王昭月， 魏 來(lái)， 黃 緣

1 清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院 肝膽胰中心 肝膽內(nèi)科，清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院， 北京 102218；

2 清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院 肝膽胰中心， 清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院， 北京 102218

原發(fā)性肝癌目前是我國(guó)第4位常見(jiàn)惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因，肝細(xì)胞癌(HCC)是原發(fā)性肝癌中最常見(jiàn)的病理類型，占85%～90%[1]。本文中所講的“肝癌”特指HCC。肝癌缺乏特異性癥狀，早期診斷困難，超過(guò)一半的患者初診時(shí)已經(jīng)處于進(jìn)展期，需要行全身系統(tǒng)治療。既往靶向治療和系統(tǒng)化療是進(jìn)展期HCC的主要治療方法，療效有限。近年來(lái)，免疫治療發(fā)展迅速，在肝癌中也展開(kāi)應(yīng)用。

免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞具有清除作用。腫瘤免疫主要由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視有多種途徑，包括無(wú)效的腫瘤抗原遞呈、免疫抑制細(xì)胞聚集、免疫抑制因子釋放，以及免疫檢查點(diǎn)的失調(diào)。調(diào)控T淋巴細(xì)胞激活或抑制的信號(hào)通路稱為免疫檢查點(diǎn)，目前研究最多的包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4, CTLA-4)通路和程序性細(xì)胞死亡受體1(programmed death-1, PD-1)通路。PD-1是一種Ⅰ型跨膜蛋白，主要表達(dá)于活化的T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等，其配體包括PD-L1(programmed death ligand 1, PD-L1)和PD-L2。PD-1與配體結(jié)合后，可抑制T淋巴細(xì)胞活性，誘導(dǎo)抗原耐受，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞凋亡，從而抑制或終止免疫應(yīng)答，防止自身免疫疾病的發(fā)生。腫瘤細(xì)胞可以表達(dá)PD-L1，與T淋巴細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合后，抑制T淋巴細(xì)胞的殺傷功能，還可以抑制細(xì)胞因子如IL-2、IFNγ的產(chǎn)生，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[2]。因此，應(yīng)用特異性單克隆抗體阻斷PD-1和PD-L1的結(jié)合，可增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的增殖和殺傷功能，發(fā)揮抗腫瘤作用。

PD-1或PD-L1抑制劑已廣泛用于多種惡性腫瘤的治療，在肝癌中也開(kāi)展了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并逐步被指南推薦為系統(tǒng)治療的一線或二線方案。巴塞羅那分期(BCLC)是目前最常用的肝癌分期標(biāo)準(zhǔn)，免疫治療主要在無(wú)法切除的肝癌(unresectable HCC, uHCC)患者中進(jìn)行，包括BCLC C期的進(jìn)展期肝癌(advanced HCC, aHCC)和部分BCLC B期但經(jīng)介入治療后進(jìn)展的患者。本文就PD-1/PD-L1抑制劑在HCC中應(yīng)用的臨床研究進(jìn)展作一綜述。

1 PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療

PD-1或PD-L1抑制劑單藥治療aHCC在全球范圍開(kāi)展了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)(表1)，驗(yàn)證了其有效性和安全性，并逐步被多個(gè)指南推薦為系統(tǒng)治療藥物。

表1 PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療在aHCC中的臨床試驗(yàn)

