徐佰國， 向慧玲， 韓 濤

天津醫(yī)科大學(xué)三中心臨床學(xué)院消化(肝病)科； 天津市重癥疾病體外生命支持重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；天津市人工細(xì)胞工程技術(shù)研究中心； 天津市肝膽研究所， 天津 300170

肝細(xì)胞癌(HCC)已成為世界范圍內(nèi)癌癥死亡的主要原因[1],而慢性乙型肝炎(CHB)是全球發(fā)生肝癌、肝硬化并發(fā)癥和肝病相關(guān)死亡的主要病因之一[2-4]。由于CHB患者肝臟疾病的進(jìn)展與HBV DNA的復(fù)制活性密切相關(guān)，因此，通過抗病毒治療抑制HBV復(fù)制可以降低肝硬化和肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。核苷(酸)類似物的出現(xiàn)明顯減低了CHB相關(guān)肝癌的發(fā)生[5-6]，但尚不能完全消除[7]，仍有很高比例的正在接受抗病毒治療的CHB患者發(fā)生肝癌。如何對(duì)正在抗病毒治療的患者進(jìn)行肝癌的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和早期識(shí)別、診斷顯得尤為重要。肝癌的早期診斷不僅可提高肝癌的治愈可能性[8-13]，更是降低成本、提高效益的有效途徑[14]。影響CHB進(jìn)展的危險(xiǎn)因素可分為病毒、宿主和環(huán)境因素三類。通過聯(lián)合上述因素中的高危因素形成CHB相關(guān)肝癌預(yù)測(cè)模型，是近年來研究的熱點(diǎn)，且更新較快，本文就當(dāng)前針對(duì)抗病毒治療的CHB相關(guān)肝癌預(yù)測(cè)模型的研究進(jìn)展作一綜述。

1 修改后的REACH-B評(píng)分預(yù)測(cè)模型(mREACH-B)

鑒于大多數(shù)接受口服抗病毒藥物治療的CHB患者，尤其是接受恩替卡韋(entecavir，ETV)和替諾福韋(tenofovir，TDF)治療的患者，其血清HBV DNA水平較低或檢測(cè)不到，血清ALT水平正常[15-17]，且抗病毒治療后大部分患者可獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答，納入HBV DNA作為預(yù)測(cè)因子的REACH-B預(yù)測(cè)模型已不再適用。因此，產(chǎn)生了肝臟瞬時(shí)彈性成像對(duì)抗病毒治療后完全病毒學(xué)應(yīng)答的CHB患者肝臟相關(guān)事件發(fā)展的預(yù)測(cè)研究[18]。mREACH-B預(yù)測(cè)模型共納入1308例CHB患者[19]。預(yù)測(cè)模型包含年齡、性別、ALT、HBeAg狀態(tài)、肝硬度。該模型在整體人群中，當(dāng)肝硬度值<8.0、8.0～13.0、>13.0 kPa時(shí)分別賦值為0、2、4，隨訪3、5年的肝癌相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)受試者工作特征曲線下面積(AUC)為0.828 (95%CI：0.779～0.876)、0.806 (95%CI: 0.767～0.846)。與其他傳統(tǒng)肝癌預(yù)測(cè)模型相比(CU-HCC、GAG-HCC、REACH-B和LSM-HCC評(píng)分)[19]，其評(píng)分預(yù)測(cè)第3、5年時(shí)CHB患者HCC發(fā)生的AUC顯著高于其他預(yù)測(cè)模型(P<0.05)。在抗病毒治療患者(n=848)中mREACH-B評(píng)分的3、5年隨訪肝癌相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)AUC為0.813 (95%CI: 0.767～0.859)、0.795 (95%CI: 0.755～0.835)，優(yōu)于其他預(yù)測(cè)模型。但該預(yù)測(cè)模型同其他預(yù)測(cè)模型一樣，陰性預(yù)測(cè)值較高，而陽性預(yù)測(cè)值不高。該研究中患者源自單一中心研究隊(duì)列，且未納入肝功能Child-Pugh B及C級(jí)患者。因此，需要外部驗(yàn)證評(píng)估該模型的預(yù)測(cè)效力和臨床應(yīng)用價(jià)值。此外使用腹部超聲、血小板減少判定肝硬化可能存在假陰性。上述模型尚不能確定是否適用于接受或不接受高基因耐藥屏障抗病毒藥物(如ETV或TDF)治療的CHB患者，以及伴或不伴肝硬化患者。此外應(yīng)注意，該研究納入人群并非起始即為抗病毒治療人群，其中414例(31.7%)患者在入組后才啟動(dòng)抗病毒治療。

