李 樹，趙 氚，成 程，陳向梅，張 沂

(解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 100048，judy_lishu@163.com)

臨床試驗(yàn)是醫(yī)藥創(chuàng)新研發(fā)的重要環(huán)節(jié)之一。近年來，隨著國(guó)內(nèi)大量臨床試驗(yàn)的開展，對(duì)于試驗(yàn)質(zhì)量的監(jiān)管要求也越來越高。倫理委員會(huì)作為臨床試驗(yàn)過程中相對(duì)獨(dú)立的職能部門，主要職責(zé)就是對(duì)涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究項(xiàng)目的科學(xué)性、合理性進(jìn)行審查,包括初始審查、跟蹤審查和復(fù)審等，旨在保護(hù)受試者的尊嚴(yán)、安全和合法權(quán)益,促進(jìn)生物醫(yī)學(xué)研究規(guī)范開展[1]。違背方案是倫理委員會(huì)在臨床試驗(yàn)跟蹤審查過程中接觸最多的情況。就像臨床研究盡力避免風(fēng)險(xiǎn)或風(fēng)險(xiǎn)最小化一樣，試驗(yàn)參與各方都應(yīng)盡力保護(hù)受試者的權(quán)益和安全，盡力避免違背方案的發(fā)生。本文通過對(duì)某三甲醫(yī)院2014年1月至2019年12月共6年期間所接收的違背方案報(bào)告進(jìn)行歸納整理，總結(jié)了違背的類型，剖析發(fā)生的原因，并結(jié)合倫理審查經(jīng)驗(yàn)提出了改進(jìn)建議，以期為提高臨床試驗(yàn)依從性，保護(hù)受試者利益，保障臨床試驗(yàn)質(zhì)量提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 資料來源

收集某三甲醫(yī)院2014年1月至2019年12月，共6年時(shí)間倫理委員會(huì)接收的違背方案報(bào)告293份，包括藥物臨床試驗(yàn)147份、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)145份、診斷試劑臨床試驗(yàn)1份。計(jì)算得到違背方案共454例次，涉及藥物臨床試驗(yàn)239例次，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)214例次，診斷試劑臨床試驗(yàn)1例次。

1.2 研究方法

根據(jù)違背方案的類型對(duì)違背方案報(bào)告進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，而后針對(duì)違背的性質(zhì)(一般或嚴(yán)重)，責(zé)任人歸屬，是否影響受試者權(quán)益、安全和健康，是否影響研究的科學(xué)性和數(shù)據(jù)的真實(shí)完整性等四個(gè)方面來進(jìn)一步分析。所有數(shù)據(jù)均采用Excel表格統(tǒng)計(jì)完成。

2 結(jié)果

2014年1月至2019年12月某三甲醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)共收到293份違背方案報(bào)告，共計(jì)454例次。其中重大違背264例次，一般違背190例次。由研究者疏忽以及申辦方監(jiān)查不到位引起的違背案例368例次，受試者不依從導(dǎo)致的違背案例66例次，其他因素例如受試者病情變化所需、不可抗力因素等導(dǎo)致的違背案例20例次。其中最常見的違背為實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)/檢查缺失182例次(40.09%)，其次分別為不符合入排標(biāo)準(zhǔn)52例次(11.45%)、給予錯(cuò)誤的治療或錯(cuò)誤的藥量49例次(10.79%)、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)/檢查超窗46例次(10.13%)等。對(duì)受試者權(quán)益、安全和健康有影響的為106例次，對(duì)研究的科學(xué)性和數(shù)據(jù)真實(shí)完整性有影響的為142例次。具體內(nèi)容見表1。