1.1 納武利尤單抗(Nivolumab) Nivolumab是抗PD-1的全人源化IgG4型單克隆抗體。CheckMate 040是Nivolumab在aHCC中開(kāi)展的Ⅰ/Ⅱ期、多隊(duì)列研究[3]。隊(duì)列1和隊(duì)列2是Nivolumab的ESC與EXP試驗(yàn)，共262例患者。ESC隊(duì)列(Nivolumab 0.1/0.3/1/3/10 mg/kg，靜脈點(diǎn)滴，每2周一次)納入48例，結(jié)果顯示TRAEs的發(fā)生率與藥物使用劑量無(wú)關(guān)。1例患者因藥物相關(guān)毒性而停藥，3例患者因TRAEs而停藥，沒(méi)有治療相關(guān)死亡發(fā)生。常見(jiàn)的TRAEs(發(fā)生率>10%)包括AST、ALT、脂肪酶、淀粉酶的升高，以及皮疹和瘙癢。12例(25%)出現(xiàn)3～4級(jí)TRAEs，3例(6%)發(fā)生治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件(serious adverse events, SAEs)。療效方面，大部分患者在3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)應(yīng)答，ORR為15%，DCR為58%，mOS為15.0個(gè)月。EXP隊(duì)列(Nivolumab 3 mg/kg，靜脈點(diǎn)滴，每2周一次)納入214例，ORR為20%，DCR為64%，mPFS為4個(gè)月，mOS未達(dá)到。安全性方面，8例患者因藥物毒性而停藥，24例患者因TRAEs而停藥，沒(méi)有治療相關(guān)死亡發(fā)生。

262例患者中，索拉非尼(Sorafenib)初治80例，Sorafenib經(jīng)治182例[4]。Nivolumab作為一線治療，ORR為20%，mOS為28.6個(gè)月，治療有效率和長(zhǎng)期生存均有明顯改善；作為二線治療，在ESC組和EXP組中，ORR分別為19%和14%，mOS分別為15.0和15.6個(gè)月。在Sorafenib經(jīng)治的182例患者(ITT隊(duì)列)中，來(lái)自亞洲的有85例[5]，亞洲隊(duì)列患者HBV感染、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和既往接受過(guò)治療的比例更高，對(duì)我國(guó)更具參考意義。ITT隊(duì)列和亞洲隊(duì)列的ORR分別為14%和15%，mOS分別為15.1和14.9個(gè)月。

CheckMate 040第5隊(duì)列研究了Nivolumab用于Child-Pugh B級(jí)的aHCC[6]。49例患者ORR為10.2%，mOS為7.6個(gè)月。安全性方面與Child-Pugh A級(jí)患者相類似。另一回顧性病例分析[7]中，18例Child-Pugh B級(jí)aHCC患者應(yīng)用Nivolumab，17例發(fā)生3級(jí)以上AEs，5例發(fā)生3級(jí)以上TRAEs，4例患者因TRAEs而停藥，ORR為17%，mOS為5.9個(gè)月。Nivolumab用于Child-Pugh B級(jí)患者需要謹(jǐn)慎，并有待更多循證學(xué)證據(jù)。

CheckMate 459是對(duì)比Nivolumab與Sorafenib用于一線治療aHCC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(Nivolumab 240 mg，靜脈點(diǎn)滴，每2周一次；Sorafenib 400 mg，口服，2次/d)，在2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)年會(huì)上公布了結(jié)果[8]。Nivolumab組(371例)與Sorafenib組(372例)mOS分別為16.4和14.7個(gè)月(HR=0.85，95%CI：0.72～1.02，P=0.075 2)， 未達(dá)到統(tǒng)計(jì)意義的預(yù)定閾值，兩組ORR分別為15%和7%。不同于CheckMate 040中Nivolumab作為一線用藥的良好結(jié)果，該Ⅲ期臨床試驗(yàn)沒(méi)有達(dá)到預(yù)期的主要研究終點(diǎn)(OS)，但與Sorafenib相比，Nivolumab的療效確實(shí)有所提高。

基于CheckMate 040的結(jié)果，2017年9月Nivolumab獲得美國(guó)食品藥品管理局(FDA)快速批準(zhǔn)作為二線方案用于既往Sorafenib治療后進(jìn)展或無(wú)法耐受的肝癌患者。2018年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)頒布的原發(fā)性肝癌診療指南[9]中將Nivolumab作為晚期HCC的二線治療。由于CheckMate 459的失敗，Nivolumab仍被推薦作為二線方案，但由于其表現(xiàn)出較好的生存獲益和安全性，在2020年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南[10]中指出，當(dāng)不能應(yīng)用酪氨酸激酶抑制劑或其他抗血管生成藥時(shí)，推薦Nivolumab作為一線用藥，而且Nivolumab作為二線用藥時(shí)適應(yīng)證也包含了Child-Pugh B級(jí)患者。

