中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會，中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會胃腸外科學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會結(jié)直腸外科學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會結(jié)直腸腫瘤學(xué)組，中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會，中國醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會，中國臨床腫瘤學(xué)會結(jié)直腸癌專家委員會，中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會結(jié)直腸外科醫(yī)師委員會，中國醫(yī)師協(xié)會肛腸醫(yī)師分會腫瘤轉(zhuǎn)移委員會，中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療專業(yè)委員會

肝臟是結(jié)直腸癌血行轉(zhuǎn)移最主要的靶器官[1-2]。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一。有15%～25%結(jié)直腸癌患者在確診時(shí)即合并有肝轉(zhuǎn)移，而另有15%～25%患者在結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后可發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，其中絕大多數(shù)(80%～90%)的肝轉(zhuǎn)移灶初始無法獲得根治性切除[3-7]。肝轉(zhuǎn)移也是結(jié)直腸癌患者最主要的死亡原因[2]，未經(jīng)治療的肝轉(zhuǎn)移患者的中位生存期僅6.9個月，無法切除患者的5年生存率低于5%[8-9]，而肝轉(zhuǎn)移灶完全切除[或可以達(dá)到“無疾病證據(jù)(no evidence of disease，NED)” 狀態(tài)]患者的中位生存期為35個月，5年生存率為30%～57%[10-14]。有一部分最初肝轉(zhuǎn)移灶無法根除的患者經(jīng)治療后可以轉(zhuǎn)化為可切除[15]或達(dá)到NED狀態(tài)。因此，通過多學(xué)科團(tuán)隊(duì)(multidisciplinary team，MDT)對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者病情進(jìn)行全面評估，個性化制定治療目標(biāo)，開展相應(yīng)的綜合治療，以預(yù)防結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生，提高肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除率和5年生存率[16-17]。

為了提高我國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷和綜合治療水平，受衛(wèi)生部臨床重點(diǎn)學(xué)科項(xiàng)目資助(2008至2010年)，中華醫(yī)學(xué)會外科分會胃腸外科學(xué)組和結(jié)直腸外科學(xué)組、中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會于2008年聯(lián)合編寫了《結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南》(草案)，以指導(dǎo)我國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷和治療，并于2010年、2013年先后進(jìn)行了2次修訂。2016年聯(lián)手中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會結(jié)直腸外科醫(yī)師委員會、中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療委員會修訂了該指南。2018年，編寫組進(jìn)一步與中國臨床腫瘤學(xué)會結(jié)直腸癌專家委員會、中國醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會、中國醫(yī)師協(xié)會肛腸醫(yī)師分會腫瘤轉(zhuǎn)移委員會聯(lián)合修訂了該指南。2020年編寫組再聯(lián)合中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會結(jié)直腸腫瘤學(xué)組、中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會等總結(jié)國內(nèi)外先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)和最新進(jìn)展修訂了《結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南》(以下簡稱《指南》)。

注：對于本《指南》對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷、預(yù)防、外科手術(shù)和其他綜合治療提出的建議，請各地醫(yī)院根據(jù)實(shí)際情況應(yīng)用。本《指南》內(nèi)容暫不涉及未在中國大陸范圍內(nèi)批準(zhǔn)應(yīng)用的技術(shù)和藥物。

1 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷與隨訪

1.1 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的定義 同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移是指結(jié)直腸癌確診前或確診時(shí)發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移；而結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移稱為異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移[18]。本《指南》為便于診療策略的制定，按照“結(jié)直腸癌確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移”和“結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移”兩方面闡述。

1.2 結(jié)直腸癌確診時(shí)肝轉(zhuǎn)移的診斷常規(guī) 對已確診結(jié)直腸癌的患者，除血清癌胚抗原(CEA)、糖類抗原19-9(CA19-9)等腫瘤標(biāo)志物檢查、病理分期評估外，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行肝臟超聲和腹部增強(qiáng)CT等影像檢查以篩查及診斷肝臟轉(zhuǎn)移瘤。對于超聲或CT影像高度懷疑但不能確診的患者，可行血清甲胎蛋白(AFP)、肝臟超聲造影和肝臟MRI平掃及增強(qiáng)檢查[19](1a類證據(jù)，A級推薦)，需要時(shí)可行肝臟細(xì)胞特異性造影劑增強(qiáng)MRI檢查。PET-CT檢查不作為常規(guī)推薦，可在病情需要時(shí)酌情應(yīng)用[20-22](2a類證據(jù)，B級推薦)。肝轉(zhuǎn)移灶的經(jīng)皮針刺活檢僅限于病情需要時(shí)應(yīng)用[23]。

結(jié)直腸癌手術(shù)中必須常規(guī)探查肝臟以進(jìn)一步排除肝轉(zhuǎn)移[24]，對可疑的肝臟結(jié)節(jié)可行術(shù)中超聲檢查，必要時(shí)考慮同步切除或術(shù)中活檢[9](3a類證據(jù)，B級推薦)。