表1 454例次違背方案報(bào)告分類統(tǒng)計(jì)情況

3 討論

3.1 違背方案的定義及性質(zhì)分類

違背方案在各國(guó)際和國(guó)內(nèi)的法規(guī)指南中并沒有一個(gè)統(tǒng)一的定義。2010年11月原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》將其定義為不依從/違背方案，指對(duì)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案有所偏離，并且這種偏離沒有獲得倫理委員會(huì)的事先批準(zhǔn)，或者不依從/違背人體受試者保護(hù)規(guī)定和倫理委員會(huì)要求的情況[2]。2016年3月由原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局、原國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)聯(lián)合發(fā)布的《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》則將其定義為方案偏離，指有意或者無意地未遵循臨床試驗(yàn)方案要求的情形[3]。上述法規(guī)中均未明確重大違背和一般違背到底該如何區(qū)分和定義。2016年1月由原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析的計(jì)劃和報(bào)告指導(dǎo)原則(征求意見稿)》中，首次將方案偏離和方案違背進(jìn)行了區(qū)分：將方案偏離定義為一般的，不會(huì)對(duì)受試者的安全和福祉產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性的作用，也不會(huì)影響所收集數(shù)據(jù)的價(jià)值的行為；將方案違背定義為嚴(yán)重的，危害研究的科學(xué)性和受試者的權(quán)益、安全性或福祉，改變風(fēng)險(xiǎn)/效益比或倫理原則，和對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和可信性有嚴(yán)重影響的行為[4]。然而在7月份發(fā)布的終稿中，又刪除了方案違背的定義[5]。

從上述法規(guī)或指導(dǎo)原則可以看出，違背方案的性質(zhì)界定目前仍然缺乏權(quán)威的、統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，什么樣的違背需要報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會(huì)也沒有明確規(guī)定。ICH E3指導(dǎo)原則[6]及熊寧寧等學(xué)者于2014年出版的《倫理委員會(huì)制度與操作規(guī)程》(第3版)[7]一書中，對(duì)需要報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會(huì)并進(jìn)行審查的違背方案作出了規(guī)定：①重大的違背方案：研究納入了不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn)的受試者、符合中止試驗(yàn)規(guī)定而未讓受試者退出研究、給予錯(cuò)誤治療或劑量、給予方案禁止的合并用藥等沒有遵從方案開展研究的情況；或可能對(duì)受試者的權(quán)益/健康以及研究的科學(xué)性造成顯著影響等違背《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(good clinical practice,GCP)原則的情況；②持續(xù)違背方案，或研究者不配合監(jiān)察/稽查，或?qū)`規(guī)事件不予糾正。本文在統(tǒng)計(jì)違背方案報(bào)告時(shí)，依照上述標(biāo)準(zhǔn)將重大違背方案和持續(xù)違背方案等統(tǒng)歸定義為重大違背，其余報(bào)告則定義為一般違背。

3.2 違背方案的類型及原因分析

本文對(duì)收集到的454例次違背方案進(jìn)行整理和系統(tǒng)分析，總結(jié)了不同違背類型發(fā)生的原因和存在的問題，歸納如下：

第一，實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)/檢查缺失。在454例次違背中，有182例次屬于實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)/檢查缺失。例如常規(guī)生化檢查中缺少天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，凝血指標(biāo)檢查中缺少凝血酶時(shí)間等，這些漏查的單個(gè)指標(biāo)一般不會(huì)對(duì)受試者產(chǎn)生安全性和利益的損害，也不影響主要和次要關(guān)鍵療效指標(biāo)的評(píng)價(jià)，因此大多歸類為一般違背方案。當(dāng)然也有一些檢驗(yàn)或檢查會(huì)對(duì)試驗(yàn)造成安全性或有效性的影響。例如神經(jīng)外科某項(xiàng)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，研究者在多個(gè)受試者身上發(fā)生細(xì)胞免疫或體液免疫的漏查，而這兩項(xiàng)檢查為方案里規(guī)定的安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)，因此需要按照重大違背方案進(jìn)行上報(bào)和審查。在這一類型的違背中，絕大部分的責(zé)任主體為研究者，也有一部分為受試者病情變化引起。

第二，不符合入排標(biāo)準(zhǔn)。納入不符合入排標(biāo)準(zhǔn)的受試者，不管原因如何，在性質(zhì)上均屬于重大違背。筆者對(duì)表格中52例次不符合入排標(biāo)準(zhǔn)的違背進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)占了較大比例。這也跟早些年醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)不夠規(guī)范、監(jiān)管不夠嚴(yán)格有關(guān)。雖然原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局早在2004年1月就已經(jīng)發(fā)布了《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》，但在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，對(duì)于醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的監(jiān)管卻始終無法跟上藥物臨床試驗(yàn)發(fā)展的速度，甚至有些試驗(yàn)都沒有配備專業(yè)的臨床監(jiān)查員。直到2016年3月，隨著《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的出臺(tái)，對(duì)于試驗(yàn)的質(zhì)量、研究者的資質(zhì)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)的條件等也有了越來越高的要求。如2014—2016年間醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)發(fā)生的納入不符合入排標(biāo)準(zhǔn)受試者的違背一共有35例次，而2016年之后驟減為6例次。因此在試驗(yàn)過程中，除了研究者應(yīng)充分熟悉方案外，配套的法規(guī)、完善的監(jiān)查制度也是必不可少的。