1.2 帕博利珠單抗(Pembrolizumab) Pembrolizumab是抗PD-1的人源化IgG4型單克隆抗體。KEYNOTE-224是評(píng)估Pembrolizumab二線治療aHCC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(Pembrolizumab 200 mg，靜脈點(diǎn)滴，每3周一次)[11]。納入104例患者，中位隨訪時(shí)間12.3個(gè)月，ORR為17%，mPFS為4.9個(gè)月，mOS為12.9個(gè)月。3級(jí)TRAEs有25例(24%)，最常見(jiàn)AST升高、ALT升高、疲勞和腎上腺功能不全，4級(jí)TRAEs有1例(高膽紅素血癥)，治療相關(guān)死亡1例(潰瘍性食管炎)。15例(14%)發(fā)生免疫相關(guān)不良事件(immune-related AEs, irAEs)，3例(3%)發(fā)生免疫相關(guān)肝炎，沒(méi)有觀察到HBV或HCV的活化。最新發(fā)布的KEYNOTE-224隨訪2年后的數(shù)據(jù)[12]顯示，24個(gè)月總生存率為30.8%，ORR從17%提高到18.3%。

KEYNOTE-240是Pembrolizumab(200 mg，靜脈點(diǎn)滴，每3周一次)對(duì)比安慰劑用于aHCC二線治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[13]。Pembrolizumab組(278例)和安慰劑(135例)組mOS分別為13.9和10.6個(gè)月，mPFS分別為3.0和2.8個(gè)月，ORR分別為18.3%和4.4%。試驗(yàn)結(jié)果未達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)終點(diǎn)，研究結(jié)果為陰性。在Pembrolizumab組和安慰劑組，3級(jí)以上TRAEs分別占18.3%和7.5%。irAEs在Pembrolizumab組比例較高(18.3% vs 8.2%)，常見(jiàn)甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)和肺炎。

基于KEYNOTE-224研究，2018年11月美國(guó)FDA批準(zhǔn)Pembrolizumab作為二線治療用于既往接受過(guò)Sorafenib治療的aHCC患者。由于KEYNOTE-240的失敗，NCCN在2019年第2版肝膽腫瘤指南[14]中將Pembrolizumab用于aHCC二線治療的證據(jù)類別從2A改為2B。Pembrolizumab在亞洲人群中的Ⅲ期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-394正在進(jìn)行，以期再次驗(yàn)證其療效。

1.3 卡瑞利珠單抗(Camrelizumab) Camrelizumab(SHR-1210)也是抗PD-1的人源化IgG4型單克隆抗體，在我國(guó)開(kāi)展了二線治療aHCC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(SHR-1201 3 mg/kg，靜脈點(diǎn)滴，每2周或3周一次)[15]。該研究中HBV感染的患者比例較高(83%)。217例患者ORR為14.7%，mPFS為2.1個(gè)月，mOS為13.8個(gè)月。研究中發(fā)現(xiàn)，有少部分患者出現(xiàn)治療后腫瘤病灶先增大后縮小的情況。所有級(jí)別中最常見(jiàn)的TRAEs為反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥(67%)、AST升高(25%)、ALT升高(24%)和蛋白尿(23%)。發(fā)生反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥的患者絕大多數(shù)見(jiàn)于體表皮膚，無(wú)內(nèi)臟出血或死亡發(fā)生，且客觀緩解比例更高(ORR 19.3% vs 5.6%)。發(fā)生3～4級(jí)TRAEs者占22%。46例發(fā)生HBV DNA水平升高，但沒(méi)有患者因此中斷或終止治療。

1.4 度伐利尤單抗(Durvalumab) Durvalumab是抗PD-L1的人源化IgG1型單克隆抗體。2017年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)公布了Durvalumab單藥治療實(shí)體腫瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)[16]中肝癌患者的中期分析結(jié)果：40例HCC患者接受Durvalumab單藥治療(10 mg/kg，靜脈點(diǎn)滴，每2周一次)，其中93%患者既往應(yīng)用過(guò)Sorafenib。TRAEs發(fā)生率80%，最常見(jiàn)為疲勞、瘙癢和AST升高，20%患者出現(xiàn)3～4級(jí)TRAEs，無(wú)TRAEs所致停藥或死亡。40例患者mOS為13.2個(gè)月，39例可評(píng)估療效，ORR為10.3%，DCR為33.3%。