2 PAGE-B評(píng)分預(yù)測(cè)模型

該研究[20]的目標(biāo)人群為接受ETV和/或TDF治療≥1年的CHB的白色人種。以9個(gè)中心中接受口服抗病毒藥物治療的白種人CHB患者作為隊(duì)列進(jìn)行研究，共納入1815例成人CHB患者。利用8個(gè)中心數(shù)據(jù)建立了肝癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型，通過另外1個(gè)中心(n=490)進(jìn)行驗(yàn)證。PAGE-B評(píng)分包括年齡、性別和血小板計(jì)數(shù)，在平均50個(gè)月的中位隨訪中，推導(dǎo)隊(duì)列51例(3.8%)和驗(yàn)證隊(duì)列34例(6.9%)發(fā)生肝癌。PAGE-B評(píng)分≤9、10～17和≥18的患者5年累計(jì)肝癌發(fā)病率在驗(yàn)證隊(duì)列分別為0、4%、16%。在臨界值為10時(shí)，肝癌的陰性預(yù)測(cè)值接近100%。PAGE-B評(píng)分<10的患者5年肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低，而PAGE-B評(píng)分≥10，特別是>17表明肝癌風(fēng)險(xiǎn)增加，需要持續(xù)和密切的監(jiān)測(cè)。這是第一個(gè)為白色人種CHB患者制訂肝癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的研究。盡管肝硬化是肝癌發(fā)生的最有力的危險(xiǎn)因素，但它并不包括在PAGE-B模型中，因?yàn)閷?duì)此模型而言，肝硬化的加入并沒有顯著提高預(yù)測(cè)能力。年齡、男性、低血小板和肝硬化仍是肝癌發(fā)展的獨(dú)立顯著預(yù)測(cè)因子。該模型預(yù)測(cè)指標(biāo)可及性好，可操作性強(qiáng)。由于PAGE-B評(píng)分是在接受ETV、TDF治療的人群中制訂和驗(yàn)證的，因此不清楚它是否適用于接受其他核苷(酸)類似物治療的患者。其是否適用于未經(jīng)治療的CHB患者和經(jīng)治療的亞洲CHB患者，尚不能確定。

3 mPAGE-B評(píng)分預(yù)測(cè)模型

該評(píng)分是對(duì)PAGE-B模型的外部驗(yàn)證和改進(jìn)[21]。該研究納入了2007年—2016年接受ETV或TDF治療的CHB亞洲患者3001例，其中推導(dǎo)組為來自3個(gè)中心的2001例患者，驗(yàn)證組為另一中心的1000例患者。該預(yù)測(cè)模型中將肝硬化替換為血清白蛋白，故該評(píng)分模型包括年齡、性別、血小板計(jì)數(shù)和白蛋白。其在驗(yàn)證組中AUC優(yōu)于PAGE-B評(píng)分模型(0.82 vs 0.72，P<0.01)。其在推導(dǎo)組及驗(yàn)證組中預(yù)測(cè)5年HCC累計(jì)發(fā)病率分別為 5.6%、5.0%。該預(yù)測(cè)模型簡(jiǎn)單、方便，易于實(shí)施，便于臨床推廣。該研究對(duì)肝硬化的診斷依據(jù)為放射學(xué)、內(nèi)窺鏡檢查和/或臨床情況，因此，可能存在一定的假陰性結(jié)果。此外，此預(yù)測(cè)模型未包括與HCC發(fā)生相關(guān)的病毒血清學(xué)指標(biāo)(如HBsAg、HBV基因型等)，這些指標(biāo)的加入是否能提高該預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)能力尚不清楚。