第三，給予錯(cuò)誤的治療或錯(cuò)誤的藥量。給予錯(cuò)誤的治療或錯(cuò)誤的藥量，主要表現(xiàn)為研究者未按照受試者病情的變化，及時(shí)調(diào)整劑量；或給予錯(cuò)誤的劑量。如，腫瘤科一項(xiàng)治療晚期肝癌的靶向藥物臨床試驗(yàn)，方案規(guī)定受試者出現(xiàn)高血壓三級(jí)或低磷血癥三級(jí)時(shí)需要及時(shí)停藥，以避免受試者出現(xiàn)與試驗(yàn)藥物相關(guān)的進(jìn)一步損害。而試驗(yàn)過程中不止一位受試者未遵循方案停藥，甚至在同一位受試者身上出現(xiàn)大于一次的未停藥情況。研究者提交違背報(bào)告時(shí)解釋為臨床工作繁忙，未及時(shí)關(guān)注到受試者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的異常。該違背不僅對(duì)受試者的安全和利益造成一定損害，同時(shí)也影響了試驗(yàn)藥物安全性數(shù)據(jù)的收集。還有相當(dāng)一部分違背是源于受試者依從性不夠，如，漏服、多服、錯(cuò)服藥物以及自行調(diào)整輸液時(shí)間等。發(fā)生這種現(xiàn)象的原因，是研究者或監(jiān)查員對(duì)于患者教育做得不夠到位，受試者未完全掌握用藥方法或未引起足夠重視。

第四，其他。除了上述三種違背方案及實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)/檢查超窗之外，其他類型的違背占比相對(duì)較小。但不難發(fā)現(xiàn)，很多都與研究者不熟悉方案、GCP法規(guī)知識(shí)薄弱有關(guān)，例如嚴(yán)重不良事件(serious adverse event,SAE)報(bào)告不及時(shí)，違反GCP相關(guān)法規(guī)，給予方案禁止的合并用藥，無法溯源等。呼吸科一項(xiàng)解熱鎮(zhèn)痛藥物臨床試驗(yàn)，方案規(guī)定“受試者開始用藥后24小時(shí)內(nèi)禁止服用解熱藥物，或其他物理降溫治療”，因受試者存在咳嗽、咽痛等癥狀，研究者開具了“連花清瘟顆粒”，屬于給予方案禁止的合并用藥。該違背影響了試驗(yàn)藥物的療效評(píng)估，反映出研究者對(duì)于方案不夠熟悉，未經(jīng)過充分的前期培訓(xùn)即開展臨床試驗(yàn)。肝膽外科一項(xiàng)止血材料臨床試驗(yàn)中，受試者行胰十二指腸切除術(shù)，術(shù)后因切口愈合欠良而再次行“切口清創(chuàng)縫合手術(shù)”，延長(zhǎng)了受試者住院時(shí)間。研究者忽略了該情況屬于SAE范疇而未上報(bào)，后經(jīng)監(jiān)查員發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了補(bǔ)報(bào)。而神經(jīng)內(nèi)科一項(xiàng)治療急性缺血性卒中的藥物臨床試驗(yàn)中，出現(xiàn)了幾例家屬代簽知情同意書的情況，理由是受試者上肢無力或肌力較差，無法書寫。該違背案例由藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室進(jìn)行質(zhì)控的過程中發(fā)現(xiàn)，并督促研究者上報(bào)至倫理委員會(huì)。原國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)2016年頒布的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》中規(guī)定，對(duì)無行為能力、限制行為能力的受試者，項(xiàng)目研究者應(yīng)當(dāng)獲得其監(jiān)護(hù)人或者法定代理人的書面知情同意。而受試者無法書寫并不屬于無行為能力、限制行為能力人群，因此由監(jiān)護(hù)人或法定代理人簽署知情時(shí)，應(yīng)有第三方見證人在場(chǎng)并簽字[8]。以上兩例違背均暴露出研究者在GCP和倫理相關(guān)法規(guī)的培訓(xùn)上存在明顯不足，而監(jiān)查員在此過程中也沒有起到足夠有效的監(jiān)督和糾正作用。