2 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合治療

治療HCC的不同藥物抗腫瘤的機(jī)制不同，可能具有潛在的協(xié)同作用。系統(tǒng)化療可暴露腫瘤抗原，更好地被免疫系統(tǒng)識(shí)別；靶向藥物可減少免疫抑制性細(xì)胞數(shù)量、誘導(dǎo)活化的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞；抗血管生成藥有助于腫瘤血管的正?；?，重塑腫瘤微環(huán)境。免疫治療與其他治療機(jī)制的藥物聯(lián)合，或者兩種不同機(jī)制作用通路的免疫治療聯(lián)合，是目前研究的主要方向[17-18](表2)。

2.1 與分子靶向藥物聯(lián)合 KEYNOTE-524/Study 116是Pembrolizumab聯(lián)合侖伐替尼(Lenvatinib)一線治療uHCC的Ⅰb期臨床試驗(yàn)[Lenvatinib 12 mg(≥60 kg)或8 mg(<60 kg)，口服，1次/d+Pembrolizumab 200 mg，靜脈點(diǎn)滴，每3周一次]，2020年ASCO年會(huì)公布了最新數(shù)據(jù)[19]:共納入104例患者，對(duì)100例進(jìn)行分析，ORR達(dá)36%，DCR達(dá)88%，mPFS為8.6個(gè)月，mOS達(dá)到22.0個(gè)月。安全性方面，3級(jí)以上TRAEs占67%(最常見(jiàn)的為高血壓，占17%)，3例因TRAEs死亡。初期分析提示聯(lián)合治療的有效率和生存期明顯提高，但需警惕其安全性及藥物的相互作用。Lenvatinib聯(lián)合Pembrolizumab一線治療aHCC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)LEAP-002已經(jīng)啟動(dòng)[20]。

Nivolumab聯(lián)合Lenvatinib用于一線治療uHCC的 Ⅰ b期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)(Study117)在2020年ASCO-GI大會(huì)公布[21]，30例患者接受Lenvatinib+Nivolumab治療[Lenvatinib 12 mg(≥60 kg)或8 mg(<60 kg)，口服，1次/d+Nivolumab 240 mg，靜脈點(diǎn)滴，每2周一次]，ORR為76.7%，DCR為96.7%。30例均出現(xiàn)TRAEs，最常見(jiàn)的為手足綜合征(56.7%)和發(fā)音困難(53.3%)。

Camrelizumab(SHR-1210)聯(lián)合阿帕替尼(Apatinib)用于二線治療aHCC和胃癌/胃食管交界處癌的Ⅰ期臨床試驗(yàn)[22]結(jié)果已公布。共納入43例患者，其中18例為肝癌(均為HBV感染)。ESC隊(duì)列的給藥方案為：Apatinib 125/250/500 mg，口服，1次/d+SHR-1210 1200 mg，靜脈點(diǎn)滴，每2周一次，EXP隊(duì)列中Apatinib推薦劑量為250 mg。在應(yīng)用Apatinib 250 mg的33例患者中，2例因TRAEs停藥，常見(jiàn)的3級(jí)以上TRAEs為高血壓(15.2%)和AST升高(15.2%)。SHR-1210可能增加了部分Apatinib相關(guān)AEs的發(fā)生率，如高血壓和ALT/AST升高，但SHR-1210相關(guān)AEs并無(wú)明顯增加，最常見(jiàn)的反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥發(fā)生率反而有所下降。療效方面，其中16例可評(píng)估，ORR為50%，mPFS為7.2個(gè)月，mOS未達(dá)到。

