凌人男 ，楊若峰，易芹芹，饒梓彬 ，楊熠，金洪濤 ，程立新

宮頸癌是婦科第二位惡性腫瘤，是女性癌癥相關死亡的一個重要原因[1]，最近的一份報告預測2021年新發(fā)宮頸癌患者14 480例，其中4290人將死亡[2]。淋巴結轉移(lymph node metastasis，LNM)是影響宮頸癌復發(fā)或死亡的最重要的獨立不良預后因素，F(xiàn)IGO 2018 (International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)分期系統(tǒng)首次將淋巴結納入分期，盆腔淋巴結轉移和主動脈旁淋巴結轉移分期分別為ⅢC1和ⅢC2，并需要同步放化療[3]。腹腔鏡淋巴結切除術是診斷LNM的金標準[3]，但由于其侵入性、操作費用高及并發(fā)癥風險而不能作為常規(guī)方法。前哨淋巴結活檢的安全性和有效性仍有爭議[4]。MRI對淋巴結評估主要依據(jù)淋巴結的大小(短軸＞1 cm)和形態(tài)，即使應用功能技術亦難以鑒別炎性或結核性淋巴結與轉移性淋巴結。PET-CT(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)對LNM的診斷優(yōu)于MRI，但當淋巴結較小時，其診斷準確性降低。目前基于磁共振圖像的機器學習研究仍不足夠滿足臨床需求[5-9]，本研究旨在通過多參數(shù)磁共振的放射組學模型，利用神經網絡模型預測宮頸癌LNM，并評價不同模型的預測效能。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本文為回顧性研究，收集深圳市人民醫(yī)院2018年11月至2020年9月經病理證實的宮頸癌病例。本研究經深圳市人民醫(yī)院倫理委員會批準(批準文號：LL-KY-2019519)，免除受試者知情同意。

納入標準：①行子宮全切+盆腔淋巴結清掃手術；②術前2周內進行3.0 T磁共振成像檢查；③宮頸腫瘤最大徑大于1 cm。排除標準：①MRI檢查前行放化療和/或免疫抑制治療；②曾行LEEP手術；③臨床及病理特征不完整；④同期患有其他惡性腫瘤；⑤MRI序列不完整，圖像質量有缺陷；⑥失訪。

患者入組：共納入178例宮頸癌，經病理組織學或PET-CT證實盆腔LNM 68例。兩位放射科醫(yī)師同時對70例患者進行了腫瘤分割，進行觀察者間一致性評估，余下108例由一位放射科醫(yī)師單獨分割，并對其中18例進行了2次分割評價可重復性。共納入研究樣本248個，按2∶1比例隨機分為訓練集和測試集。訓練集：165個樣本，發(fā)病年齡28～84(53.21±11.31)歲，LNM組41個樣本，非LNM組124個樣本；測試集：83個樣本，發(fā)病年齡28～75(50.36±11.47)歲，LNM組27個樣本，非LNM組56個樣本。

1.2 檢查方法

所有病例均行腹部和盆腔平掃加增強掃描。掃描儀為Siemens Magnetom Skyra 3.0 T。檢查前患者禁食約6～8 h，適度充盈膀胱。研究序列包括：(1)快速自旋回波序列T2WI矢狀位，掃描參數(shù)TR：4000 ms，TE：109 ms，翻轉角：176°，矩陣：448×448，層厚：3 mm，層間距：0.6 mm，F(xiàn)OV：230 mm×230 mm；(2)擴散加權成像序列軸位，掃描參數(shù)B值分別為0、500和1000 s/mm2，TR：3000 ms，TE：84 ms，翻轉角：180°，矩陣：118×118，層厚：4 mm，層間距：0.8 mm，F(xiàn)OV：220 mm×220 mm；(3)三維容積內插增強T1WI矢狀位，掃描參數(shù)TR：5.8 ms，TE：2.7 ms，翻轉角：180°，矩陣：448×448，層厚：3 mm，層間距：0.6 mm，F(xiàn)OV：320 mm×260 mm；(4)三維容積內插增強T1WI軸位，掃描參數(shù)TR：5.8 ms，TE：2.7 ms，翻轉角：180°，矩陣：320×320，層厚：4 mm，層間距：0.8 mm，F(xiàn)OV：220 mm×220 mm。