1.3 結(jié)直腸癌根治術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的監(jiān)測 結(jié)直腸癌根治術(shù)后，應(yīng)對患者定期隨訪[25-27]，了解有無肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

(1)每3～6個月進(jìn)行1次病史詢問、體格檢查和肝臟超聲檢查，持續(xù)2年，以后每6個月1次至滿5年，5年后每年1次。

(2)每3～6個月檢測1次血清CEA、CA19-9等適當(dāng)?shù)哪[瘤標(biāo)志物，持續(xù)2年，以后每6個月1次至滿5年[28](1a類證據(jù)，A級推薦)，5年后每年1次。

(3)對于Ⅱ期和Ⅲ期結(jié)直腸癌患者，建議每年進(jìn)行1次胸/腹/盆腔增強(qiáng)CT掃描，共3～5年[29](1b類證據(jù)，A級推薦)，以后每1～2年1次。對于超聲或CT影像高度懷疑肝轉(zhuǎn)移瘤但不能確診的患者應(yīng)行肝臟MRI等檢查，并建議在隨訪過程中保持影像檢查方法的一致性。PET-CT掃描不作為常規(guī)推薦。

(4)術(shù)后1年內(nèi)應(yīng)進(jìn)行電子結(jié)腸鏡檢查，若發(fā)現(xiàn)異常，需在1年內(nèi)復(fù)查[30-31]；如無異常則推薦術(shù)后第3年復(fù)查，以后每5年1次。如果患者發(fā)病年齡小于50歲或確診Lynch綜合征則應(yīng)適當(dāng)增加電子結(jié)腸鏡的檢查頻度。對于結(jié)直腸癌原發(fā)灶切除術(shù)前因梗阻等原因未完成全結(jié)腸鏡檢查的患者，應(yīng)在術(shù)后3～6個月內(nèi)完成首次電子結(jié)腸鏡檢查[30-31](1a類證據(jù)，A級推薦)。

1.4 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶達(dá)到NED后的隨訪 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶達(dá)到NED后，對患者也應(yīng)進(jìn)行密切的隨訪，了解有無肝轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。

(1)根據(jù)術(shù)前腫瘤標(biāo)志物的升高情況，建議術(shù)后2年內(nèi)每3個月隨訪血清CEA、CA19-9等腫瘤標(biāo)志物，以后第3～5年內(nèi)每6個月隨訪1次(1a類證據(jù)，A級推薦)，5年后每年1次。

(2)術(shù)后2年內(nèi)每3～6個月進(jìn)行1次胸/腹/盆腔增強(qiáng)CT掃描。進(jìn)行臨床重大決策時(shí)建議MRI平掃及增強(qiáng)掃描，必要時(shí)給予肝臟細(xì)胞特異性造影劑增強(qiáng)MRI檢查。以后每6～12個月進(jìn)行1次，共5年[29](1a類證據(jù)，A級推薦)，5年后每年1次。不推薦常規(guī)PET-CT掃描。

(3)其他隨訪內(nèi)容和頻次參照結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后的隨訪。

1.5 結(jié)直腸癌及其肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)基因檢測

1.5.1 RAS 推薦所有結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者均進(jìn)行KRAS第2、3、4外顯子以及NRAS第2、3、4外顯子的檢測[32-34]。RAS基因是否突變不僅具有預(yù)測預(yù)后意義[35-37]，更是預(yù)測抗表皮生長因子受體(EGFR)治療有效性的重要生物學(xué)標(biāo)志物[38-39](1a類證據(jù)，A級推薦)。

1.5.2 BRAF 推薦結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行V600E突變檢測[40-41]，作為預(yù)后的評估指標(biāo)[42-44](1b類證據(jù)，A級推薦)以及療效預(yù)測因子，以指導(dǎo)治療方案選擇。

1.5.3 錯配修復(fù)基因(MMR)/微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)檢測 推薦結(jié)直腸癌患者均檢測MMR/MSI[45-47](2b類證據(jù)，B級推薦)，以便更精準(zhǔn)地制定治療策略。通過采用PCR方法比較腫瘤組織與正常組織中微衛(wèi)星序列長度的差異來檢測微衛(wèi)星狀態(tài)，是MSI檢測的金標(biāo)準(zhǔn)[48-49]。免疫組化檢測MMR的蛋白表達(dá)(包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)，可達(dá)到與PCR檢測90%～95%甚至以上的一致率[50]。

1.5.4 UGT1A1 UGT1A1蛋白是伊立替康的藥物代謝酶，其基因的多樣性會顯著影響該酶的活性。非野生型UGT1A1患者接受伊立替康化療，可能會增加Ⅲ度以上骨髓抑制以及腹瀉風(fēng)險(xiǎn)[51-53](2b類證據(jù)，B級推薦)。

