蔡秋藝，陳昱璨，李建林，趙正凱，王燕

精神分裂癥(schizophrenia，SZ)是一種多因素導致的嚴重精神障礙,臨床常表現為情感、思維以及行為異常,精神活動與環(huán)境不協(xié)調[1]。然而SZ患者在進行常規(guī)磁共振檢查時通常沒有任何顯著的異常，因此我們無法通過常規(guī)的磁共振檢查來對該疾病進行確診。

隨著檢查技術的進步，功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)技術被應用于腦科學的研究，該技術通過監(jiān)控大腦血流量的改變來研究腦功能的改變。其中低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)作為一種功能性指標已被用于探索神經精神疾病靜息態(tài)區(qū)域腦活動，ALFF通過檢測特定低頻范圍(0.01～0.10 Hz)內自發(fā)血氧水平依賴信號波動的局部同步總功率反映該腦區(qū)局部活動的強弱[2,3]，從而探討精神疾病患者腦功能的改變[4]。先前研究發(fā)現SZ患者中央后小葉、中央旁小葉ALFF明顯降低，在雙側尾狀回、額內側上回ALFF顯著增加[4]。此外，隨著機器學習研究的發(fā)展，越來越多的研究致力于通過機器學習算法尋找精神疾病的生物標記[5,6]。目前已有多種差異指標應用于SZ患者的識別[7,8]，但尚未有報道使用ALFF差異單獨作為識別SZ患者的研究。

綜上，本研究以SZ患者為研究對象，探究SZ患者組ALFF與健康對照組的組間差異，研究該差異能否識別SZ患者，并探索該差異作為SZ特異性生物標記的可能性。

1 對象和方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性研究，所用數據是由卓越生物醫(yī)學研究中心(Center of Biomedical Research Excellence，COBRE)提供的，該研究是在新墨西哥大學健康科學中心人類受試者研究審查委員會(Human Subjects Research Review Committee，HRRC)審查和完全批準后進行的。包括72位SZ患者(58名男性，18～65歲)和74位年齡性別相匹配的健康對照志愿者(51名男性，18～65歲)。兩組入組人員的一般資料對比，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.1.1 精神分裂癥患者組

納入標準：SZ患者組所有患者均符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第四版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition,DSM-Ⅳ)中關于SZ的診斷標準，均接受多種抗精神病藥物治療(1個月內無藥物變化)。

排除標準：①患有器質性疾病及其他精神疾?。虎? min以上意識喪失的腦外傷；③智力遲鈍；④近期藥物濫用或依賴史；⑤一生中有一次以上的抑郁發(fā)作史，近6個月內有抑郁或抗抑郁藥使用史，一生中抗抑郁藥使用史1年以上。且所有參與者在掃描前至少1小時內沒有吸煙。

1.1.2 健康對照組

納入標準：健康對照組所有志愿者經體格檢查確認健康，無精神疾病家族史。

排除標準：符合DSM-Ⅳ軸I精神障礙診斷標準的任何精神疾病或有精神障礙家族史；其余同SZ患者組排除標準。

所有受試者均完成了韋氏成人閱讀測驗(Wechsler Test of Adult Reading，WTAR)、韋氏智力簡表(Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence，WASI)、煙堿依賴法格斯特羅姆測驗(Fagerstrom Test for Nicotine Dependence，FTND)和尿藥篩查。此外，采用陽性和陰性綜合征量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)、卡爾加里抑郁量表(Calgary Depression Scale)和臨床整體印象量表(Clinical Global Impression，CGI)對SZ患者進行評分。

