唐珀，王亮，陳菲，姜榴茗

(錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧 錦州 121000)

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是除外酒精和其他明確的肝損害因素所致的，以肝臟脂肪變性為主要病理表現(xiàn)的一組臨床綜合征[1-2]。疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(non-alcoholic simple fatty liver disease，NAFL)，以及由其演變的脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、脂肪性肝纖維化、肝硬化甚至肝癌[1]。非酒精性單純性脂肪肝積極治療可完全恢復(fù)，脂肪性肝炎早發(fā)現(xiàn)、早治療多可逆轉(zhuǎn)，但近年來，研究發(fā)現(xiàn)控制不佳的非酒精性脂肪性肝病除了與肝臟本身的疾病進(jìn)展有關(guān)外，還與肥胖、糖尿病、心血管疾病、慢性腎臟病等多種疾病有關(guān)[2-4]，故非酒精性脂肪肝的早發(fā)現(xiàn)、早治療尤為重要。NAFLD的發(fā)病機(jī)制之一為胰島素抵抗[5-6]，但經(jīng)典的反映胰島素抵抗指標(biāo)如高胰島素-正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)，操作復(fù)雜，費(fèi)用相對(duì)昂貴，部分基層醫(yī)院尚未開展，臨床上難以廣泛應(yīng)用，故急需尋找一項(xiàng)簡(jiǎn)單、常用的指標(biāo)來評(píng)估胰島素抵抗情況，近年來有學(xué)者們研究[7-8]發(fā)現(xiàn)對(duì)甘油三酯葡萄糖乘積取對(duì)數(shù)后形成的一個(gè)簡(jiǎn)易指標(biāo)，即TyG指數(shù)，可以很好的反映胰島素抵抗，但TyG指數(shù)與NAFLD的相關(guān)性研究較少，且研究結(jié)果不甚一致，本研究旨在討論TyG指數(shù)與NAFLD的關(guān)系，并評(píng)估TyG指數(shù)對(duì)NAFLD的預(yù)測(cè)情況。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究的對(duì)象為2017年6月1日至2019月6月1日于錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院參加體檢者，共31 238例。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)大量飲酒(折合乙醇：男性>30 g/d，女性>20 g/d)；(2)病毒性肝炎；(3)其他肝病(如自身免疫性肝病、藥物性肝病、肝癌等)；(4)信息缺失者。最終納入研究對(duì)象8059例，其中男性4730例(58.7%)、女性3329例(41.3%)。

1.2 資料收集

收集體檢者的性別、年齡，使用歐姆龍電子血壓計(jì)測(cè)量收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)，測(cè)量前30 min體檢者禁止吸煙、飲酒及劇烈活動(dòng)，靜坐5 min后開始測(cè)量。體檢者隔夜空腹至少10 h，于次日清晨取肘前靜脈血。采用分光光度法(雅培C16000全自動(dòng)生化分析儀)檢測(cè)生化指標(biāo)如：空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(glutamyl transpeptidase，GGT)、尿酸(uric acid，UA)、高密度脂蛋白膽固醇(high density cholesterol，HLD-c)、低密度脂蛋白膽固醇(low density cholesterol，LDL-c)、總膽固醇(triglyceride，TC)、甘油三酯(total cholesterol，TG)。TyG指數(shù)的計(jì)算公式：Ln[TG(mg/dL)×FPG(mg/dL)/2]。

1.3 NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)

NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)無飲酒史或飲酒折合乙醇量<140 g/w(女性<70 g/w)；(2)除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病等可?dǎo)致脂肪肝的特定疾??；(3)病理學(xué)或影像學(xué)診斷脂肪肝病[1-3]391-392,115-118,177-186。NAFLD的超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《非酒精性脂肪性肝病診治指南(2018更新版)》[3]177-186，即：肝臟前場(chǎng)回聲增強(qiáng)(“明亮肝”)，遠(yuǎn)場(chǎng)回聲衰減，以及肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清。由錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院超聲科主治醫(yī)師進(jìn)行上腹超聲檢查。