1.5.5 人表皮生長因子受體2(HER2) 在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，抗HER2治療逐漸受到重視，建議轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進(jìn)行HER2檢測[54]，為晚期患者后線治療的臨床決策提供依據(jù)。HER2檢測可采用免疫組化、熒光原位雜交(FISH)或高通量測序(NGS)的方法，但其在結(jié)直腸癌組織中陽性的判斷標(biāo)準(zhǔn)目前未經(jīng)過權(quán)威機(jī)構(gòu)認(rèn)證，可參考乳腺癌相關(guān)評估流程及標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷。

1.5.6 其 他 可通過NGS檢測腫瘤突變負(fù)荷(TMB)[55]、程序性死亡-配體1(PD-L1)[56]、神經(jīng)營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶(NTRK)融合基因[57]等，這些指標(biāo)均可作為潛在的預(yù)測免疫治療或靶向藥物治療療效的生物標(biāo)志物。

結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶的基因狀態(tài)大多無差別[58-60]。當(dāng)無法獲取腫瘤組織進(jìn)行檢測時(shí)，可考慮液態(tài)活檢技術(shù)。

2 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的預(yù)防

2.1 結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治性切除術(shù) 根治性手術(shù)是迄今為止結(jié)直腸癌最有效的治愈方法[61]，也是預(yù)防肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。

(1)結(jié)腸癌根治性手術(shù)范圍包括腫瘤全部及其兩端足夠腸段和周圍可能被浸潤的組織和器官，以及相關(guān)系膜、主要供應(yīng)血管和淋巴引流區(qū)，具體手術(shù)方式依照腫瘤部位不同而異，但均應(yīng)遵循完整結(jié)腸系膜切除(complete mesocolic excision，CME)原則。

(2)直腸癌根治性手術(shù)范圍應(yīng)包括腫瘤全部及其兩端足夠腸段、周圍可能被浸潤的組織和器官，以及相關(guān)的腸系膜和淋巴結(jié)。直腸中下段的腫瘤應(yīng)遵循全直腸系膜切除(TME)原則。

(3)術(shù)中發(fā)現(xiàn)存在切除范圍外的可疑淋巴結(jié)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行術(shù)中活檢或切除。

2.2 結(jié)直腸癌確診時(shí)無肝轉(zhuǎn)移(及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)的新輔助治療 術(shù)前通過新輔助治療殺滅未被影像學(xué)檢測到的微小轉(zhuǎn)移灶，可以最大程度地減少根治性手術(shù)后的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[62-64]。

2.2.1 中低位直腸癌 高位直腸癌，即腫瘤下緣距肛緣12 cm以上者，其新輔助治療參照結(jié)腸癌。

2.2.1.1 聯(lián)合放化療或放療 建議對術(shù)前診斷為T3期及以上或任何T分期但淋巴結(jié)陽性的直腸癌患者，在不伴有明顯出血、梗阻癥狀、穿孔以及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況時(shí)進(jìn)行聯(lián)合放化療或放療[65-67]。

(1)聯(lián)合放化療：總劑量45.0～50.4 Gy，采用常規(guī)分割劑量(通常每周5 d，共5周)，并應(yīng)用以5-FU或卡培他濱為主的化療。放化療治療結(jié)束后6～8周行直腸癌根治性手術(shù)[68](1a類證據(jù)，A級推薦)。放療作用于局部使腫瘤降期甚至緩解；化療可在術(shù)前殺滅“微轉(zhuǎn)移灶”，預(yù)防腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，還能提高放療敏感性[69]。

(2)單純短程放療：給予直腸癌腫瘤部位及淋巴引流區(qū)短程(5 d)總劑量25.0 Gy的放療[9,70-71]，并于放療后1周內(nèi)行根治性手術(shù)。短程放療較聯(lián)合放化療更少出現(xiàn)急性不良反應(yīng)[72]，但短程放療不能降期，更適用于可手術(shù)切除的Ⅱ/Ⅲ期直腸癌。短程放療后再手術(shù)者晚期并發(fā)癥發(fā)生率較高，應(yīng)予以重視[73](2b類證據(jù)，B級推薦)。

(3)全程新輔助治療(total neoadjuvant treatment，TNT)：近年來，局部進(jìn)展期直腸癌出現(xiàn)新治療模式，即TNT[74]，將直腸癌術(shù)后輔助化療提前至術(shù)前，即進(jìn)行新輔助化療和同步放化療，可獲得更高的完全緩解率，有助于器官保留，還可減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，改善長期生存[75](2a類證據(jù)，B級推薦)。

2.2.1.2 肝動脈和腫瘤區(qū)域動脈聯(lián)合灌注 對于術(shù)前分期Ⅲ期，且不伴有出血、梗阻癥狀或無穿孔的患者，在有條件的單位可考慮應(yīng)用。采用5-FU(或其前體藥物)，可聯(lián)合奧沙利鉑，經(jīng)肝動脈、腫瘤區(qū)域動脈分別灌注，化療后7～10 d施行根治性切除術(shù)。該方案雖不能明顯降期，但對Ⅲ期結(jié)直腸癌患者有預(yù)防肝轉(zhuǎn)移的作用[76]，建議在有條件的單位開展，不作為常規(guī)推薦。