阿維魯單抗(Avelumab)為人源化抗PD-L1的IgG1單抗。VEGF Liver 100是評(píng)估Avelumab聯(lián)合阿昔替尼(Axitinib)用于初治HCC的Ⅰb期臨床試驗(yàn)(Avelumab 10 mg/kg，靜脈點(diǎn)滴，每2周一次+Axitinib 5 mg，口服，2次/d)[23]。22例患者中，最常見(jiàn)的3級(jí)TRAEs為高血壓(50%)和手足綜合征(22.7%)，無(wú)4～5級(jí)TRAEs發(fā)生，最常見(jiàn)的irAEs為甲狀腺功能減退(31.8%)和甲狀腺功能亢進(jìn)(13.6%)。采用RECIST v1.1和改良的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(modified RECIST, mRECIST)評(píng)價(jià)ORR分別為13.6%和31.8%，mPFS分別為5.5和3.8個(gè)月，OS的數(shù)據(jù)尚不可評(píng)估。

卡博替尼(Cabozantinib)是酪氨酸激酶抑制劑，為HCC系統(tǒng)治療的二線藥物。COSMIC-312是評(píng)估Cabozantinib聯(lián)合Atezolizumab對(duì)比Sorafenib用于aHCC一線治療的Ⅲ期臨床研究[24]，目前正在進(jìn)行。

2.2 與抗血管生成抗體聯(lián)合 阿替利珠單抗(Atezolizumab)是人源化抗PD-L1的IgG1單抗，貝伐珠單抗(Bevacizumab)為抗血管生成的單抗。GO30140是研究Atezolizumab+Bevacizumab一線治療uHCC的Ⅰb期臨床試驗(yàn)，2019年ESMO年會(huì)上發(fā)布了最新數(shù)據(jù)[25]。A組104例患者接受Atezolizumab+Bevacizumab聯(lián)合治療(Atezolizumab 1200 mg+Bevacizumab 15 mg/kg，靜脈點(diǎn)滴，每3周一次)，ORR達(dá)到36%，mPFS為7.3個(gè)月，mOS為17.1個(gè)月；3～4級(jí)TRAEs有39%，5級(jí)TRAEs有3%。F組患者中，60例接受Atezolizumab+Bevacizumab聯(lián)合治療，59例接受Atezolizumab單藥治療，聯(lián)合治療相比于單藥治療可顯著改善mPFS(5.6個(gè)月 vs 3.4個(gè)月)，但TRAEs發(fā)生比例亦更高。兩組中，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有蛋白尿、食欲下降、疲勞、皮疹、腹瀉、高血壓和腹痛，最常見(jiàn)的SAEs為肺炎和骨折。

IMbrave150是Atezolizumab+Bevacizumab對(duì)比Sorafenib一線治療uHCC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[26-27]。Atezolizumab+Bevacizumab組(336例)和Sorafenib組(165例)的mOS分別為未達(dá)到和13.2個(gè)月(HR=0.58，95%CI：0.42～0.79，P<0.001)，mPFS分別為6.8和4.3個(gè)月(HR=0.59，95%CI：0.47～0.76，P<0.001)，ORR分別為27.3%和11.9%，DCR分別為73.6%和55.3%。聯(lián)合治療組的有效率和生存時(shí)間均明顯延長(zhǎng)。安全性方面，在Atezolizumab+Bevacizumab組和Sorafenib組中，3～4級(jí)TRAEs分別為36%和46%。聯(lián)合治療還可以延緩患者報(bào)告生活質(zhì)量發(fā)生惡化的時(shí)間(至惡化發(fā)生的中位時(shí)間：11.2個(gè)月vs 3.6個(gè)月，HR=0.63，95%CI：0.46～0.85)。2020年2月歐洲肝病學(xué)會(huì)主辦的肝癌峰會(huì)上公布了IMbrave 150的中國(guó)亞群數(shù)據(jù)[28]。共194例中國(guó)患者(137例來(lái)自IMbrave150全球研究，57例中國(guó)擴(kuò)展隊(duì)列)。中國(guó)患者中HBV感染、BCLC C期、發(fā)生血管侵犯和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、AFP≥400 ng/ml的比例更高。聯(lián)合治療組(133例)比Sorafenib組(61例)的mOS、mPFS、ORR均顯著提高。