1.3 臨床及病理特征

7個臨床特征包括年齡、妊娠次數(shù)、分娩次數(shù)、流產次數(shù)、首次性交年齡、月經狀態(tài)、癌癥家族史。2個病理特征包括病理分型、病理分化程度。臨床分期依據(jù)FIGO 2018分期系統(tǒng)。

1.4 圖像處理及特征提取、數(shù)據(jù)集劃分

兩位放射科醫(yī)生(觀察者1和2，分別有10年和20年影像診斷經驗)利用3D-slicer軟件對4個MRI序列宮頸原發(fā)腫瘤進行逐層勾畫分割，分割前瀏覽每個序列并進行比對。每個序列感興趣區(qū)(the volume of interest，VOI)提取107個放射組學特征，分為7組：①一階統(tǒng)計量特征(first-order statistics features，n=18)，②基于形狀的特征(shape-based features，n=14)，③灰度共生矩陣的特征(gray level co-occurrence matrix,GLCM，n=24)，④灰度游程長度矩陣特征(gray level run length matrix features，GLRLM，n=16)，⑤灰度大小區(qū)域矩陣特征(gray level size zone matrix features，GLSZM，n=16)，⑥相鄰灰度差分矩陣特征(neighboring gray tone difference matrix features，NGTDM，n=5)，⑦灰度相關矩陣特征(gray level dependence matrix，GLDM，n=14)。因此，每個腫瘤共獲得428個放射組學特征，將其融合為428維初始特征向量。

1.5 特征分析及建立模型

1.5.1 臨床及病理特征篩選、模型建立

通過方差分析在9個臨床及病理特征(即：年齡、妊娠次數(shù)、分娩次數(shù)、流產次數(shù)、首次性交年齡、月經狀態(tài)、癌癥家族史、病理分型、病理分化)中篩選出方差大的3個特征進入模型，分別組成428維模型(即：428維初始特征向量)、437維模型(即：428維初始特征向量+9個臨床及病理特征)和431維模型(即：428維初始特征向量+3個臨床及病理特征)。

1.5.2 神經網絡結構建立

Python庫的torch和sklearn建立三層神經網絡模型。由一個輸入層、一個輸出層和一個隱藏層組成，詳見圖1。輸入層中的神經元數(shù)(維數(shù))分別為428、437、431。隱藏層神經元大小為300，該模型輸出一個二維向量，為了防止過度擬合，我們還在輸入層和隱藏層之間執(zhí)行了一個隨機dropout操作。訓練集中全部樣本的學習率和訓練次數(shù)(epoch，輪數(shù))分別為2.05×10-4和200。

圖1 神經網絡模型。LNM：淋巴結轉移；non-LNM：非淋巴結轉移Fig.1 Structure of the neural network model.LNM:Lymph node metastasis.non-LNM:non-lymph node metastasis.

為了比較評估模型的性能，我們分別采用神經網絡(neural network，NN)、支持向量機算法(support vector machine，SVM)進行建模。

1.6 統(tǒng)計學分析

本研究的統(tǒng)計分析使用IBM SPSS 25.0軟件。采用Mann-WhitneyU檢驗評估年齡、妊娠次數(shù)、分娩次數(shù)、流產、首次性交年齡、月經狀態(tài)、癌癥家族史之間的差異。采用Chi-square檢驗分析病理類型、分化程度及FIGO分期之間的差異。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。組內相關系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)來評估觀察者(觀察者1和觀察者2)的信度和觀察者兩次測量值的重復性，ICC＞0.75時，認為兩者具有較好的一致性。使用分類準確率、敏感度、特異度和受試者特征曲線下面積(area under the receiver operating characteristics curve，AUC)用來衡量檢測模型性能。使用sklearn中的metrics.roc_curve函數(shù)繪制ROC曲線，通過最大約登指數(shù)確定最佳界值評估診斷效能。

