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        益生菌在食管胃靜脈曲張破裂出血初級(jí)預(yù)防中的作用

        2021-03-03 02:32:26牛帥帥王憲波
        臨床肝膽病雜志 2021年2期
        關(guān)鍵詞:研究

        張 群, 牛帥帥, 王憲波

        首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合中心, 北京 100015

        食管胃靜脈曲張破裂出血(esophagogastric variceal bleeding,EVB)是肝硬化門靜脈高壓常見和嚴(yán)重危及生命的并發(fā)癥之一[1]。EVB的年發(fā)生率為5%~15%,其中有超過15%的初始出血事件是致命的[2-3]。即使出血得到控制,患者也將面臨反復(fù)的再出血風(fēng)險(xiǎn),承擔(dān)較大的痛苦及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4-5]。因此采取合適的初級(jí)預(yù)防策略以預(yù)防首次出血事件的發(fā)生對(duì)于減少患者的反復(fù)出血風(fēng)險(xiǎn)及降低肝硬化患者的整體病死率都至關(guān)重要。當(dāng)前指南[6]推薦的初級(jí)預(yù)防措施主要包括非選擇性β受體阻滯劑(nonselective beta blocker,NSBB)或內(nèi)鏡下靜脈曲張?zhí)自g(shù)(endoscopic variceal ligation,EVL)治療,可即便如此患者首次EVB的發(fā)生率和病死率仍然很高[7]。因此迫切需要開發(fā)新的輔助治療措施以豐富初級(jí)預(yù)防方案、提高預(yù)防療效、降低EVB事件的發(fā)生。近年來,腸道菌群與肝臟疾病之間的關(guān)系越來越受到重視,肝硬化多種并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展與腸道菌群失調(diào)存在直接關(guān)聯(lián)[8-10],并且研究證實(shí)了益生菌在肝硬化并發(fā)癥防治中的重要作用,特別是肝性腦病和自發(fā)性腹膜炎[11-12]。然而關(guān)于益生菌對(duì)EVB防治作用的研究較少,本研究通過回顧性分析探討了益生菌在EVB初級(jí)預(yù)防中的作用,旨在為EVB初級(jí)預(yù)防策略的選擇提供新的思路。

        1 資料與方法

        1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2008年2月—2017年2月本院住院的肝硬化食管胃靜脈曲張(gastroesophageal varices,GOV)患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡>20歲;(2)明確診斷為肝硬化(根據(jù)臨床、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)或組織學(xué)表現(xiàn));(3)內(nèi)鏡證實(shí)存在胃或食管靜脈曲張。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并肝臟惡性腫瘤或其他部位占位性病變;(2)合并其他可能導(dǎo)致出血的疾病(如:潰瘍性疾病、胃黏膜性病變、血小板減少性紫癜或其他血液系統(tǒng)疾病);(3)妊娠或哺乳期婦女;(4)隨訪未滿1年或基線信息不全者。

        1.2 隨訪和結(jié)局 以胃鏡檢查明確GOV的日期作為基線日期,對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行隨訪觀察。以1年內(nèi)EVB的發(fā)生作為主要研究終點(diǎn)。EVB的診斷主要基于內(nèi)鏡篩查,即內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)下列之一的陽性表現(xiàn):(1)曲張靜脈活動(dòng)性出血;(2)曲張靜脈表面有“白色乳頭”狀隆起;(3)曲張靜脈上覆蓋血凝塊;(4)伴有曲張靜脈但是沒有其他潛在出血來源[13]。

        1.3 治療和分組 所有入組患者均按照指南[14]推薦的初級(jí)預(yù)防策略進(jìn)行管理,即輕度食管靜脈曲張(Child-Pugh B、C級(jí)或紅色征陽性),推薦使用NSBB預(yù)防首次靜脈曲張出血,出血風(fēng)險(xiǎn)不大時(shí),不推薦使用NSBB;中、重度食管靜脈曲張、出血風(fēng)險(xiǎn)較大者(Child-Pugh B、C級(jí)或紅色征陽性),推薦使用NSBB或EVL預(yù)防首次出血,首選NSBB,對(duì)NSBB有禁忌證、不耐受或依從性差者可選EVL;推薦NSBB用于胃靜脈曲張的初級(jí)預(yù)防。在此基礎(chǔ)上益生菌隊(duì)列的患者還額外接受了不同程度的益生菌輔助治療以調(diào)節(jié)肝硬化或肝硬化失代償患者的腸道菌群失調(diào)[15]。本研究中涉及的益生菌制劑主要包括:地衣芽孢桿菌活菌膠囊(S10950019)、雙歧桿菌三聯(lián)活菌散(S10950032)和雙歧桿菌四聯(lián)活菌片(S20060010)。根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?,將在隨訪期內(nèi)接受益生菌治療的患者納入益生菌隊(duì)列;按照1∶1的比例,根據(jù)Child-Pugh分級(jí)、靜脈曲張分度、紅色征情況進(jìn)行傾向評(píng)分,為益生菌隊(duì)列患者匹配同等數(shù)量的未接受益生菌治療的患者,并納入非益生菌隊(duì)列。