1.4 分組方式

滿足NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)將研究人群分為兩組：一組為NAFLD組，另一組為非NAFLD組。為了探索TyG值與NAFLD的關(guān)系，采用四分位數(shù)對(duì)TyG值進(jìn)行分組：第一分位(Q1)0～8.1；第二分位(Q2)8.2～8.5；第三分位(Q3)8.6～8.9；第四分位(Q4)9.0～。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用Kolmogorov-Smirnov法對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，所有資料均為偏態(tài)分布，故計(jì)量資料采用中位數(shù)(M)和四分位數(shù)間距(Q)表示，用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)比較兩組間中位數(shù)的差異。計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，組間率的比較采用卡方檢驗(yàn)。采用二元Logistic回歸分析TyG指數(shù)與NAFLD的關(guān)系，結(jié)果用比值比(odds ratio，OR)和95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示，通過三個(gè)模型進(jìn)行分析：模型1未校正任何混雜因素；模型2校正了性別、年齡；模型3在模型2的基礎(chǔ)上校正了收縮壓、舒張壓、堿性磷酸酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、尿酸、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇。通過受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析、評(píng)估TyG診斷NAFLD的效能，計(jì)算相應(yīng)的曲線下面積(area under the curve，AUC)、敏感性、特異性、最大約登指數(shù)對(duì)應(yīng)的最佳診斷切點(diǎn)值，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 人群特征

共納入完整樣本8049例，年齡13歲～90歲，由于年齡不滿足正態(tài)分布，故分別用中位數(shù)(M)和四分位數(shù)間距(Q)來表示年齡的集中趨勢(shì)和離散趨勢(shì)。年齡M為46歲，Q為18歲；男性4730例，年齡M為46歲，Q為18歲；女性3329例，年齡M為45歲，Q為19歲。

2.2 NAFLD組和非NAFLD組一般資料及生化指標(biāo)比較

本研究人群NAFLD的總檢出率為38%(3062/8059)。男性患病率58.7%，女性患病率41.3%。NAFLD組與非NAFLD組的年齡、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、堿性磷酸酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、尿酸、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、甘油三酯、TyG指數(shù)的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見表1。其中NAFLD組的年齡、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、堿性磷酸酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、尿酸、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、甘油三酯、TyG指數(shù)均較非NAFLD組高，NAFLD組的高密度脂蛋白膽固醇較非NAFLD組低。

表1 NAFLD組與非NAFLD組一般資料及生化指標(biāo)的比較[中位數(shù)(四分位數(shù)間距)]

2.3 不同TyG水平中NAFLD的患病率

將人群按TyG值的四分位數(shù)進(jìn)行分組，圖1顯示了NAFLD在TyG各組間的患病率，NAFLD隨著TyG的升高均呈現(xiàn)逐漸升高趨勢(shì)，各組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1561.2，P<0.001)，第四分位的NAFLD患病率高達(dá)68%，比第一分位增加5.8倍。

圖1 不同TyG分組中NAFLD的患病率

2.4 不同TyG分組對(duì)NAFLD的影響

以是否存在NAFLD作為因變量，以性別、年齡、收縮壓、舒張壓、堿性磷酸酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、尿酸、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇為自變量進(jìn)行多模型二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：NAFLD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨著TyG值的升高而增加。模型1為單因素分析：相對(duì)于Q1組，Q2、Q3、Q4組的NAFLD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別是3.3(2.7～3.8)、7.6(6.5～9.0)、18.1(15.3～21.6)。模型2校正了性別、年齡，各組NAFLD對(duì)應(yīng)的OR值較前下降，Q2～Q4組的OR值分別為2.7(2.3～3.2)、6.0(5.1～7.2)、13.4(11.2～16.0)。模型3在模型2的基礎(chǔ)上校正了收縮壓、 舒張壓，堿性磷酸酶，谷丙轉(zhuǎn)氨酶，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶，尿酸，高密度脂蛋白膽固醇，低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇等混雜因素后NAFLD的OR值進(jìn)一步下降，Q2～Q4組的OR值分別為1.8(1.4～2.2)、2.8(2.3～3.6)、4.4(3.4～5.7)，但TyG指數(shù)對(duì)NAFLD的影響仍存在，見表2。