4 APA-B評(píng)分預(yù)測(cè)模型

Chen等[22]納入1325例口服ETV治療12個(gè)月以上初治CHB患者，隨機(jī)分為推導(dǎo)組(n=883)和驗(yàn)證組(n=442)。治療2、3和5年后，HCC的累計(jì)發(fā)生率分別為2.4%、4.1%和9.9%。在推導(dǎo)組中，年齡、血小板計(jì)數(shù)和治療12個(gè)月后AFP水平是肝癌的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，根據(jù)這些預(yù)測(cè)因子建立了APA-B模型。在驗(yàn)證組中，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分將患者分為低(0～5分)、中(6～9分)和高(10～15分)風(fēng)險(xiǎn)組。驗(yàn)證組2、3和5年后APA-B模型預(yù)測(cè)肝癌風(fēng)險(xiǎn)的AUC分別為0.939、0.892和0.862。APA-B評(píng)分≥6對(duì)推導(dǎo)組和驗(yàn)證組預(yù)測(cè)肝癌的敏感度分別為78.3%和90.3%，陰性預(yù)測(cè)值分別為98.1%和99.1%。同時(shí)該研究比較了APA-B、CU-HCC、REACH-B Ⅰ、REACH-B Ⅱ和PAGE-B模型的C統(tǒng)計(jì)量、AUC差異,其中APA-B模型的C統(tǒng)計(jì)量顯著高于其他模型。該模型推導(dǎo)及驗(yàn)證人群均為初始ETV單藥治療患者，對(duì)于有其他核苷(酸)類似物或干擾素治療的患者是否適用尚不明確。該研究納入人群為CHB及肝硬化代償期HBV感染人群，其他人群是否適用尚不明確。

5 CAMD 預(yù)測(cè)模型

該研究[23]納入來自中國臺(tái)灣和中國香港醫(yī)療保健數(shù)據(jù)庫的接受EVT或TDF治療的CHB患者。排除入組時(shí)即已存在肝硬化及曾經(jīng)口服其他抗病毒治療患者(包括拉米夫定、阿德福韋、替比夫定)。來自中國臺(tái)灣的23 851例患者作為推導(dǎo)隊(duì)列，在該隊(duì)列的多變量Cox比例危險(xiǎn)模型中發(fā)現(xiàn)，肝硬化、年齡(肝硬化和年齡存在相互作用)、男性及糖尿病是肝癌發(fā)生高危因素。將這些變量納入后形成CAMD評(píng)分模型，并在19 321例中國香港患者中驗(yàn)證，在治療的第1、2、3年，推導(dǎo)隊(duì)列中HCC的C指數(shù)分別為0.83、0.82和0.82。在驗(yàn)證隊(duì)列中，C指數(shù)在前3年分別為0.74、0.75和0.75。 CAMD評(píng)分按<8、8～13和>13分為低風(fēng)險(xiǎn)組、中風(fēng)險(xiǎn)組和高風(fēng)險(xiǎn)組，在推導(dǎo)組中3年HCC累計(jì)發(fā)生率分別為0.27%、2.40%、10.75%；在驗(yàn)證組中3年HCC累計(jì)發(fā)生率分別為0.72%、3.35%、9.17%。但該研究觀察時(shí)間短，其遠(yuǎn)期預(yù)測(cè)能力尚不清楚,且該研究中未納入有可能增加其預(yù)測(cè)能力的血清學(xué)、生化學(xué)、影像學(xué)指標(biāo)。該預(yù)測(cè)模型集中于亞洲人群及符合抗病毒指征的人群，因此在白種人患者或病情較輕的患者中使用時(shí)需要謹(jǐn)慎。