2.2.2 結(jié)腸癌 結(jié)腸癌的新輔助治療尚無明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對于術(shù)前判斷為Ⅲ期的患者可考慮肝動脈和腫瘤區(qū)域動脈聯(lián)合灌注化療，以減少肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生[76]，不作為常規(guī)推薦。

2.3 無轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者術(shù)中門靜脈化療、腹腔化療 對于該治療方案，目前有了令人鼓舞的數(shù)據(jù)[77]，如聯(lián)合術(shù)后輔助化療可以減少肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生，但該結(jié)果仍需進(jìn)一步臨床研究證實(shí)，故不作為常規(guī)手段推薦，臨床研究可關(guān)注。

2.4 無轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌根治術(shù)后的輔助治療 (1)對于Ⅲ期結(jié)腸癌，術(shù)后輔助化療能提高5年無病生存率及總生存率[78]，因此上述結(jié)腸癌患者在手術(shù)治療后應(yīng)進(jìn)行3～6個月的輔助化療，可選擇的治療方案有FOLFOX 、CapeOX、5-FU/LV或卡培他濱單藥(1a類證據(jù)，A級推薦)。

對于Ⅱ期不存在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高危因素(T4、組織分化差、腫瘤周圍淋巴管神經(jīng)侵犯、腸梗阻、T3伴有局部穿孔、切緣不確定或陽性、淋巴結(jié)活檢數(shù)量少于12個)的結(jié)腸癌患者，術(shù)后兩藥聯(lián)合的輔助化療在多項(xiàng)臨床研究中效果不顯著，故建議進(jìn)行臨床觀察和隨訪[79](1b類證據(jù)，A級推薦)，或氟尿嘧啶單藥治療(除外MSI-H患者)。但對于高危Ⅱ期患者，應(yīng)予以輔助化療，方案參照Ⅲ期結(jié)腸癌患者[80-81](2a類證據(jù)，B級推薦)。

(2)對于T3及以上或任何T分期但淋巴結(jié)陽性的中低位直腸癌患者，如術(shù)前沒有進(jìn)行放化療，術(shù)后輔助化療或放化療能提高3年無病生存率及降低局部復(fù)發(fā)率[82-83]，但術(shù)后輔助化療或放化療能否減少直腸癌肝轉(zhuǎn)移方面的研究有限，輔助治療的結(jié)合方式也需更多臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。術(shù)前接受過放療或聯(lián)合放化療的患者，術(shù)后也應(yīng)接受輔助治療，但尚無充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3 MDT在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診治中的作用

對于腫瘤性疾病，MDT治療模式是有效的手段[84-85]，因此建議結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)入MDT治療模式[86](1a類證據(jù)，A級推薦)。結(jié)直腸癌的MDT治療模式以患者為中心，成員應(yīng)包括胃腸外科、肝外科、腫瘤內(nèi)科、放療科、放射和超聲影像科及其他相關(guān)專業(yè)有一定資質(zhì)的醫(yī)生[87]。MDT治療模式可以減少個體醫(yī)生做出的不完善決策[88]，其重要作用還包括：(1)更精確的疾病分期[89]；(2)減少治療混亂和延誤[90-91]；(3)更個性化的評估體系和治療[92]；(4)更好的治療銜接[93]；(5)更高的生命質(zhì)量[94]；(6)最佳的臨床和生存獲益[95]；(7)最優(yōu)的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益[96-99]。

MDT根據(jù)患者的體力狀況、年齡、器官功能、合并癥等進(jìn)行評估，針對不同的治療目標(biāo)，給予患者最合理的檢查和最恰當(dāng)?shù)木C合治療方案[87,100](1a類證據(jù)，A級推薦)。

(1)患者全身狀況較差，不適合進(jìn)行高強(qiáng)度治療時(shí)，建議單藥(或聯(lián)合靶向藥物)、減量的兩藥方案或最佳支持治療，以提高生活質(zhì)量并盡量延長生存時(shí)間。如全身情況好轉(zhuǎn)，可以再進(jìn)行高強(qiáng)度治療。

(2)對于適合高強(qiáng)度治療的患者，應(yīng)依據(jù)肝轉(zhuǎn)移的具體情況和是否伴有其他轉(zhuǎn)移等，制定不同的治療目標(biāo)，給予個體化的治療方案。

①對于肝轉(zhuǎn)移灶初始即可以完全(R0)切除，且手術(shù)難度不大、腫瘤生物學(xué)行為良好的患者，其治療目的是獲得治愈，應(yīng)圍繞手術(shù)治療進(jìn)行相應(yīng)的新輔助和(或)輔助治療，以降低手術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。肝轉(zhuǎn)移灶是否可以R0切除應(yīng)由肝外科、腫瘤外科、影像科專家聯(lián)合判斷。