3.3 討論與建議

違背方案是影響臨床試驗(yàn)質(zhì)量的首要問題。雖然在方案設(shè)計(jì)時(shí)，申辦方與研究者會(huì)盡可能地考慮到各種可能影響試驗(yàn)的因素，并盡量避免及減少在試驗(yàn)中出現(xiàn)違反及偏離方案的情況發(fā)生，但在實(shí)際執(zhí)行過程中仍然不可避免。如何提高方案的依從性，保障試驗(yàn)質(zhì)量，保護(hù)受試者的安全和利益，筆者通過總結(jié)和歸納提出以下幾點(diǎn)建議：

第一，持續(xù)加強(qiáng)研究者培訓(xùn)。研究者及其團(tuán)隊(duì)是實(shí)施臨床試驗(yàn)的主體，是試驗(yàn)順利推進(jìn)的關(guān)鍵，也是保障臨床試驗(yàn)質(zhì)量的重要前提。不熟悉試驗(yàn)方案，對(duì)GCP理解不透徹，過分依賴臨床監(jiān)查員和臨床研究協(xié)調(diào)員等，都是研究團(tuán)隊(duì)發(fā)生違背方案的常見原因。研究人員應(yīng)充分認(rèn)識(shí)到，只有不斷加強(qiáng)自身培訓(xùn)和學(xué)習(xí)，深刻了解臨床試驗(yàn)的基本原則和法規(guī)要求，嚴(yán)格執(zhí)行試驗(yàn)方案，才能更好地完成臨床試驗(yàn)工作。機(jī)構(gòu)辦公室和倫理委員會(huì)作為相關(guān)職能部門，可以通過定期組織人員參加國(guó)家培訓(xùn)、院內(nèi)授課沙龍、法規(guī)指南學(xué)習(xí)研討等形式，為研究者提供持續(xù)培訓(xùn)的機(jī)會(huì)和條件，提高研究者實(shí)施臨床試驗(yàn)的規(guī)范性和科學(xué)性[9]。

第二，加強(qiáng)研究者團(tuán)隊(duì)與監(jiān)查人員的溝通。臨床監(jiān)查員和臨床協(xié)調(diào)員是臨床試驗(yàn)的參與者、協(xié)調(diào)者，在研究過程中發(fā)揮著必不可少的監(jiān)查和協(xié)調(diào)作用。有些監(jiān)查員或協(xié)調(diào)員因?yàn)槟芰τ邢?、?jīng)驗(yàn)不足、溝通方式欠缺，在與研究者的合作中往往比較被動(dòng)；加之部分研究者未充分重視與監(jiān)查人員的配合，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)的質(zhì)量監(jiān)管難以順利開展。此外，有些試驗(yàn)選擇的合同研究組織人手有限，同一個(gè)監(jiān)查員負(fù)責(zé)多家試驗(yàn)中心或者頻繁更換監(jiān)查員，出現(xiàn)監(jiān)查工作銜接不上或者監(jiān)查頻率明顯不足的現(xiàn)象。因此建議申辦方在選擇合同研究組織時(shí)，充分考量監(jiān)查員和臨床協(xié)調(diào)員的能力水平、時(shí)間精力、溝通協(xié)調(diào)能力以及責(zé)任心等多個(gè)方面因素；而作為研究者，要加強(qiáng)與申辦方的溝通，發(fā)生違背方案時(shí)除及時(shí)上報(bào)外，還應(yīng)積極配合監(jiān)查人員共同剖析原因、總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，在今后的試驗(yàn)中做到防微杜漸，保證試驗(yàn)質(zhì)量的持續(xù)不斷改進(jìn)。

