劉源福，張小元

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肛腸科，甘肅 蘭州 730000）

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC）是一種慢性非特異性消化道炎癥?；颊叱霈F(xiàn)反復(fù)或持續(xù)性腹瀉、黏液膿血便伴腹痛、里急后重等臨床表現(xiàn),該病病程較長(zhǎng)，頑固不愈，給患者帶來(lái)極大的痛苦。近年來(lái)，UC 的發(fā)病率呈明顯快速上升趨勢(shì)。其病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，過(guò)往研究認(rèn)為UC 的發(fā)病可能與感染、免疫、精神、遺傳和過(guò)敏等因素相關(guān)聯(lián)。而近些年研究表明，腸道菌群失衡與UC 發(fā)病高度相關(guān)[1]。

UC 屬中醫(yī)學(xué)“痢疾”“泄瀉”和“便血”等疾病的范疇。中醫(yī)又將該病分為大腸濕熱、熱毒熾盛、脾虛濕蘊(yùn)、寒熱錯(cuò)雜、肝郁脾虛、脾腎陽(yáng)虛、陰血虧虛等7個(gè)證型，其中大腸濕熱型是UC 活動(dòng)期最主要的癥型[2]。中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)治療UC 是近年來(lái)眾多學(xué)者研究的方向。為了更好地掌握腸道微生態(tài)與大腸濕熱型UC 中醫(yī)治療的相關(guān)性，本文對(duì)近年來(lái)研究進(jìn)行整理分析，現(xiàn)論述如下。

1 腸道微生態(tài)與UC 的關(guān)系

人體腸道中生長(zhǎng)的細(xì)菌數(shù)量龐大、種類繁多，維持腸道微生態(tài)的平衡對(duì)人體健康至關(guān)重要。根據(jù)細(xì)菌對(duì)人體的影響，可將其大致分為有益菌、中性菌和有害菌三種類型。有益菌又被稱為益生菌，大多為專性厭氧菌，如雙歧桿菌、乳酸桿菌等，主要作用為參與機(jī)體代謝、維持腸道微生態(tài)平衡、調(diào)節(jié)腸道免疫和增強(qiáng)腸道屏障等；中性菌主要有腸桿菌、腸球菌等，該細(xì)菌被稱為條件致病菌，正常情況下與有益菌協(xié)同工作抵御病原體入侵，而一旦增殖失控，則會(huì)引發(fā)多種疾病，危害宿主健康；有害菌多為外源性病原菌，其大量增殖是腸道疾病發(fā)生發(fā)展的重要因素。

菌群在腸道中可以形成一種重要的生物性屏障，抵抗外來(lái)致病菌的入侵，維護(hù)腸道的生態(tài)平衡[3]，并參與宿主營(yíng)養(yǎng)代謝、免疫激活等生命活動(dòng)。宿主與微生物共生關(guān)系的破壞是UC 發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵步驟。正常情況下，腸道中的有益菌會(huì)通過(guò)免疫作用來(lái)抑制致病菌[4]。大量研究表明腸道菌群在UC 患者中出現(xiàn)嚴(yán)重失衡，主要體現(xiàn)在有益菌的減少，而致病菌則大量增多。有益菌的抑制能力減弱后，來(lái)自致病菌分泌的腸毒素會(huì)刺激腸道上皮細(xì)胞,使腸道黏膜屏障遭到破壞，且腸道上皮細(xì)胞能量的代謝也會(huì)受到正常菌群數(shù)量改變的影響,使腸道上皮細(xì)胞遭受損傷,誘發(fā)腸道炎性反應(yīng)[5]。褚源等[6]采用16S rRNA 熒光定量PCR 法對(duì)35 例UC 患者直腸黏膜標(biāo)本進(jìn)行菌群分析，發(fā)現(xiàn)UC 活動(dòng)期的雙歧桿菌屬、乳酸桿菌屬、梭菌屬、擬桿菌屬含量與健康對(duì)照組比較都明顯減少,大腸桿菌明顯增加，腸球菌屬含量則無(wú)明顯變化。張婷等[7]采用梯度稀釋法對(duì)113例UC 患者的糞便菌群進(jìn)行定量培養(yǎng)，與健康對(duì)照組比較后,發(fā)現(xiàn)UC 患者糞便中酵母菌和腸球菌等條件致病菌數(shù)量顯著增高。

2 腸道微生態(tài)與濕熱的關(guān)系

薛生白《濕熱病篇》記載：“濕飲停聚，客邪再至，內(nèi)外相引，發(fā)為濕熱。”大腸濕熱證是指濕熱穢濁之氣蘊(yùn)結(jié)于大腸，使傳導(dǎo)功能失常所表現(xiàn)的證候。多由感受外感濕熱之邪或過(guò)食肥甘厚膩飲食不節(jié)所致，環(huán)境因素是外因，飲食因素是內(nèi)因。