肝轉(zhuǎn)移灶可以R0切除，但手術(shù)切除難度較大時(shí)，也應(yīng)積極聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段，如射頻消融和(或)立體定向放療等，以達(dá)到NED狀態(tài)。

②對于肝轉(zhuǎn)移初始無法切除，但經(jīng)過一定的治療有望轉(zhuǎn)為NED狀態(tài)，且全身情況允許接受包括轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)在內(nèi)的局部治療和高強(qiáng)度治療的患者，治療目的主要是最大程度地縮小瘤體或增加殘肝體積，應(yīng)采用最積極的綜合治療，即轉(zhuǎn)化治療。

③對于肝轉(zhuǎn)移灶可能始終無法切除或達(dá)到NED狀態(tài)，但全身情況允許接受較高強(qiáng)度治療的患者，以控制疾病進(jìn)展為目的進(jìn)行治療，應(yīng)該采用較為積極的聯(lián)合治療手段。

4 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)及其他毀損治療

4.1 手術(shù)治療 手術(shù)完全切除肝轉(zhuǎn)移灶仍是目前治愈結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的最佳方法[101-107]，故符合條件的患者均應(yīng)在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候接受手術(shù)治療。部分最初肝轉(zhuǎn)移灶無法切除的患者經(jīng)治療后轉(zhuǎn)化為可切除病灶時(shí)也應(yīng)適時(shí)接受手術(shù)治療。

4.1.1 適應(yīng)證 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶是否適合手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)一直在演變，但主要應(yīng)從以下三方面來判斷[15-16](2a類證據(jù)，B級推薦)：(1)結(jié)直腸癌原發(fā)灶能夠或已經(jīng)根治性切除；(2)根據(jù)肝臟解剖學(xué)基礎(chǔ)和病灶范圍，肝轉(zhuǎn)移灶可R0切除，且要求保留足夠的功能性肝組織(肝臟殘留體積≥30%；采用三維CT、三維數(shù)字成像技術(shù)等有助于評估殘肝體積[108-109])；(3)患者全身狀況允許，沒有不可切除或毀損的肝外轉(zhuǎn)移病變，或僅為肺部結(jié)節(jié)性病灶，但不影響肝轉(zhuǎn)移灶切除決策。

隨著技術(shù)的進(jìn)步，肝轉(zhuǎn)移灶的大小、數(shù)目、部位等已不再是判斷結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者是否適宜手術(shù)的單一決定因素。此外，目前已將切緣不足1 cm[110-111]、可切除的肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[112-114]、可切除的肝外轉(zhuǎn)移病灶(包括肺、腹腔)[114-118]等也納入了適宜手術(shù)切除的范疇(4類證據(jù)，C級推薦)。

4.1.2 禁忌證[9,15,113](3a類證據(jù)，B級推薦) (1)結(jié)直腸癌原發(fā)灶不能根治性切除；(2)出現(xiàn)不能切除的肝外轉(zhuǎn)移；(3)預(yù)計(jì)術(shù)后殘余肝臟體積不夠；(4)患者全身狀況欠佳而不能耐受手術(shù)。

4.1.3 結(jié)直腸癌確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移 (1)結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶一期同步切除：對于肝轉(zhuǎn)移灶小且多位于周邊或局限于半肝，肝切除量低于50%，肝門部淋巴結(jié)、腹腔或其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均可手術(shù)切除的患者，可一期同步切除[119-122]。但有研究[123-127]認(rèn)為，一期同步切除肝轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)結(jié)直腸癌病灶的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率可能高于二期分階段手術(shù)，故患者的選擇應(yīng)慎重，尤其是需要在兩切口下完成的同步手術(shù)。

急診手術(shù)時(shí)，由于缺少完備的術(shù)前檢查資料和較高的感染發(fā)生機(jī)會，不推薦原發(fā)結(jié)直腸癌和肝臟轉(zhuǎn)移病灶一期同步切除[128](2c類證據(jù)，B級推薦)。

(2)結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶二期分階段切除：對于術(shù)前評估不能滿足一期同步切除條件的患者，可以先手術(shù)切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，二期分階段切除肝轉(zhuǎn)移灶，時(shí)機(jī)選擇在結(jié)直腸癌根治術(shù)后4～6周；若在肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)前進(jìn)行系統(tǒng)性治療，肝轉(zhuǎn)移灶的切除可延至原發(fā)灶切除后3個月內(nèi)進(jìn)行。可根治的復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌伴有可切除肝轉(zhuǎn)移灶的治療按結(jié)直腸癌確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移處理，但傾向于進(jìn)行二期分階段切除肝轉(zhuǎn)移灶。