IMbrave150取得雙終點(diǎn)陽(yáng)性結(jié)果，聯(lián)合治療組OS和PFS都顯著延長(zhǎng)，ORR和DCR也大幅提高，提示免疫聯(lián)合療法可能成為治療aHCC的有效方法?；诖搜芯拷Y(jié)果，2020年NCCN新版指南[10]中將Atezolizumab+Bevacizumab聯(lián)合治療推薦為系統(tǒng)治療的一線用藥。

2.3 與CTLA-4抑制劑聯(lián)合 2019年ASCO會(huì)議上，CheckMate 040第4隊(duì)列數(shù)據(jù)證實(shí)Nivolumab和伊匹單抗(Ipilimumab，CTLA-4抑制劑)聯(lián)合治療可使aHCC患者顯著獲益，且安全性可控[29-30]。148例Sorafenib經(jīng)治患者隨機(jī)分為3組：A組Nivolumab 1 mg/kg+Ipilimumab 3 mg/kg，每3周一次(連續(xù)4個(gè)周期)；B組Nivolumab 3 mg/kg+Ipilimumab 1 mg/kg，每3周一次(連續(xù)4個(gè)周期)，隨后接受Nivolumab 240 mg，每2周一次；C組Nivolumab 3 mg/kg，每2周一次+Ipilimumab 1 mg/kg，每6周一次。截至2018年9月25日，總體ORR為31%，3組mOS分別為22.8、12.5和12.7個(gè)月。安全性方面，最常見(jiàn)的TRAEs為瘙癢和皮疹，3～4級(jí)TRAEs占37%，多見(jiàn)AST和脂肪酶升高，未觀察到因增加Ipilimumab出現(xiàn)新的不良反應(yīng)。NCCN指南[10]在2020年將Nivolumab+Ipilimumab聯(lián)合治療納入系統(tǒng)治療的二線方案。

Durvalumab(D)聯(lián)合Tremelimumab(T)(CTLA-4抑制劑)用于uHCC的Ⅱ臨床試驗(yàn)在2020年ASCO年會(huì)上公布結(jié)果[31]。研究共分4組，其中兩組為T+D聯(lián)合治療[T300+D組(n=75)：300 mg T藥+ 1500 mg D藥1個(gè)療程后使用D藥，每4周一次；T75+D組(n=84)：75 mg T藥+1500 mg D藥4個(gè)療程后使用D藥，每4周一次]。T300+D組的ORR為22.7%，mOS達(dá)18.7個(gè)月；T75+D組ORR為9.5%，mOS為11.3個(gè)月；安全性方面，兩組3～4級(jí)TRAEs分別占35.1%和24.4%，因TRAEs而停藥者分別占10.8%和6.1%。兩藥聯(lián)合對(duì)比Sorafenib用于一線治療uHCC的Ⅲ期臨床研究(HIMALAYA)正在開(kāi)展中[32]。

2.4 與系統(tǒng)化療聯(lián)合 我國(guó)秦叔逵教授團(tuán)隊(duì)[33]開(kāi)展了Camrelizumab(SHR-1210)(3 mg/kg，靜脈點(diǎn)滴，每2周一次)聯(lián)合FOLFOX4(氟尿嘧啶+亞葉酸+奧沙利鉑)或GEMOX(吉他西濱+奧沙利鉑)全身性化療用于一線治療aHCC或膽道癌的Ⅱ期臨床研究。在34例HCC患者中，27例合并HBV感染，ORR為26.5%，DCR為79.4%，mPFS為5.5個(gè)月，mOS尚未達(dá)到。3級(jí)以上TRAEs發(fā)生率為85.3%，最常見(jiàn)的包括中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少和血小板減少。

