朱 萍， 趙和平， 韓 濤， 葉 青， 李庭紅， 向慧玲

1 天津市第三中心醫(yī)院 消化(肝內(nèi))科，天津市重癥疾病體外生命支持重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 天津市人工細(xì)胞重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市人工細(xì)胞工程技術(shù)研究中心， 天津市肝膽疾病研究所， 天津 300170；

2 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 消化內(nèi)科， 太原 030001

酒精性肝病是長(zhǎng)期飲酒引起的肝臟損傷，包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎(alcoholic hepatitis，AH)、肝纖維化、肝硬化。有大量飲酒史的AH患者迅速出現(xiàn)黃疸和肝功能衰竭，短期病死率高達(dá)30%～40%[1-2]。來(lái)自丹麥的一項(xiàng)研究[3]調(diào)查顯示，與無(wú)肝硬化的AH患者相比，有肝硬化的AH患者28 d病死率和84 d病死率均有所上升，且無(wú)肝硬化的AH患者5年生存率明顯高于有肝硬化的AH患者。鑒于國(guó)內(nèi)對(duì)于重癥AH的診斷尚無(wú)具體量化標(biāo)準(zhǔn)，本研究為了使研究對(duì)象更好的同質(zhì)化，采用2018年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)酒精性肝病診治臨床指南[4]中的重癥AH診斷標(biāo)準(zhǔn)來(lái)探討不同肝病基礎(chǔ)的重癥AH患者的臨床特征及其短期預(yù)后的評(píng)估和影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2004年8月—2018年8月天津市第三中心醫(yī)院收治的符合重癥AH診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]的患者，即：出現(xiàn)短期進(jìn)行性加重的黃疸及肝臟相關(guān)并發(fā)癥，血清TBil>3 mg/dl；ALT和AST水平升高>1.5倍，但<400 U/L，AST/ALT比值>1.5；發(fā)病前8周有持續(xù)大量飲酒史；排除其他原因肝??；Maddrey判別函數(shù)(MDF)≥32分。

1.2 數(shù)據(jù)采集 閱讀患者病歷資料，回顧性采集數(shù)據(jù)，包括人口學(xué)特點(diǎn)、合并感染類型、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)、影像學(xué)資料及相關(guān)并發(fā)癥。根據(jù)病史和影像學(xué)資料，分為A型(無(wú)肝硬化)、B型(代償期肝硬化)和C型(失代償期肝硬化)。計(jì)算MDF評(píng)分、慢性肝衰竭序貫性器官衰竭評(píng)估(CLIF-SOFA)評(píng)分、終末期肝病模型(MELD)評(píng)分、ABIC評(píng)分[年齡、膽紅素、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、肌酐(Cr)]以及Glasgow酒精性肝炎評(píng)分(GAHS)。

1.3 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由天津市第三中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：IRB 2018-045-36，所納入患者在治療前均簽署知情同意書。

2 結(jié)果

2.1 納入患者臨床特征 共納入重癥AH患者170例，其中A型27例(15.9%)，B型52例(30.6%)，C型91例(53.5%)。本研究中男166例，女4例；年齡29～70歲，平均(49.07±9.19)歲。不同肝病基礎(chǔ)患者的性別構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，均以男性為主；年齡、外周血WBC、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEU)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(LYM)、PLT、Alb、GGT、TBil、INR、PT、尿素氮(BUN)、感染、肝性腦病和腹水發(fā)生率、28 d病死率在不同肝病基礎(chǔ)患者中比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表1)。共81例患者存在感染，占全部患者的47.6%，其中48例(28.2%)患者在確診為重癥AH時(shí)即存在感染，33例(19.4%)在住院期間出現(xiàn)感染。肺部感染最常見(36.21%)，其次是自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(31.09%)和菌血癥(18.97%)。A、B、C型患者感染發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。3組患者在28 d住院期間的感染人數(shù)分別為1例(3.70%)、10例(19.23%)和25例(27.47%)(χ2=19.10，P=0.027)，但不同肝病基礎(chǔ)患者入院時(shí)的感染情況無(wú)差異。A、B、C型患者的28 d生存率分別為88.9%、80.8%和51.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=19.83，P<0.001)(圖1)。

表1 不同肝病基礎(chǔ)重癥AH患者的臨床特征比較

圖1 不同肝病基礎(chǔ)的重癥AH患者28 d生存率比較

2.2 5種評(píng)分模型的ROC曲線分析 MELD評(píng)分、MDF分、GAHS評(píng)分、ABIC評(píng)分和CLIF-SOFA評(píng)分預(yù)測(cè)28 d病死率的AUC詳見表2。CLIF-SOFA評(píng)分與MDF評(píng)分、MELD評(píng)分、GAHS評(píng)分相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)，ABIC評(píng)分與CLIF-SOFA評(píng)分比較無(wú)顯著差異(P=0.179)。CLIF-SOFA評(píng)分預(yù)測(cè)28 d病死率的最佳閾值為8.50分，敏感度為79.0%，特異度為67.9%。