先切除肝轉(zhuǎn)移灶、再切除結(jié)直腸原發(fā)灶的 “肝優(yōu)先模式”也已開展應(yīng)用[129-132]，其并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率和5年生存率均與傳統(tǒng)模式的二期分階段切除相同[133-134](3b類證據(jù)，B級推薦)。

4.1.4 結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移 既往結(jié)直腸原發(fā)灶為根治性切除且不伴有原發(fā)灶復(fù)發(fā)，肝轉(zhuǎn)移灶能完全切除且肝切除量低于70%(無肝硬化者)，應(yīng)予以手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶，也可考慮先行新輔助治療(3b類證據(jù)，B級推薦)。

診斷結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移應(yīng)有2項(xiàng)以上的影像學(xué)檢查依據(jù)，包括肝臟超聲、增強(qiáng)CT及MRI等，必要時(shí)可結(jié)合PET-CT掃描以確定病變的范圍和有無肝外轉(zhuǎn)移，從而避免不必要的手術(shù)治療[135]。

4.1.5 肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)方式的選擇[136-139](3b類證據(jù)，B級推薦) (1)肝轉(zhuǎn)移灶切除后至少保留3根肝靜脈中的1根且殘肝體積≥40%(同時(shí)性肝切除)或殘肝體積≥30%(異時(shí)性肝切除)。轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除應(yīng)符合R0原則，切緣至少大于1 mm[140-143]。

(2)若是局限于左半或右半肝的較大肝轉(zhuǎn)移灶且無肝硬化者，可行規(guī)則的半肝切除。

(3)建議肝轉(zhuǎn)移手術(shù)時(shí)采用術(shù)中超聲或超聲造影檢查，有助于發(fā)現(xiàn)術(shù)前影像學(xué)檢查未能診斷的肝轉(zhuǎn)移病灶。

(4)應(yīng)用門靜脈選擇性栓塞(PVE)或結(jié)扎(PVL)可使肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后預(yù)期剩余肝臟代償性增大，增加手術(shù)切除的可能性。此方法被用于預(yù)計(jì)手術(shù)切除后剩余肝臟體積不足30%的肝轉(zhuǎn)移患者。對于那些剩余肝臟體積在30%～40%，并且接受了強(qiáng)烈化療而有肝實(shí)質(zhì)損傷的患者，同樣也可從中獲益[144-146](4類證據(jù)，C級推薦)。

(5)聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)(ALPPS)[147]可使殘留肝臟在較短時(shí)間內(nèi)明顯增大而獲得更多Ⅱ期切除的機(jī)會[148]，但此手術(shù)復(fù)雜，并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率均高于傳統(tǒng)肝切除，故建議在嚴(yán)格選擇的患者中由經(jīng)驗(yàn)豐富的肝臟外科醫(yī)師實(shí)施[149-150]。

4.1.6 肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后復(fù)發(fā)和肝外轉(zhuǎn)移灶的切除 在全身狀況和肝臟條件允許的情況下，對于可切除的肝轉(zhuǎn)移灶術(shù)后的復(fù)發(fā)病灶，可進(jìn)行2次、3次甚至多次的肝轉(zhuǎn)移灶切除，文獻(xiàn)報(bào)道顯示其手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率并不高于第1次肝轉(zhuǎn)移灶的切除，而且可獲得相同的術(shù)后生存率[151-153](3b類證據(jù)，B級推薦)。

同樣，在患者全身狀況允許時(shí)，如果肺[153]和腹腔[154-155]等的肝外轉(zhuǎn)移病灶可完全切除，也應(yīng)進(jìn)行同步或分階段切除(3b類證據(jù)，B級推薦)。

4.2 可達(dá)到NED狀態(tài)的腫瘤局部毀損治療 除了手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶外，有些治療手段(如射頻消融、微波消融和放射治療)也能使病灶徹底毀損，所以對于手術(shù)切除難度較大的個別肝轉(zhuǎn)移灶應(yīng)積極聯(lián)合此類手段，以使更多的患者有機(jī)會達(dá)到NED狀態(tài)，提高5年生存率。

5 可達(dá)到NED狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的新輔助及輔助治療

5.1 新輔助治療 對于可達(dá)到NED的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者可考慮進(jìn)行新輔助治療 ，主要基于以下幾方面原因。(1)新輔助化療提供了“窗口期”，以觀察有無新的無法切除的轉(zhuǎn)移灶的出現(xiàn)，減少沒有必要的手術(shù)[156]；(2)新輔助治療可增加R0手術(shù)機(jī)會，增加術(shù)后殘余肝臟的體積[157-158]；(3)新輔助化療可作為評價(jià)化療方案敏感性的依據(jù)，指導(dǎo)術(shù)后化療方案的選擇[159-163]；(4)新輔助化療的療效可作為患者預(yù)后評估的指標(biāo)之一[159,164]；(5)新輔助化療結(jié)合輔助化療可能改善接受治愈性手術(shù)患者的預(yù)后[165-166]。