        1.4 數(shù)據(jù)采集 通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患者基線時(shí)的人口學(xué)信息(年齡和性別);其他肝硬化并發(fā)癥(腹水、細(xì)菌感染和肝性腦病)情況;實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果,包括血常規(guī)、血生化、血凝等;內(nèi)鏡檢查結(jié)果,包括靜脈曲張位置、靜脈曲張分度、紅色征;以及超聲檢查結(jié)果,包括脾臟厚度、門靜脈寬度。并計(jì)算基線時(shí)Child-Pugh評(píng)分以評(píng)估患者的肝功能狀態(tài)。

        1.5 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院倫理委員會(huì)審批,批號(hào):京地倫科字[2018]第(017)-01號(hào)。

        2 結(jié)果

        2.1 一般資料 本研究共納入692例肝硬化GOV患者,其中益生菌組346例,非益生菌組346例。所有患者的中位年齡為52.0(44.0~60.0)歲,其中男477例(68.9%),女215例(31.1%);HBV(66.8%)感染為肝硬化GOV的主要病因;腹水(58.7%)是肝硬化GOV患者最常見的合并并發(fā)癥,其次是細(xì)菌感染(20.4%),而僅有4.3%的患者伴有不同程度的肝性腦病;食管是靜脈曲張最常發(fā)生部位,其中有382例(55.2%)僅發(fā)生在食管,285例(41.2%)同時(shí)發(fā)生在食管和胃;本研究中靜脈曲張大多數(shù)為輕度(46.8%),其次為重度(27.2%)和中度(26.0%);有228例(32.9%)患者同時(shí)伴隨有紅色征。兩組在Child-Pugh分級(jí)、靜脈曲張分度、紅色征等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。此外,在1年的隨訪期內(nèi)兩個(gè)隊(duì)列在接受NSBB或EVL治療方面無明顯差異(P值均>0.05),具有可比性(表1)。

        表1 兩組患者基線特征比較

        2.2 EVB影響因素Cox回歸分析 Cox單因素回歸分析顯示性別、病因、腹水、靜脈曲張位置、靜脈曲張分度、紅色征、GGT、Alb、RBC、NLR、HGB、HCT、脾臟厚度和益生菌治療是GOV患者1年內(nèi)出血的影響因素(P值均<0.05)。Cox多因素回歸分析協(xié)調(diào)了上述影響因素以后,結(jié)果顯示,益生菌治療仍然是EVB發(fā)生的獨(dú)立保護(hù)因素[校正危險(xiǎn)比(aHR)=0.510,95%CI:0.299~0.870,P=0.013](表2)。

        表2 EVB影響因素Cox回歸分析

        2.3 益生菌對(duì)EVB出血率的影響 共有61例患者在1年的隨訪期內(nèi)發(fā)生了EVB事件,其中益生菌組23例,非益生菌組38例。Kaplan-Meier分析顯示,益生菌組1年內(nèi)EVB的累積發(fā)生率明顯低于非益生菌組(6.6% vs 11.0%,χ2=4.045,P=0.042),出血風(fēng)險(xiǎn)降低40.0%(圖1)。

        圖1 兩組1年EVB累積發(fā)生率Kaplan-Meier分析曲線

        2.4 益生菌對(duì)EVB發(fā)生時(shí)間的影響 本研究單獨(dú)對(duì)1年內(nèi)發(fā)生出血事件的66例患者進(jìn)行了分析,益生菌組有23例,非益生菌組38例。對(duì)兩組患者出血事件發(fā)生距基線的時(shí)間間隔進(jìn)行比較,結(jié)果顯示,盡管所有患者都發(fā)生了出血,但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[137.0(85.0~258.0)d vs 123.0(72.5~206.5)d,Z=-1.101,P=0.271](圖2)。