6 AASL肝癌預(yù)測(cè)模型(AASL-HCC)

Yu等[24]對(duì)約10年間在韓國4家醫(yī)院首次接受ETV或TDF治療的1242例(在此之前未接受任何抗病毒治療)CHB患者的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行分析，其中推導(dǎo)組944例，驗(yàn)證組298例。研究確定了4個(gè)HCC預(yù)測(cè)因子(年齡、白蛋白、性別、肝硬化)，并利用這些因子建立了預(yù)測(cè)模型(AASL-HCC)。AASL-HCC評(píng)分在推導(dǎo)隊(duì)列(C統(tǒng)計(jì)量為0.802，95%CI：0.716～0.888)和驗(yàn)證隊(duì)列(C統(tǒng)計(jì)量0.805，95%CI：0.671～0.939)中預(yù)測(cè)5年后HCC發(fā)展具有很高的判別能力。根據(jù)AASL-HCC評(píng)分被分為低風(fēng)險(xiǎn)組(≤5分)、中風(fēng)險(xiǎn)組(6～19分)和高風(fēng)險(xiǎn)組(≥20分)時(shí)，在推導(dǎo)組和驗(yàn)證組3、5年肝癌累計(jì)發(fā)病率為3.9%、6.5%和4.2%、11.6%。AASL-HCC模型通過內(nèi)部和外部的驗(yàn)證，并與CU-HCC、GAG-HCC、REACH-B和PAGE-B模型進(jìn)行了比較，進(jìn)一步證實(shí)了其可靠性。該研究納入Child-Pugh B或C級(jí)肝硬化患者，因此，其能更好地反映真實(shí)的臨床情況。根據(jù)AASL-HCC模型，40歲以下的男性和50歲以下的女性，無肝硬化，血清白蛋白水平正常，發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)很低(風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)：≤5)， 符合美國肝病學(xué)會(huì)發(fā)布的亞洲免疫耐受期CHB患者HCC監(jiān)測(cè)指南[11]。由于該研究采用回顧性研究設(shè)計(jì)，存在選擇偏倚；肝硬化并不是通過肝活檢診斷，在腹水和脂肪肝情況下會(huì)影響結(jié)果判斷。此外，該研究是在一個(gè)HBV基因C型占優(yōu)勢(shì)的地區(qū)進(jìn)行的，因此對(duì)其他群體的適用性尚不明確。

7 REAL-B 評(píng)分預(yù)測(cè)模型

該研究[25]從美國和亞太地區(qū)的25個(gè)中心(其中美國6個(gè)、亞太中心19個(gè))招募接受口服抗病毒藥物治療的成年亞洲CHB(包括亞裔美國人和本土亞洲人)患者8048例，患者按2∶1的比例被隨機(jī)分配到推導(dǎo)組(n=5365)和驗(yàn)證組(n=2683) 。REAL-B模型包括7個(gè)變量(性別、年齡、酒精攝入量、糖尿病、基線是否肝硬化、血小板計(jì)數(shù)和AFP)，評(píng)分分為0～3分、4～7分、8～13分，分別對(duì)應(yīng)低風(fēng)險(xiǎn)、中等風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)組。REAL-B模型預(yù)測(cè)推導(dǎo)組3、5和10年HCC的AUC分別為0.81 (95%CI: 0.78～0.84)、0.80 (95%CI: 0.78～0.83)和0.80 (95%CI: 0.78～0.82)；其在驗(yàn)證組中預(yù)測(cè)3、5和10年HCC發(fā)生的AUC分別為0.83 (95%CI: 0.78～0.87)、0.81(95%CI: 0.77～0.85)、0.81(95%CI: 0.78～0.84)，顯著高于mPAGE-B預(yù)測(cè)模型 (P<0.001)。此外該研究還按入組時(shí)是否有抗病毒治療，分為經(jīng)治組(n=541))和未治療組(n=2093)進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示無論之前的治療狀態(tài)如何及開始治療時(shí)間，其所有年份的AUC均>0.80。但該研究沒有對(duì)HBV基因型及種族進(jìn)行分析，并考慮是否納入模型。此外研究者認(rèn)為應(yīng)將治療過程中相關(guān)參數(shù)納入研究中進(jìn)行分析。