新輔助治療在應(yīng)用時(shí)應(yīng)關(guān)注如下情況的發(fā)生。(1)化療可能會造成肝臟損傷，如與奧沙利鉑治療相關(guān)的肝臟血管性病變[167-172]，與伊立替康治療相關(guān)的非酒精性脂肪肝等[173-175]，這些損害均可能增加肝切除術(shù)后的并發(fā)癥[176-177]；(2) 影像學(xué)檢查消失的轉(zhuǎn)移灶仍應(yīng)切除[178-180]，但術(shù)者無法在術(shù)中給予肝臟轉(zhuǎn)移灶精確定位[158,181]；(3) 轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展致使無法達(dá)到NED。

5.1.1 結(jié)直腸癌確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移 當(dāng)患者無原發(fā)灶出血、梗阻癥狀或無穿孔時(shí)，除外肝轉(zhuǎn)移灶在技術(shù)上切除容易且不存在不良預(yù)后因素[如臨床危險(xiǎn)評分(CRS)<3分]的情況，可考慮應(yīng)用新輔助治療[16,182-184](2a類證據(jù)，B級推薦)，尤其是肝轉(zhuǎn)移灶體積較大、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量較多或存在原發(fā)灶淋巴結(jié)可疑轉(zhuǎn)移的患者。

系統(tǒng)性化療方案包括FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX或FOLFOXIRI[185-188]，可否聯(lián)合分子靶向治療目前仍有爭議，可以考慮聯(lián)合肝動脈灌注化療[189-191]。為減少化療對肝臟手術(shù)的不利影響，新輔助化療原則上不超過6個周期[192-193](1a證據(jù)，A級推薦)，一般建議2～3個月內(nèi)完成并進(jìn)行手術(shù)[194-195]。

5.1.2 結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移 對于原發(fā)灶切除術(shù)后未接受過化療的患者，或者發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移12個月前已完成化療的患者，可采用新輔助治療(方法同上)，時(shí)間2～3個月[193,196](2a證據(jù)，B級推薦)。而對于肝轉(zhuǎn)移發(fā)現(xiàn)前12個月內(nèi)接受過化療的患者，一般認(rèn)為新輔助化療作用較為有限，宜考慮直接切除肝轉(zhuǎn)移灶，繼而進(jìn)行術(shù)后輔助治療[182](2a類證據(jù)，B級推薦)；也可考慮更換新輔助化療方案[179,191]，或術(shù)前聯(lián)合肝動脈灌注化療[189]。

5.2 肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療 建議肝轉(zhuǎn)移灶完全切除的患者接受術(shù)后輔助化療[197-199]。特別是對于未進(jìn)行過術(shù)前化療及輔助化療的患者，推薦手術(shù)前后的化療時(shí)間總長不超過6個月(2c類證據(jù)，B級推薦)，可考慮同時(shí)聯(lián)合肝動脈灌注化療[200-203]。術(shù)前化療(包括聯(lián)合分子靶向藥物)證實(shí)有效的方案，術(shù)后如無禁忌應(yīng)作為首選的輔助治療方案。

6 無法達(dá)到NED狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療

無法達(dá)到NED的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療包括系統(tǒng)性化療、介入化療、分子靶向治療以及針對肝臟病灶的局部治療(如消融治療、無水乙醇注射、放射治療等)，治療方案的選擇應(yīng)基于對患者治療前的精確評估。

部分初診無法達(dá)到NED的肝轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)過系統(tǒng)的綜合治療后，可轉(zhuǎn)為適宜手術(shù)切除[204-205]或達(dá)到NED。其術(shù)后5年生存率與初始肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除的患者相似[206-207]。此類患者應(yīng)當(dāng)采取較為積極的誘導(dǎo)方案，進(jìn)行有效的強(qiáng)烈化療，并考慮聯(lián)合肝動脈灌注化療及分子靶向藥物治療。

對于肝轉(zhuǎn)移灶始終無法達(dá)到NED的患者，綜合治療也可明顯延長中位生存期，控制疾病進(jìn)展，明顯改善生存質(zhì)量[208-211]。因此，積極的綜合治療對于適合強(qiáng)烈治療的晚期結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者同樣意義重大。

對于經(jīng)過肝切除、局部消融治療、系統(tǒng)性化療、介入治療、分子靶向治療等多種方法聯(lián)合或序貫治療后仍無法達(dá)到NED但仍局限于肝轉(zhuǎn)移的患者，可酌情謹(jǐn)慎選擇肝臟移植。