第三，倫理委員會(huì)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)違背方案的審查質(zhì)量及力度。倫理委員會(huì)在接收違背方案報(bào)告時(shí)，應(yīng)審查報(bào)告的規(guī)范性與信息完整性，必要時(shí)提前與試驗(yàn)方案進(jìn)行仔細(xì)對(duì)比，評(píng)價(jià)違背對(duì)受試者造成何種影響，是否涉及主要療效指標(biāo)、次要關(guān)鍵療效指標(biāo)、安全性指標(biāo)，是否違反GCP原則等，并將關(guān)鍵資料提供給主審委員參考，以便主審委員能夠及時(shí)準(zhǔn)確地審查和作出決定。對(duì)于明顯影響受試者安全/權(quán)益或數(shù)據(jù)科學(xué)完整性的違背，應(yīng)及時(shí)通報(bào)機(jī)構(gòu)辦公室，必要時(shí)可作出暫停研究的決定，提出整改意見，并監(jiān)督研究者有效落實(shí)整改措施，對(duì)于利益或安全性受影響的受試者要注意跟進(jìn)隨訪情況。此外，倫理委員會(huì)在審查新項(xiàng)目時(shí)，應(yīng)著重考量專業(yè)組及研究者是否有能力保障試驗(yàn)順利進(jìn)行，既往臨床試驗(yàn)的完成質(zhì)量如何，必要時(shí)應(yīng)限制其新項(xiàng)目的審批速度。

第四，加強(qiáng)相關(guān)職能部門的有效協(xié)作和監(jiān)管力度。本文在統(tǒng)計(jì)分析違背方案報(bào)告時(shí)，責(zé)任歸屬的劃分只提到了研究者、申辦方及受試者幾個(gè)方面。但深入剖析不難發(fā)現(xiàn)，減少違背方案的發(fā)生除了需要加強(qiáng)研究者及監(jiān)查人員自身培訓(xùn)外，更需要相關(guān)職能部門發(fā)揮有效的監(jiān)督作用，以及試驗(yàn)參與各方保持良好的溝通協(xié)作。例如機(jī)構(gòu)辦公室，作為臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的主要監(jiān)管部門，在整個(gè)試驗(yàn)過程中起著舉足輕重的作用。包括立項(xiàng)前的審查把關(guān)、嚴(yán)格控制科室在研項(xiàng)目數(shù)量、確保研究團(tuán)隊(duì)組成和分工的合理性、督促申辦方定期安排監(jiān)查員對(duì)項(xiàng)目進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)查等，都是保證試驗(yàn)質(zhì)量，減少違背發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[9-10]。倫理委員會(huì)雖然是獨(dú)立審查部門，但在試驗(yàn)中需要經(jīng)常與機(jī)構(gòu)保持有效溝通和密切配合，以確保發(fā)生的重要事件能夠得到及時(shí)有效的審查干預(yù)。而醫(yī)院相關(guān)管理部門作為最有效的監(jiān)管方，則可以在制度上提供一定保障，例如有些研究機(jī)構(gòu)將藥物臨床試驗(yàn)工作納入學(xué)科建設(shè)規(guī)劃中，在績(jī)效、職稱考評(píng)等方面予以適當(dāng)傾斜，一方面激勵(lì)了醫(yī)務(wù)人員參與臨床試驗(yàn)的熱情;另一方面也可以有力地促進(jìn)學(xué)科發(fā)展，使科室臨床研究水平與國(guó)際接軌，從而推動(dòng)臨床科研規(guī)范開展[11]。

4 結(jié)語

綜上所述，盡力減少和避免違背方案是保障臨床試驗(yàn)質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)。研究者持續(xù)培訓(xùn)和學(xué)習(xí)、加強(qiáng)與監(jiān)查員的溝通和配合、努力做好受試者教育以促進(jìn)其依從性，以及加強(qiáng)相關(guān)職能部門的有效協(xié)作和監(jiān)管力度等，都是減少或避免違背發(fā)生的有效措施。作為倫理委員會(huì)，應(yīng)加大違背方案的審查力度，重視審查后的隨訪，必要時(shí)通報(bào)醫(yī)院相關(guān)職能部門，對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行多角度、全過程的監(jiān)督，切實(shí)保障臨床試驗(yàn)的質(zhì)量及受試者的安全及權(quán)益[12]。