上述CHB相關(guān)肝癌預(yù)測(cè)模型總結(jié)詳見表1。

表1 CHB患者口服抗病毒治療過程中發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型簡(jiǎn)表

8 其他

8.1 基于治療26周后肝硬度變化建立的肝臟相關(guān)事件風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型 Wu等[26]通過納入438例來自不同臨床中心接受抗病毒治療的代償期肝硬化患者，納入包括年齡、基線肝臟硬度值、基線血小板計(jì)數(shù)、基線血清白蛋白、基線APRI(AST和血小板比率指數(shù))、基線FIB-4、基線國際標(biāo)準(zhǔn)化比值和肝臟硬度值變化百分比建立肝臟相關(guān)終點(diǎn)事件預(yù)測(cè)模型(包括HCC)。研究表明26周時(shí)肝臟硬度值變化的百分比與肝臟相關(guān)事件顯著相關(guān)。26周肝臟硬度值較基線每增加10%，肝臟相關(guān)事件校正后的風(fēng)險(xiǎn)增加9.3%。該研究納入患者為具有明確乙型肝炎相關(guān)代償性肝硬化的同質(zhì)人群，排除了觀察期間前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生肝臟相關(guān)事件患者和失代償期肝硬化患者，可能低估肝硬化患者肝臟相關(guān)事件的發(fā)生；此外，該研究未進(jìn)行外部驗(yàn)證。

8.2 其他尚未形成預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)因子 還有一些常規(guī)血清學(xué)監(jiān)測(cè)指標(biāo)及新的生物標(biāo)志物成為肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子。如對(duì)乙型肝炎肝硬化患者經(jīng)1年抗病毒治療，AFP>5 ng/ml，預(yù)示發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[27]。也有研究[28]提示CHB抗病毒治療1年后血清ALT仍異常者，肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。Kim等[29]認(rèn)為治療1年后血清HBV DNA仍為陽性者，5年內(nèi)發(fā)生肝癌風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。此外，對(duì)新的生物標(biāo)志物——血清Mac-2結(jié)合蛋白糖基化異構(gòu)體(M2BPGi)的檢測(cè)或可增加肝癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性[30]。但上述研究尚未形成肝癌預(yù)測(cè)模型。

臨床上，適當(dāng)應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，將有助于識(shí)別高?；颊?，應(yīng)根據(jù)患者的風(fēng)險(xiǎn)狀況提供不同級(jí)別的關(guān)注和不同程度的肝癌監(jiān)測(cè)強(qiáng)度，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化管理。肝癌預(yù)測(cè)模型有助于根據(jù)肝癌風(fēng)險(xiǎn)水平優(yōu)化抗病毒治療。對(duì)于已經(jīng)接受治療的患者，可優(yōu)化指導(dǎo)抗病毒方案。

9 展望

雖然血清HBV DNA水平被發(fā)現(xiàn)是HCC風(fēng)險(xiǎn)的有效預(yù)測(cè)因子，但在抗病毒治療時(shí)代，許多包含HBV DNA的預(yù)測(cè)模型將不再適用。當(dāng)前肝癌的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型普遍存在敏感度較低的問題，且推導(dǎo)、驗(yàn)證人群的基線特征、入排標(biāo)準(zhǔn)各不相同，常導(dǎo)致推廣應(yīng)用于其他人群時(shí)存在偏差。這些問題說明不可能存在一個(gè)可以用于所有CHB抗病毒治療發(fā)生HCC的預(yù)測(cè)模型，未來更需要對(duì)不同基線特征的人群進(jìn)行亞組分析，形成針對(duì)不同特征人群的個(gè)體化、更精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)模型。此外，隨著基因組學(xué)、代謝組學(xué)的進(jìn)步以及新的生物標(biāo)志物的出現(xiàn)，這些指標(biāo)在預(yù)測(cè)模型中的價(jià)值值得不斷探索、研究。

作者貢獻(xiàn)聲明：向慧玲負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，擬定寫作思路；徐佰國負(fù)責(zé)文獻(xiàn)資料查閱及分析撰寫論文；韓濤負(fù)責(zé)修改論文，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。