1.2 數據處理

使用數據處理助手軟件包(http://www.restfmri.net)對功能圖像進行預處理，步驟如下：①去除前10個時間點；②時間層校正及頭動校正，剔除水平移動大于3 mm或旋轉移動＞3°的被試,本步驟未排除受試者；③fMRI數據配準到3D T1WI模板上,標準化到標準空間；④以FWHM為6 mm的平滑核進行空間平滑；⑤減小低頻漂移的趨勢(0.01～0.10 Hz)；⑥回歸協(xié)變量，包括Friston 24運動參數[9]，白質信號和腦脊液信號；⑦削峰，在3dDespike中實現(http://afni.nimh.nih.gov/afni)[10]。

靜息態(tài)ALFF采用DPARSF軟件計算：①對每個體素的時間序列進行快速傅里葉變換，將時域信號轉換為頻域信號以得到功率譜；②對功率譜進行開方運算，得到信號的振蕩幅度；③計算0.01～0.10 Hz內每個體素的功率譜平均值：④對全腦所有體素的功率譜平均值進行標準化，即得到ALFF值。

1.3 統(tǒng)計分析

采用SPM軟件對SZ患者組和健康對照組的ALFF數據進行雙樣本t檢驗，年齡性別等變量被當作協(xié)變量送入統(tǒng)計模型。結果用GRF(體素水平P＜0.001,簇水平P＜0.05)校正，得到差異有統(tǒng)計學意義的區(qū)域。

選取兩組間差異腦區(qū)的頂點坐標，以6 mm為半徑畫ROI，提取該區(qū)域的平均值。以此為特征，構建線性SVM分類器，采用留一交叉驗證的方法來計算模型的分類準確度。Golland等[11]提出的置換檢驗可用來評估得到的分類準確率是否具有統(tǒng)計顯著性。同時，我們計算和這些差異區(qū)域的ALFF的平均值，與臨床量表(IQ，PANSS等)之間的皮爾遜相關系數。

2 結果

2.1 人口統(tǒng)計學與心理測量結果

如表1所示，SZ患者組與健康對照組在年齡、受教育年限及父母受教育程度差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，兩組在智商(IQ)上差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，表明SZ患者存在認知缺陷。表2為SZ患者組臨床特點。

表1 精神分裂癥患者組與健康對照組在人口學和量表得分的差異比較

表2 精神分裂癥患者組的臨床特點

2.2 ALFF的組間差異

相對于健康對照組，SZ患者組的患者ALFF值增高的腦區(qū)包括右側梭狀回、左側顳下回、左側內側額上回、左側尾狀核；ALFF值減低的腦區(qū)包括雙側丘腦、右側中央后回(圖1，表3)。將上述存在差異腦區(qū)的ROI信號作為特征納入SVM分類器進行建模與分類，最終的分類準確度為73.13%，AUC=0.8491(圖2)，5000次置換檢驗顯示準確度與AUC的P值均＜0.05。差異區(qū)域的ALFF和臨床量表表現出顯著的相關性，表明這些區(qū)域ALFF的異常不依賴于癥狀嚴重程度，可能是與精分發(fā)病機制相關。

表3 精神分裂癥患者組與健康對照組ALFF存在顯著差異的腦區(qū)

圖1 精神分裂癥患者組與健康對照組比較ALFF存在顯著差異的腦區(qū)，紅色顯示為精神分裂癥患者組較健康對照組ALFF值增高有統(tǒng)計學意義的腦區(qū)，藍色顯示為精神分裂癥患者組較健康對照組ALFF值降低有統(tǒng)計學意義的腦區(qū)。深藍-淺藍、黃色-紅色對應t值從大至小。

圖2 支持向量機分類的ROC曲線

3 討論

本研究通過對SZ患者組與健康對照組的ALFF分析發(fā)現,SZ患者與健康對照相比存在多個ALFF異常的腦區(qū)。其中SZ患者ALFF顯著增高的腦區(qū)是右側梭狀回、左側顳下回、左側內側額上回、左側尾狀核；ALFF顯著降低的腦區(qū)是雙側丘腦及右側中央后回。這些結果證明了SZ患者存在自發(fā)活動異常的腦區(qū)。且通過機器學習模型的構建，證明了這些異?？梢宰鳛樽R別SZ患者的生物標記。