        圖2 兩組患者出血時(shí)間間隔小提琴圖

        3 討論

        EVB作為肝硬化門靜脈高壓常見及嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,具有起病急、出血量大、止血困難、高復(fù)發(fā)率和高病死率等特點(diǎn),因此對(duì)于肝硬化特別是合并GOV的患者來說,預(yù)防首次出血事件的發(fā)生是改善肝硬化預(yù)后的關(guān)鍵。當(dāng)前指南推薦用于EVB初級(jí)預(yù)防的藥物主要是NSBB,然而考慮到NSBB的禁忌證及患者的耐受性,NSBB的使用受到限制。因此探索新的有效藥物對(duì)于EVB的初級(jí)預(yù)防具有重要的意義。近年來益生菌被證實(shí)對(duì)防治多種肝硬化并發(fā)癥有效,然而關(guān)于益生菌在EVB預(yù)防中的作用研究較少。本研究通過回顧性的隊(duì)列研究探討了益生菌在EVB初級(jí)預(yù)防中的作用,結(jié)果顯示益生菌可有效降低EVB的累積發(fā)生率,并且有延緩出血事件發(fā)生時(shí)間的趨勢(shì)。

        雖然益生菌對(duì)EVB的作用機(jī)制尚不完全清楚,但它們已被公認(rèn)有助于調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、增強(qiáng)腸道屏障和改善腸道菌群構(gòu)成[16]。而肝硬化患者由于門靜脈高壓導(dǎo)致腸道水腫,破壞上皮的完整性進(jìn)而造成更多的細(xì)菌移位,從而激活炎癥反應(yīng),因此益生菌或許通過改善腸道屏障、恢復(fù)失衡的腸道菌群結(jié)構(gòu)進(jìn)而對(duì)肝硬化門靜脈高壓發(fā)揮作用。此外,本研究中主要涉及的益生菌菌株為雙歧桿菌和乳酸桿菌,雙歧桿菌被證實(shí)可以通過防止腸道通透性的增加和促進(jìn)更健康的微生態(tài)環(huán)境來保護(hù)宿主[17-18],而乳酸桿菌則能夠增強(qiáng)機(jī)體的免疫防護(hù)機(jī)制[19-21]。更進(jìn)一步的,de Santis等[22]在一項(xiàng)病例報(bào)道中發(fā)現(xiàn)口服益生菌可以降低肝硬化和食管靜脈曲張患者的門靜脈壓力,隨后益生菌這種降低門靜脈壓力的作用在兩項(xiàng)獨(dú)立研究中得到證實(shí)[23-24],并肯定了益生菌在EVB初級(jí)預(yù)防中的作用。然而關(guān)于益生菌對(duì)初級(jí)預(yù)防最關(guān)鍵結(jié)局——“EVB發(fā)生率”影響的直觀研究比較少。

        本研究通過回顧性的收集較大樣本的肝硬化GOV患者,以1年內(nèi)靜脈曲張出血的發(fā)生作為主要研究終點(diǎn),分析益生菌隊(duì)列和非益生菌隊(duì)列EVB發(fā)生率的差異,更加直觀的證實(shí)了益生菌對(duì)EVB的保護(hù)作用。盡管本研究是一項(xiàng)回顧性研究,但傾向評(píng)分匹配方法的使用使該研究模擬了前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究,并以既往研究中證實(shí)的對(duì)EVB有影響的關(guān)鍵因素[25](Child-Pugh分級(jí)、靜脈曲張分度、紅色征)作為協(xié)變量進(jìn)行隊(duì)列匹配,最大限度的排除了其他混雜因素對(duì)益生菌療效評(píng)價(jià)的影響,提高了研究結(jié)果的可信度。

        本研究也存在一些局限性:(1)本研究為單中心回顧性研究,不可避免的存在一些選擇偏倚,盡管研究中采用了傾向評(píng)分及Cox多因素回歸分析,但仍然需要更嚴(yán)格的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)益生菌的臨床療效進(jìn)行更進(jìn)一步的驗(yàn)證;(2)本研究沒有設(shè)計(jì)陽性對(duì)照組,主要是因?yàn)楸狙芯康哪康氖翘接懸嫔欠衲茉贓VB的初級(jí)預(yù)防中發(fā)揮作用,而不是與其他藥物進(jìn)行比較,甚至是作為其他藥物的替代藥物;(3)由于本研究為回顧性研究,并不是所有的患者都接受了標(biāo)準(zhǔn)的治療,然而匹配后兩個(gè)隊(duì)列在初級(jí)預(yù)防策略的實(shí)施方面并沒有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。盡管存在這些局限性,本研究首次證實(shí)了益生菌在降低EVB發(fā)生率方面的作用,為EVB初級(jí)預(yù)防策略的選擇提供了新的思路,也為后續(xù)開展更加深入的臨床及機(jī)制研究奠定了基礎(chǔ)。

        利益沖突聲明:本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突,特此聲明。

        作者貢獻(xiàn)聲明:王憲波負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì);張群、牛帥帥參與數(shù)據(jù)收集,數(shù)據(jù)分析;張群負(fù)責(zé)論文撰寫及修改;王憲波負(fù)責(zé)擬定寫作思路,指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

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