表2 不同評(píng)分模型的ROC曲線分析

2.3 單因素和多因素Cox回歸分析 單因素Cox分析結(jié)果顯示，基礎(chǔ)肝病、年齡、WBC、NEU、Alb、GGT、BUN、Cr、INR、PT、合并感染、合并肝性腦病、合并肝腎綜合征是重癥AH患者28 d預(yù)后的影響因素；進(jìn)一步行多因素Cox回歸分析顯示，基礎(chǔ)肝病(HR=2.296，95%CI：1.356～3.887，P=0.002)和肝性腦病(HR=1.911，95%CI：1.059～3.449，P=0.031)是重癥AH患者28 d預(yù)后的危險(xiǎn)因素(表3)。

表3 單因素Cox回歸分析結(jié)果

3 討論

本研究顯示不同肝病基礎(chǔ)重癥AH患者在部分人口學(xué)指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、并發(fā)癥發(fā)生率和短期預(yù)后方面存在顯著差異。重癥AH患者具有明顯的男女性別差異，男性占97.6%；平均發(fā)病年齡為49.07歲，C型患者平均年齡最大，提示具有長(zhǎng)期大量飲酒史的中年男性是我國(guó)重癥AH的高發(fā)人群。本研究分析結(jié)果顯示，A型患者的WBC、PLT高于B、C型患者，可能與B、C型患者肝硬化基礎(chǔ)疾病有關(guān)，肝硬化門靜脈壓力增高引起脾臟充血性腫大繼發(fā)脾功能亢進(jìn)；外周血血細(xì)胞減少癥在肝硬化患者中常見，以PLT和WBC減少為主。A型患者GGT、TBil水平較B、C型患者高，這與既往文獻(xiàn)[5]報(bào)道AH患者GGT、膽紅素水平高于酒精性肝硬化患者一致。與其他類型患者相比，C型患者INR、PT、BUN水平升高，感染、肝性腦病和腹水發(fā)生率以及28 d病死率更高，考慮與C型患者為失代償期肝硬化基礎(chǔ)有關(guān)，肝功能相對(duì)較差，發(fā)生并發(fā)癥概率更高。

感染是重癥AH的主要并發(fā)癥之一， 12%～26%的重癥AH患者在入院時(shí)就存在感染[6]，而伴有感染的重癥AH患者60 d病死率可增加30%，生存率與糖皮質(zhì)激素?zé)o應(yīng)答者相似[7]。本研究中近半數(shù)(47.6%)的重癥AH患者存在感染，且B型和C型的感染率顯著高于A型(χ2=8.99，P=0.011)，C型患者入院后發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)更是遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于A型，推測(cè)可能與B型和C型患者存在肝硬化基礎(chǔ)有關(guān)。肝硬化本身可引起系統(tǒng)性免疫功能障礙，致機(jī)體抗感染及免疫調(diào)節(jié)能力下降。肝硬化相關(guān)免疫功能障礙主要表現(xiàn)為獲得性免疫缺陷和持續(xù)系統(tǒng)性炎癥共存[8]。肝硬化相關(guān)免疫功能障礙越嚴(yán)重，發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)就越高，患者病死率增加[9]。在STOPAH(Steroids or Pentoxifylline for Alcoholic Hepatitis)試驗(yàn)[10]中觀察到大多數(shù)感染都與應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有關(guān)，而接受激素治療的患者中，只有大約一半的患者能從中獲益。有研究[11]顯示，接受激素治療的重癥AH患者比未接受激素治療的患者更容易發(fā)生嚴(yán)重感染，這可能會(huì)抵消其激素治療帶來(lái)的生存獲益。一項(xiàng)246例應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療重癥AH患者的臨床研究[7]發(fā)現(xiàn)，未應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的感染者和無(wú)感染者的2個(gè)月生存率并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但感染者和無(wú)感染者在糖皮質(zhì)激素治療后的2個(gè)月生存率差異顯著，提示糖皮質(zhì)激素治療可能會(huì)增加重癥AH感染者的病死率。正因如此，激素治療重癥AH仍存在較大爭(zhēng)議，主要聚焦在感染風(fēng)險(xiǎn)、臨床獲益及應(yīng)用指征等方面。本研究顯示不同肝病基礎(chǔ)的重癥AH患者感染風(fēng)險(xiǎn)不同，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)肝病和發(fā)生肝性腦病是重癥AH患者28 d預(yù)后的危險(xiǎn)因素。對(duì)于重癥AH患者的激素治療，應(yīng)該采取個(gè)體化治療，特別是對(duì)于失代償期肝硬化者，慎用激素。