2.5 TyG對(duì)NAFLD的預(yù)測(cè)價(jià)值

TyG預(yù)測(cè)NAFLD時(shí)的ROC曲線下面積為0.772，見圖2。當(dāng)TyG為8.59時(shí)約登指數(shù)最大，為判斷NAFLD的最佳診斷臨界值，其敏感性為71.7%，特異性為69.6%。

表2 不同TyG分組對(duì)NAFLD的影響

圖2 TyG預(yù)測(cè)NAFLD的ROC曲線

3 討 論

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是慢性肝病最常見的原因之一，有研究認(rèn)為未來NAFLD可能會(huì)成為肝移植最常見的原因[1-2]391-392,115-118，普通成人患病率介于6.3%～45%，中國(guó)等亞洲地區(qū)患病率更高，大于25%，患病人群以男性更為常見[3]177-186，本研究中NAFLD總檢出率為38%，其中男性患者約占58.7%，與既往研究結(jié)果一致。目前越來越多的研究認(rèn)為，NAFLD不僅有對(duì)肝臟本身的危害，如可能會(huì)引起肝硬化、肝功能衰竭、甚至肝細(xì)胞癌，更對(duì)肝外器官有很大的影響，它可使2型糖尿病、心血管疾病及慢性腎臟病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大大增加[2-3]115-118,177-186，故對(duì)非酒精性脂肪肝的早期識(shí)別尤為重要。本研究對(duì)NAFLD和非NAFLD組的年齡、收縮壓、舒張壓、血糖、堿性磷酸酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、尿酸、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、甘油三酯、TyG指數(shù)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)上述指標(biāo)在NAFLD組均較高，而NAFLD組的高密度脂蛋白膽固醇值偏低，且同非NAFLD組比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

TyG指數(shù)是由甘油三酯與空腹血糖計(jì)算得來的數(shù)學(xué)模型，費(fèi)用低廉，簡(jiǎn)單易得，既往研究[7]發(fā)現(xiàn)該指標(biāo)可反映機(jī)體胰島素抵抗的情況，付真真[8]641-645等在43名2型糖尿病患者中進(jìn)行了Botnia鉗夾試驗(yàn)、TyG指數(shù)、HOMA-IR等指標(biāo)的一致性評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)與鉗夾試驗(yàn)的相關(guān)性優(yōu)于HOMA-IR，能較好評(píng)價(jià)胰島素抵抗。有國(guó)外學(xué)者[9]更是匯總了15個(gè)有關(guān)TyG指數(shù)與胰島素抵抗的研究，最終發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)可作為評(píng)估胰島素抵抗的簡(jiǎn)易指標(biāo)。

NAFLD發(fā)病的初期高血脂、高血糖伴隨的胰島素抵抗會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)代謝失衡，肝臟內(nèi)脂質(zhì)過量沉積、脂肪變性，肝細(xì)胞長(zhǎng)期暴露于過量的脂肪酸中引起氧化應(yīng)激增加、炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，炎癥的持續(xù)存在會(huì)激活肝星狀細(xì)胞，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞的炎性壞死、纖維化，甚至出現(xiàn)肝癌。反過來，脂肪酸從脂肪組織到肝臟外排的增加亦可能加重胰島素抵抗。由此可見，糖脂代謝異常參與著NAFLD的病理生理過程，胰島素抵抗更是貫穿于NAFLD發(fā)生發(fā)展的始終[5-6]1874-1879,219-221。本研究探討了TyG指數(shù)與NAFLD之間的關(guān)系，結(jié)果顯示：隨著TyG值的增加NAFLD的患病率呈遞增趨勢(shì)；Logistic回歸提示TyG指數(shù)是NAFLD的危險(xiǎn)因素，逐步校正了性別、年齡、血壓、代謝指標(biāo)等潛在影響因素后發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且NAFLD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨TyG值的升高而逐漸增加，與既往研究結(jié)果一致。