腸道微生態(tài)與中醫(yī)證候的聯(lián)系是當(dāng)前眾多學(xué)者研究的重點(diǎn)。王菁等[8]人工模擬環(huán)境控制濕度，根據(jù)飼養(yǎng)適度不同將大鼠分為三組，檢測(cè)大鼠各腸段菌群，發(fā)現(xiàn)高濕組結(jié)腸和空腸中大腸桿菌菌落數(shù)顯著升高，結(jié)腸中雙歧桿菌菌落數(shù)顯著升高，低濕組空腸乳酸桿菌顯著增多，結(jié)腸、回腸及空腸的雙歧桿菌均顯著增多。研究發(fā)現(xiàn)，腸道中不同菌群對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)有著不一致的偏好，有益菌偏好植物蛋白與糖類，而致病菌則偏好高動(dòng)物蛋白和高脂肪類[9]。劉雪姬等[10]為探究高脂肪飲食對(duì)健康小鼠腸道微生態(tài)的影響，用高脂飲食飼養(yǎng)小鼠，結(jié)果表明小鼠腸道中腸桿菌數(shù)量明顯上升，而腸球菌、雙歧桿菌及乳酸桿菌的數(shù)量顯著降低。王婷等[11]在高溫高濕的人工氣候箱中飼養(yǎng)小鼠以模擬外來(lái)濕熱之邪，并使用花生油脂加米酒灌胃的方法模擬肥甘厚味以產(chǎn)生的內(nèi)濕因素。以此建立溫病濕熱證小鼠模型后，檢測(cè)腸道主要菌群相對(duì)含量，發(fā)現(xiàn)腸球菌屬、腸桿菌屬、梭菌屬等條件致病菌出現(xiàn)不同程度的增加，其中腸桿菌屬增加最為明顯，而乳桿菌屬和雙歧桿菌屬在含量表達(dá)上出現(xiàn)差異則受到濕熱發(fā)病機(jī)制的影響。

3 濕熱是UC 發(fā)病的主要病機(jī)

UC 屬于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病概念，中醫(yī)沒(méi)有與之完全對(duì)應(yīng)的疾病。根據(jù)其反復(fù)或持續(xù)性腹瀉、黏液膿血便伴腹痛、里急后重等臨床癥狀,該病在中醫(yī)古代典籍中散見(jiàn)于“痢疾”“下利”“滯下”“久痢”“腸澼”“便血”“赤沃”“泄瀉”“大腸泄”“大瘕泄”等諸多疾病中[12]。病因可以分為外感和內(nèi)傷兩部分，外感主要是外感六淫或時(shí)邪疫毒，而內(nèi)傷則包括了飲食不節(jié)、七情內(nèi)傷和脾胃虛弱。劉完素《素問(wèn)玄機(jī)原病式》記載：“諸瀉痢皆屬于濕,濕熱甚于腸胃之內(nèi),而腸胃怫郁，以致氣液不得宣通而成?！敝斓は兜は姆ā分赋觯骸俺嗔∧俗孕∧c來(lái)，白痢乃自大腸來(lái)，皆濕熱為本。”大腸濕熱證是UC 最重要的證型，其病因病機(jī)較為復(fù)雜，外感濕熱之邪，或因飲食不節(jié)，脾胃受損；或七情內(nèi)傷，情志不調(diào)，損傷脾氣。日久使脾胃虛弱，運(yùn)化失司，故水聚而成濕，濕郁化熱，濕熱交蒸，濕熱與腸道氣血相搏，致使腸道傳導(dǎo)失司，氣血凝滯，氣血邪毒壅滯于腸道間，損傷脂膜血絡(luò)，最終血敗肉腐化為膿血，則下痢赤白，導(dǎo)致發(fā)病[13]。

國(guó)醫(yī)大師田德祿認(rèn)為UC 脾虛為本，濕熱為標(biāo)。脾虛既為本病之根本,又可貫穿疾病發(fā)生發(fā)展之始終[14]。而濕熱之邪,或可見(jiàn)于發(fā)病之初，或因熱化而所得,均與脾虛有著密切的關(guān)聯(lián)。二者不但存在先后，又可相互影響,互為因果,貫穿疾病的同時(shí)，決定本病的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后。濕邪還能與其他外邪相兼為病，使病程日久，難以痊愈。國(guó)醫(yī)大師徐景藩教授認(rèn)為本病病理因素濕熱相兼，濕熱可直接傷及血絡(luò),也可阻滯氣機(jī),使血行受阻,脾胃虛弱使氣虛血瘀,使?jié)?、熱、血瘀滯于腸腑之中[15]。

4 中醫(yī)藥對(duì)大腸濕熱型腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)