2 結果

臨床特征基線如表1所示，LNM組和非LNM組臨床及病理特征差異沒有統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。兩位觀察者ICC為0.819，觀察者內ICC為0.796，一致性較好。

表1 訓練集和測試集患者臨床及病理特征(n=248)Tab.1 Characteristics of patients in the training set and test set(n=248)

通過方差分析，從9個臨床及病理特征(即：年齡、妊娠次數(shù)、分娩次數(shù)、流產次數(shù)、首次性交年齡、月經狀態(tài)、癌癥家族史、病理分型、病理分化)中篩選出3個特征，即月經狀態(tài)、癌癥家族史、病理類型(F=0.2490,0.1080和0.0999)進入模型，分別組成428維模型、437維模型和431維模型。

428維NN模型和428維SVM模型的分類準確率、AUC分別為0.747、0.834和0.710、0.783；437維NN模型和437維SVM模型的分類準確率、AUC分別為0.831、0.871和0.735、0.788；431維NN模型和431維SVM模型的分類準確率、AUC分別為0.810、0.882和0.723、0.779，詳見圖2。

圖2 測試集中428維、437維、431維神經網絡模型和支持向量機模型的ROC曲線。NN：神經網絡；SVM：支持向量機Fig.2 The ROC curves of NN and SVM models including features of 428-dimension,437-dimension,and 431-dimension,respectively,in the test set.NN:neural network.SVM:support vector machine.

NN模型訓練集和測試集的敏感度和特異度見表2和表3。在測試集中，428維NN模型的AUC為0.834(95%CI：0.748～0.919)，437維 NN模型的 AUC為0.871(95%CI：0.793～0.949)，431維 NN 模型的AUC為 0.882(95%CI：0.810～0.954)。結果顯示，431維NN模型的敏感度和特異度分別為0.840和0.741，性能最好。

表2 訓練集中不同維度神經網絡模型ROC曲線分析結果Tab.2 The result of ROC curve analysis in neural network with different dimension in training set

表3 測試集中不同維度神經網絡模型ROC曲線分析結果Tab.3 The result of ROC curve analysis in neural network with different dimension in test set

3 討論

3.1 研究背景和目的

早期宮頸癌僅15%～20%患者伴有LNM[10]，術前通過磁共振成像對盆腔及腹膜后的LNM進行準確定性是具有挑戰(zhàn)性的，這就使得部分炎性或小淋巴結但并不是轉移性淋巴結的患者也經歷了淋巴結清掃手術。本研究以多模態(tài)MRI包括矢狀位T2WI、軸位擴散加權、增強矢狀位和軸位T1WI四個序列為基礎，分析了放射組學特征和神經網絡模型對于區(qū)分LNM的效能。

3.2 多特征建模

支持向量機是一種基于結構風險最小化準則的傳統(tǒng)學習方法，具有較好的魯棒性，逼近能力和泛化能力較強，廣泛應用在影像組學機器學習中[6,9,11-13]，然而由于傳統(tǒng)的機器學習方法和有限的變量而難以取得臨床實用價值。

神經網絡基于經驗風險最小化為優(yōu)化目標，更多應用于復雜的特征分析中，直接由原始數(shù)據(jù)建立層級結構[14]，可以合并更多不同類型的變量，更適用于大樣本，模型訓練過程中可以自動調節(jié)權重，其算法優(yōu)于支持向量機。目前神經網絡模型已經在疾病診斷[15-17]、療效評估和預后預測[18-19]等方面有所應用，獲得了一定經驗。有研究已成功應用到臨床，縮短檢驗時間到3分鐘[20]。然而，相關的研究仍不足夠，且如何構建最優(yōu)的放射組學神經網絡模型尚不清楚，尤其宮頸癌LNM的預測，故本研究構建了一個診斷效能較好的神經網絡模型，以期探索更優(yōu)的建模方式并對臨床決策有所幫助。