3.1 精神分裂癥患者ALFF增高的腦區(qū)

梭狀回被證明與面部識別和表情識別有關，先前的研究表明，梭狀回的自發(fā)活動增加可能會導致SZ患者幻視的增加，并產生一些知覺問題，且右側梭狀回較于左側梭狀回在感覺與知覺紊亂中發(fā)揮著更重要的作用[12，13]，這與本研究的發(fā)現一致。顳下回同梭狀回作用一致，均與物體和人臉的識別有關[14]。此外，顳葉功能改變與SZ的幻覺妄想癥狀有關[15]，顳下回ALFF的增加可能與幻覺的出現有關[16]。尾狀核和內側前額葉是SZ患者功能連接改變最明顯的區(qū)域[17-20]。其中內側前額葉是組成默認網絡(default mode network，DMN)的重要區(qū)域[21]。先前的研究表明SZ患者的默認網絡存在異常，我們的研究與既往報道一致[22-24]。默認網絡被認為與心理狀態(tài)以及情緒處理任務相關，默認網絡的自發(fā)活動增加可能與過度的自我參照以及注意力和工作記憶的障礙有關[25]。

3.2 精神分裂癥患者ALFF下降的腦區(qū)

丘腦作為大腦生理活動的重要節(jié)點在信息處理中起著關鍵的作用，同時丘腦也是構成SZ的功能和結構通路的一部分[26-28]。先前已有研究表明SZ患者丘腦與其他腦區(qū)的功能連接減少[29]。丘腦自發(fā)活動的異常與SZ患者認知障礙癥狀出現相關[30，31]。中央后回屬于初級軀體感覺運動皮層[32]。Wang等[4]研究發(fā)現中央后回ALFF降低，且該腦區(qū)自發(fā)活動的異常與SZ患者認知障礙有關，本研究結果與該研究一致。

3.3 差異特征表現出較好的區(qū)分能力

本文進一步利用這些差異區(qū)域的ALFF值，構建分類模型，看這些區(qū)域的ALFF值能否很好地區(qū)分出SZ患者和健康對照。結果發(fā)現以此構建的特征能夠較好地區(qū)分健康對照和SZ患者(分類準確度73.13%，AUC=0.8491)，較高的AUC表明模型具有較好的可靠性。分類準確度較低的原因可能有兩方面：第一，構建模型的樣本數較小，后續(xù)訓練樣本增加之后，模型的性能可能會進一步提升；第二，精分表現出結構功能等多模態(tài)的異常。研究證明SZ患者在皮質-小腦-紋狀體-丘腦回路存在功能連接的異常[33]，與本文研究一致。此外，SZ患者不僅表現出功能的異常，還表現出結構的異常，SZ患者灰質體積在外側前額葉皮質、顳外側皮質、顳極和腦島等部位降低[34]。融合多模態(tài)特征構建分類模型，一直是神經影像研究領域的難點和熱點。僅依靠單一模型，分類準確度有限，我們接下來的研究將融合結構和功能特征構建模型，得到分類性能更好的模型。

本研究發(fā)現，SZ患者靜息態(tài)下存在包括默認網絡在內的多個腦區(qū)的功能活動的異常，SZ患者在早期階段可能已出現紋狀體-丘腦-默認網絡環(huán)路的異常。而SZ患者認知障礙及幻覺的出現可能與這些腦區(qū)的功能異常有關，這些腦區(qū)的ALFF異?？梢詾镾Z患者的診斷提供依據。且以差異腦區(qū)為分類特征進行機器學習得到了較好的分類效果，提示差異結果可作為識別SZ患者的可能標記物。

本研究為橫斷層面的研究，不能對經過藥物治療的SZ患者做出評估，因此還需要進一步的研究，進行隨訪或納入治療緩解后的實驗組，以期對SZ患者診斷、治療及預后評估提供依據。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。