2.5 多藥聯(lián)合 Checkmate 040的另一隊(duì)列研究了Nivolumab+Cabozantinib±Ipilimumab用于aHCC的療效和安全性，在2020年ASCO-GI會(huì)議上公布結(jié)果[34]。Sorafenib初治或經(jīng)治的aHCC患者隨機(jī)分為兩組：Nivolumab 240 mg，靜脈點(diǎn)滴，每2周一次+Cabozantinib 40 mg，口服，1次/d，或者Nivolumab 3 mg/kg，每2周一次+Ipilimumab 1 mg/kg，每6周一次+Cabozantinib 40 mg，口服，1次/d。二聯(lián)治療組(36例)和三聯(lián)治療組(35例)ORR分別為17%和26%，mPFS分別為5.5和6.8個(gè)月，mOS均未達(dá)到。安全性方面，二聯(lián)治療的TRAEs發(fā)生率低于三聯(lián)治療，兩組發(fā)生3～4級(jí)TRAEs的患者分別有15例(42%)和25例(71%)，分別導(dǎo)致1例和7例患者停藥。

3 小結(jié)

HCC的治療已經(jīng)進(jìn)入免疫治療時(shí)代。目前PD-1/PD-L1抑制劑在HCC治療中已取得初步成績(jī)。綜合上述臨床試驗(yàn)結(jié)果(圖1)，PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療的ORR為14%～20%，DCR為44%～64%，mOS大部分為13～17個(gè)月，mPFS為2～5個(gè)月，與標(biāo)準(zhǔn)Sorafenib或安慰劑治療相比，療效有所提高，但取得的優(yōu)勢(shì)有限。部分臨床試驗(yàn)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與對(duì)照組患者疾病進(jìn)展后加用其他二線治療或者免疫治療后生存期延長(zhǎng)相關(guān)。而在免疫聯(lián)合治療中，ORR大部分可達(dá)20%～35%，DCR可達(dá)49%～74%，mOS亦明顯延長(zhǎng)，基本在13個(gè)月以上，最長(zhǎng)可達(dá)22.8個(gè)月，且有許多臨床試驗(yàn)尚在隨訪中，mPFS可達(dá)5～9個(gè)月。以免疫治療為主的聯(lián)合治療在HCC的臨床試驗(yàn)中顯示出前所未有的療效，正在改變HCC的治療格局，是未來(lái)的重要研究方向。

在關(guān)注良好療效的同時(shí)，亦需重視免疫治療相關(guān)不良事件(圖1)。在PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療中，3～4級(jí)TRAEs發(fā)生率為18%～29%，而在免疫聯(lián)合治療中，3～4級(jí)TRAEs發(fā)生率明顯升高，達(dá)20%～80%。兩種不同作用機(jī)制的藥物單獨(dú)不良反應(yīng)，以及藥物間的相互作用，可能都導(dǎo)致了TRAEs發(fā)生率的增加。故如何在提高療效的同時(shí)，最大限度減少不良反應(yīng)，是免疫聯(lián)合治療亟需面對(duì)的問(wèn)題。對(duì)于聯(lián)合治療，合理布局免疫治療與其他藥物的用藥順序(聯(lián)合或序貫)，確定哪種策略安全性更好，需要進(jìn)一步的探索。

圖1 PD-1/PD-L1抑制劑單藥或聯(lián)合治療HCC的ORR、

除用于aHCC的系統(tǒng)治療，免疫治療在術(shù)前新輔助或術(shù)后輔助治療中也逐步開(kāi)展，以期發(fā)揮更大的臨床效益。目前認(rèn)為與免疫治療效果相關(guān)的生物標(biāo)志物有PD-L1表達(dá)水平、高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性或錯(cuò)配修復(fù)缺陷和腫瘤突變負(fù)荷等。在其他惡性腫瘤中，PD-1/PD-L1抑制劑的療效與生物標(biāo)志物的相關(guān)性已得到證實(shí)，筆者也期待在HCC中早日發(fā)現(xiàn)合適的生物標(biāo)志物，用于篩選優(yōu)勢(shì)獲益人群，實(shí)現(xiàn)精確、個(gè)體化的治療。綜上，免疫治療有望貫穿于HCC治療的各個(gè)階段，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，將使越來(lái)越多的肝癌患者獲益。

作者貢獻(xiàn)聲明：王昭月負(fù)責(zé)資料分析、撰寫論文；魏來(lái)負(fù)責(zé)指導(dǎo)寫作思路、修改論文；黃緣負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫文章、最后定稿。