3.3 結果比較及分析

本研究對比了神經網絡模型和支持向量機模型，在428維、437維、431維模型中，神經網絡模型的效能均高于支持向量機模型，預測LNM效能更高。437維神經網絡模型的分類準確率、敏感度、特異度均高于428維神經網絡模型。431維神經網絡模型分類準確率、敏感度、特異度略遜于437維神經網絡模型，但亦高于428維神經網絡模型，且其AUC較437維神經網絡模型有所提高，相對于437維中的9個臨床及病理特征，431維神經網絡模型的3個臨床及病理特征更易獲得，使得模型更穩(wěn)定、易被推廣，故本研究認為431神經網絡模型為最佳模型。

之前有學者[6]建立基于磁共振多參數(shù)成像，包括矢狀位T2WI、軸位T1WI和動態(tài)增強T1WI等的序列，并采集7個臨床及病理特征(年齡、妊娠次數(shù)、分娩次數(shù)、流產次數(shù)、首次性交年齡、月經狀態(tài)、癌癥家族史)，建立支持向量機模型預測宮頸癌轉移。本研究建立的431維神經網絡模型在敏感度、特異度、分類準確率均較Kan等[6]的研究結果(分別為0.714、0.379、0.488)有明顯提高。Dong[15]等構建了一個4層神經網絡模型預測宮頸癌LNM(每層10個神經元，訓練集AUC和準確率為0.99和0.97)，本研究采用3層神經網絡并隨機執(zhí)行了dropout操作更進一步避免過擬合。

本研究結果較好，原因之一為本研究中的兩位觀察者具有豐富的影像診斷經驗，對腫瘤的分割一致性較高。而且本研究將病理分型及分級納入模型，并且將臨床及病理特征進行了篩選，篩選出的3個臨床特征即月經狀態(tài)、癌癥家族史、病理類型較9個臨床特征較易獲得且準確，進而使得模型分類準確率、敏感度、特異度明顯提高。動態(tài)增強掃描采用不同的模型其診斷效能不盡相同[21-22]，目前缺乏統(tǒng)一的標準，故本研究采用常規(guī)增強進行建模，進入模型的四個磁共振序列重復性強且穩(wěn)定，且在模型過程中增加了防止過擬合操作。因此本研究構建的神經網絡模型分類準確率較高，更易推廣，如圖3。

圖3 放射組學模型示例，47歲女，宮頸鱗癌，分化程度中等，F(xiàn)IGO 2018Ⅱb。A～C：軸位T2WI顯示右側閉孔淋巴結，最大徑為8 mm，ADC值為1.081×10-3mm2/s，增強T1WI呈不均質強化；D：矢狀位T2WI顯示宮頸腫瘤大小為26 mm×32 mm×43 mm；E：手工分割ROI；F：提取3D-VOL 431維神經網絡模型預測為淋巴結轉移(-)，與病理相符Fig.3 Radiomics model used in this study.A 47-year-old woman with cervical squamous cell carcinoma,moderately differentiated,FIGO 2018 Ⅱ b.A-C:The right obturator node was round and the size of 8 mm.The ADC value was 1.081×10-3mm2/s,and heterogeneous on contrast enhanced T1WI.D-E:The segmentation of three-dimensional volume of interest(3D-VOI)was based on sagittal T2WI.The size of cervical cancer tumor was 26 mm×32 mm×43 mm.F:The neural network model predicted lymph node was non-metastatic consistent with pathological results.

3.4 存在的不足

本研究為單中心、回顧性研究，樣本不可避免地存在選擇性偏倚，今后將嘗試多中心研究擴大樣本量降低偏倚。

綜上，基于多參數(shù)磁共振成像的宮頸癌神經網絡模型，可以有效地預測宮頸癌LNM，有助于腫瘤分期和治療決策。以往經驗認為支持向量機模型在預測方面具有優(yōu)越性，而本研究結果表明神經網絡模型在分類準確率和AUC方面都有一定的提高，因此該模型具有較高的臨床應用推廣價值。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。