于姣等[16]將86 例UC 患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組單用美沙拉嗪腸溶片口服，觀察組在此基礎(chǔ)上給予中藥（白芨、木瓜、白芍各10 g、大血藤、敗醬草、延胡索各12 g，山藥、地榆炭、槐米各15 g）灌腸，留取患者治療前后糞便樣本以統(tǒng)計(jì)球/桿菌比值，并將患者分為正常菌群者、I 度、II 度和III 度失調(diào)者共四類，發(fā)現(xiàn)觀察組治療后的正常菌群者和I 度失調(diào)患者比例較對(duì)照組顯著升高，提示中藥灌腸聯(lián)合美沙拉嗪腸溶片可以明顯改善UC 患者的腸道菌群失調(diào)癥狀。靳瑾等[17]對(duì)20 例UC 患者在美沙拉嗪治療基礎(chǔ)上加用黃連解毒湯進(jìn)行治療，并對(duì)患者治療前后的糞便樣本進(jìn)行菌群分析，發(fā)現(xiàn)患者治療后菌群多樣性較治療前明顯提升，腸桿菌和放線桿菌的豐富度下降，黃桿菌屬、變形桿菌屬、布勞特氏菌屬、小韋榮氏球菌、梭狀芽胞桿菌等的豐富度增高，提示黃連解毒湯能調(diào)節(jié)腸道菌群。俞媛等[18]將70 例UC 患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組給予美沙拉嗪緩釋顆粒口服，觀察組在此基礎(chǔ)上加用芍黃安腸湯（黃連、生甘草各6 g、黃芩、厚樸、炒檳榔、木香各10 g、丹參、赤石脂各15 g、白芍20 g），發(fā)現(xiàn)治療后，兩組雙歧桿菌和乳酸菌菌落數(shù)高于治療前，腸桿菌和腸球菌菌落數(shù)低于治療前，觀察組雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量比對(duì)照組多，腸桿菌和腸球菌數(shù)量較對(duì)照組少，一氧化氮自由基（NO）較對(duì)照組下降更為明顯，提示芍黃安腸湯更能調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡，并有效清除機(jī)體內(nèi)氧自由基，對(duì)氧化應(yīng)激進(jìn)行調(diào)節(jié)，使腸道黏膜及內(nèi)環(huán)境得到改善。單琳琳等[19]將120 例UC 患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組給予美沙拉嗪腸溶片并聯(lián)合雙岐桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊進(jìn)行治療,觀察組在此基礎(chǔ)上給予清潰愈瘍湯（青黛、黃連、白頭翁、白芨、地榆、地錦草、金銀花、血竭、乳香、兒茶、三七各10 g）灌腸,發(fā)現(xiàn)觀察組腸桿菌和腸球菌的數(shù)量明顯低于對(duì)照組，體內(nèi)炎癥因子水平下降較對(duì)照組更明顯，說(shuō)明清潰愈瘍湯可重建UC 患者腸道菌群平衡狀態(tài)，緩解腸道炎癥應(yīng)激反應(yīng)。

5 討論

大腸濕熱型是UC 活動(dòng)期最主要的中醫(yī)證型，有研究收集中醫(yī)藥治療UC 的流行病學(xué)調(diào)查文獻(xiàn),發(fā)現(xiàn)UC 的大腸濕熱證占比達(dá)34.8%[20]，從腸道微生態(tài)角度探索中醫(yī)藥對(duì)大腸濕熱型UC 的治療具有重要的臨床科研價(jià)值及現(xiàn)實(shí)意義。西醫(yī)治療UC 常使用氨基水楊酸制劑、激素和巰嘌呤類藥物等，但長(zhǎng)期使用毒副作用大、療效不穩(wěn)且易復(fù)發(fā)，而中醫(yī)藥治療具有多靶點(diǎn)、多途徑、多環(huán)節(jié)的特性，且安全有效、毒副作用小，在治療UC 及調(diào)節(jié)腸道菌群方面有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。對(duì)大腸濕熱型UC 患者，采用清熱燥濕等中醫(yī)療法，可以調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，改善UC 活動(dòng)期癥狀，提高患者生存質(zhì)量。但目前仍有一些問(wèn)題需要重視：①對(duì)中醫(yī)復(fù)方的研究大多局限于臨床療效的觀察和部分指標(biāo)的檢測(cè)，未能明確中藥有效成分、作用機(jī)制及作用靶點(diǎn)。②中醫(yī)復(fù)方及有效成分種類繁多,缺乏對(duì)藥物選擇、劑量及療程的規(guī)范化。因此，我們還應(yīng)繼續(xù)探究運(yùn)用中醫(yī)理論辨證并結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段,深入研究中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用本質(zhì),以期為臨床治療UC 提供更加清晰明確的方向。