鄧?yán)A[9]等對(duì)279例老年NAFLD患者的臨床資料進(jìn)行分析，TyG指數(shù)預(yù)測(cè)NAFLD的ROC曲線下面積為0.73，診斷切點(diǎn)值為7.78。張淑君[10]等在10 761名體檢人群中進(jìn)行了TyG指數(shù)與傳統(tǒng)指標(biāo)谷丙轉(zhuǎn)氨酶對(duì)NAFLD的預(yù)測(cè)比較，發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)可以更好地預(yù)測(cè)NAFLD，ROC曲線分析提示TyG指數(shù)曲線下面積為0.782，8.5為其最佳診斷切點(diǎn)值。本研究ROC曲線分析顯示當(dāng)TyG指數(shù)為8.59時(shí)約登指數(shù)最大(敏感性為71.7%，特異性為69.6%)，曲線下面積為0.772，與上述研究結(jié)果類似。同樣是對(duì)體檢人群的研究，魏文志[11]等對(duì)8215名華北地區(qū)的人群進(jìn)行分析，TyG指數(shù)預(yù)測(cè)NAFLD的ROC曲線下面積為0.805，但TyG指數(shù)的最佳診斷切點(diǎn)值卻僅為4.6，與張淑君[10]1-135等及本研究結(jié)果不甚一致?？紤]原因可能與魏文志等采用的TyG公式不同有關(guān)，TyG指數(shù)的數(shù)學(xué)模型是在一項(xiàng)墨西哥[7]3347-3351的研究中提出的，在后續(xù)研究中演變出兩個(gè)版本，即Ln[TG(mg/dL)×FPG(mg/dL)/2]或Ln[TG(mg/dL)×FPG(mg/dL)]/2，近期曾有學(xué)者[12]對(duì)此問題進(jìn)行質(zhì)疑和比較，發(fā)現(xiàn)采用上述2種公式對(duì)疾病的預(yù)測(cè)能力基本類似，唯一有所差異的是最佳診斷切點(diǎn)值?？紤]與既往研究的對(duì)比性，本研究采用了大部分學(xué)者普遍使用的公式，即Ln[TG(mg/dL)×FPG(mg/dL)/2]。

綜上所述，TyG指數(shù)是一種良好的預(yù)測(cè)NAFLD的指標(biāo)，由于其低廉、簡(jiǎn)易的特點(diǎn)，有助于門診及基層醫(yī)院對(duì)NAFLD的早期識(shí)別，在其值大于8.59時(shí)需警惕NAFLD的發(fā)生。但本研究尚存一些不足之處：本研究采用的研究對(duì)象為機(jī)關(guān)事業(yè)單位的體檢人群，對(duì)其他職業(yè)人群的覆蓋面不夠廣泛，對(duì)NAFLD的患病情況分析可能會(huì)受到研究對(duì)象工作、生活習(xí)慣的影響；另一方面本研究對(duì)NAFLD的診斷采用的是彩超評(píng)估，可能會(huì)漏掉一些早期NAFLD的患者，并且無法進(jìn)一步識(shí)別NAFLD的病理分型。在今后的研究中需擴(kuò)大受試人群，標(biāo)化TyG指數(shù)預(yù)測(cè)NAFLD切點(diǎn)值，以便于對(duì)大規(guī)模人群進(jìn)行疾病篩查。