本研究顯示重癥AH患者28 d病死率為33.5%。目前有多種方法可用于評(píng)價(jià)AH的嚴(yán)重程度及短期預(yù)后，主要包括MDF、MELD、GAHS、ABIC、Lille等評(píng)分。MDF評(píng)分是首個(gè)AH的評(píng)分方法，也是目前應(yīng)用范圍最廣的預(yù)后評(píng)估模型。Forrest等[12]利用STOPAH數(shù)據(jù)分別測(cè)定潑尼松龍、己酮可可堿(PTX)、潑尼松龍聯(lián)合PTX或安慰劑組的MDF、ABIC、MELD及GAHS評(píng)分，發(fā)現(xiàn)MELD、ABIC和GAHS評(píng)分系統(tǒng)在評(píng)估AH患者的預(yù)后方面優(yōu)于MDF。Sandahl等[13]研究也強(qiáng)調(diào)了各項(xiàng)預(yù)測(cè)模型預(yù)后評(píng)分的局限性，在早期預(yù)測(cè)能力不足。慢加急性肝衰竭(ACLF)是發(fā)生在慢性肝病基礎(chǔ)上因急性誘因出現(xiàn)的肝功能急性失代償臨床綜合征，短期病死率高，有25%的ACLF與酒精相關(guān)[14]，且酒精性肝病相關(guān)ACLF患者(ALD-ACLF)發(fā)生多器官衰竭的比例更高[15]。對(duì)于重癥AH和ALD-ACLF的關(guān)系，也一直存在爭(zhēng)議。重癥AH與ALD-ACLF的臨床表現(xiàn)相似，有學(xué)者[16]認(rèn)為重癥AH可能是ACLF中一種與酒精有關(guān)的類型；也有學(xué)者[17]認(rèn)為ACLF既可在診斷重癥AH時(shí)出現(xiàn)，也可以在其隨訪中發(fā)生，而若ACLF在重癥AH過(guò)程中發(fā)生，則可顯著增加重癥AH的病死率[18]。CLIF-SOFA評(píng)分系統(tǒng)通過(guò)評(píng)估中樞神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、肝臟、凝血系統(tǒng)、腎臟6個(gè)系統(tǒng)的功能來(lái)準(zhǔn)確預(yù)測(cè)ACLF患者的預(yù)后。Kim等[19]研究認(rèn)為CLIF-SOFA評(píng)分相對(duì)于其他ACLF的預(yù)后評(píng)分模型，可以更好地預(yù)測(cè)AH合并ACLF患者的短期預(yù)后。本研究將CLIF-SOFA評(píng)分和其他AH的評(píng)分方法進(jìn)行比較，結(jié)果顯示評(píng)估所有器官衰竭的狀況比僅僅單獨(dú)評(píng)估肝衰竭的狀況更能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)短期預(yù)后：CLIF-SOFA評(píng)分的AUC最高，其具有更好的預(yù)測(cè)性能；該評(píng)分預(yù)測(cè)28 d預(yù)后的截?cái)嘀禐?.50分，敏感度為79.0%，特異度為67.9%；雖然CLIF-SOFA評(píng)分與ABIC評(píng)分在AUC上無(wú)顯著差異，但ABIC評(píng)分的特異度為90.3%，敏感度為52.6%，適合用于排除低病死率，不適合作為篩查高病死率。

既往本院對(duì)于重癥AH患者的治療中很少應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，主要考慮此類人群免疫功能低下，為感染高發(fā)人群，應(yīng)用激素可能進(jìn)一步增加感染風(fēng)險(xiǎn)，因此本研究入選的患者在治療過(guò)程中均未使用糖皮質(zhì)激素，本研究所得到的結(jié)論需要在大樣本的激素治療中予以進(jìn)一步驗(yàn)證。總之，本研究顯示不同肝病基礎(chǔ)的重癥AH具有不同的臨床特征和短期預(yù)后，慢性肝病基礎(chǔ)和發(fā)生肝性腦病是重癥AH患者28 d預(yù)后的危險(xiǎn)因素；同時(shí)CLIF-SOFA評(píng)分系統(tǒng)能夠較好地預(yù)測(cè)重癥AH患者28 d預(yù)后。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：朱萍、趙和平、韓濤負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；李庭紅、葉青、向慧玲參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；韓濤負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。