凝蛋白、纖溶因子等，這些物質(zhì)在凝血系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡中有著重要的調(diào)節(jié)作用[10]。當(dāng)肝臟生理功能被破壞時(shí)，這一平衡會(huì)被打破。由于AIH患者營養(yǎng)物質(zhì)吸收產(chǎn)生障礙，導(dǎo)致凝血因子合成降低，凝血時(shí)間出現(xiàn)延長。本研究顯示，患者治療前凝血功能異常，經(jīng)治療后，2組患者PT、APTT、TT明顯縮短，且觀察組患者顯著低于對(duì)照組，提示營養(yǎng)支持聯(lián)合雷公藤多甙片治療AIH能更明顯改善凝血功能。

RDW、MPV、NLR、LMR及PLR等基于血常規(guī)檢查構(gòu)建的指標(biāo)已可用于指征系統(tǒng)性炎癥狀態(tài)[11-12]，對(duì)于多種肝膽疾病病情判斷和預(yù)后評(píng)估有著重要的臨床意義。本研究中，觀察組患者RBC、PLT、LMR水平顯著高于對(duì)照組，RDW、MPV及NLR及水平較對(duì)照組稍低。而PDW及PLR沒有顯著性差異，可能為樣本量太小的原因。血小板在炎癥狀態(tài)下被激活，肝病患者通常合并造血系統(tǒng)異常，其中以PLT減少癥最為多見，除PLT計(jì)數(shù)指標(biāo)外的多種與PLT相關(guān)指標(biāo)都被證明與機(jī)體炎癥存在關(guān)聯(lián)[13]。觀察組中由于營養(yǎng)支持的影響，PLT水平較對(duì)照組高而MPV水平較低，說明營養(yǎng)支持對(duì)于AIH患者機(jī)體恢復(fù)造血系統(tǒng)可能存在相關(guān)性，也可能降低了患者肝硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但本研究證據(jù)不足，還需要進(jìn)一步研究證明兩兩相關(guān)。

RDW為紅細(xì)胞形態(tài)相關(guān)參數(shù)，其水平升高與機(jī)體炎癥及營養(yǎng)狀態(tài)相關(guān)[14]。肝功能受損合并炎癥反應(yīng)時(shí)，會(huì)造成造血功能被抑制，同時(shí)導(dǎo)致造血原料不足和血細(xì)胞成熟障礙，以致大量不成熟的小體積紅細(xì)胞釋放入血，造成RDW升高[15]。給予營養(yǎng)支持的觀察組患者，RDW水平較低，表明營養(yǎng)物質(zhì)的攝入對(duì)機(jī)體造血功能起到潤滑作用，減少了不成熟的小體積紅細(xì)胞生成，增加了健康的RBC釋放，導(dǎo)致觀察組RBC水平高于對(duì)照組。

中性粒細(xì)胞是外周血的重要組成部分，由于可以促進(jìn)腫瘤相關(guān)血管生成，因而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。循環(huán)系統(tǒng)中外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化，一系列的炎癥細(xì)胞和相關(guān)信號(hào)分子參與了炎癥的反應(yīng)，如淋巴細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞增多、單核細(xì)胞增多和血小板增多都與全身炎癥反應(yīng)及癌細(xì)胞進(jìn)展具有相關(guān)性[16]。同樣有研究發(fā)現(xiàn)，NLR的增加與患者免疫力低下有關(guān)[17-18]。所以NLR、LMR指標(biāo)或許會(huì)對(duì)AIH發(fā)展及預(yù)后有一定價(jià)值。在本研究中也發(fā)現(xiàn)，觀察組中NLR水平較對(duì)照組低，LMR水平較對(duì)照組高。說明機(jī)體中淋巴細(xì)胞增多，而能引起腫瘤侵犯的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞減少，提示機(jī)體免疫功能增強(qiáng)。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加之雷公藤多甙片聯(lián)合營養(yǎng)支持療法可以顯著提高AIH患者機(jī)體免疫能力和造血能力，改善了患者凝血功能和肝功能，并且延緩肝臟纖維化進(jìn)程，在臨床治療中具有一定的參考價(jià)值。