6.1 治療策略

6.1.1 結(jié)直腸癌確診時(shí)合并無法達(dá)到NED的肝轉(zhuǎn)移 (1)結(jié)直腸癌原發(fā)灶存在出血、梗阻或穿孔時(shí)，應(yīng)先行切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，繼而進(jìn)行系統(tǒng)性化療(或加用肝動脈灌注化療[202,212-214])，可聯(lián)合應(yīng)用分子靶向藥物治療[215-217](1b類證據(jù)，A級推薦)。治療后每6～8周進(jìn)行肝臟超聲檢查和CT增強(qiáng)掃描并依據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)予以評估[174]。進(jìn)行臨床重大決策時(shí)建議MRI平掃及增強(qiáng)掃描。如果肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)變成可切除或有望達(dá)到NED時(shí)，即予以手術(shù)治療或手術(shù)聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段；如果肝轉(zhuǎn)移灶仍不能達(dá)到NED，則繼續(xù)進(jìn)行綜合治療[193,218]。

(2)結(jié)直腸癌原發(fā)灶無出血、梗阻及無穿孔時(shí)，可以行系統(tǒng)性化療(或加用肝動脈灌注化療)，并可聯(lián)用分子靶向治療[215](1c類證據(jù)， B級推薦)。每6～8周評估1次，如果轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐蛴型_(dá)到NED時(shí)，即采用手術(shù)治療(一期同步切除或分階段切除原發(fā)病灶和肝轉(zhuǎn)移灶)或手術(shù)聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段治療；如果肝轉(zhuǎn)移灶仍不能達(dá)到NED，則視具體情況進(jìn)行手術(shù)切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，術(shù)后繼續(xù)對肝轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行綜合治療。

此類患者也可選擇先行切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，繼而進(jìn)一步治療，具體方案同上。但是，對于結(jié)直腸癌原發(fā)灶無出血、梗阻及無穿孔時(shí)合并始終無法達(dá)到NED的肝轉(zhuǎn)移患者，是否應(yīng)切除原發(fā)灶目前仍有爭議[219-220]。

6.1.2 結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生的無法達(dá)到NED的肝轉(zhuǎn)移 (1)將5-FU/LV(或卡培他濱)聯(lián)合奧沙利鉑和(或)伊立替康作為一線化療方案[221-223]，并可加用分子靶向治療，或聯(lián)用肝動脈灌注化療[224](1b類證據(jù)，A級推薦)。對于氟尿嘧啶類藥物不耐受患者，可考慮使用雷替曲塞[225-227](2b類證據(jù)，B級推薦)。

(2)在肝轉(zhuǎn)移發(fā)生前12個月內(nèi)使用過以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療作為輔助治療的患者，應(yīng)采用FOLFIRI方案；化療結(jié)束12個月后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，仍可采用FOLFOX或CapeOX化療方案，并可加用分子靶向藥物治療，或聯(lián)用肝動脈灌注化療[228](3a類證據(jù)，B級推薦)。

治療后每6～8周予以肝臟超聲、CT增強(qiáng)掃描評估[215,220,228]；進(jìn)行臨床重大決策時(shí)建議MRI平掃及增強(qiáng)掃描。肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)為可切除或可以達(dá)到NED的患者應(yīng)接受肝轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)或手術(shù)聯(lián)合其他腫瘤局部毀損治療，術(shù)后再予以輔助化療；如果肝轉(zhuǎn)移灶仍不能達(dá)到NED，則應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行綜合治療[174,218]。

6.2 治療方法

6.2.1 系統(tǒng)性化療和肝動脈灌注化療 化療開始前應(yīng)充分評估患者的身體狀況和腫瘤分期，事先規(guī)劃好患者的后續(xù)治療和預(yù)計(jì)有嚴(yán)重化療不良反應(yīng)時(shí)劑量和方案的調(diào)整。開始治療時(shí)必須考慮患者的分類(詳見“MDT在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診治中的作用”節(jié))、化療安全性以及將來手術(shù)和(或)局部病灶毀損治療的可能性[229]。

6.2.1.1 初始化療 (1)對于肝轉(zhuǎn)移灶有潛在NED可能的患者進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療至關(guān)重要。轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)的早期退縮更是預(yù)后的重要指標(biāo)之一[230-232]。5-FU/LV(或卡培他濱)聯(lián)合奧沙利鉑和(或)伊立替康的化療方案具有較高的轉(zhuǎn)化切除率(1b類證據(jù)，A級推薦)，應(yīng)該作為首選的化療方案。

化療聯(lián)合分子靶向藥物可以進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化率[233-235](1b類證據(jù)，A級推薦)?，F(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)顯示，化療聯(lián)合貝伐珠單抗有良好的疾病控制率和轉(zhuǎn)化切除率[236]，而RAS野生型患者還可以采用化療聯(lián)合西妥昔單抗治療[237](1b類證據(jù)，A級推薦)。

BRAF是重要的預(yù)后指標(biāo)，BRAF V600E突變的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者大多預(yù)后較差，有數(shù)據(jù)[238]提示該類患者從化療聯(lián)合抗EGFR治療的獲益有限。因此，對于BRAF V600E突變的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，初始治療采用化療聯(lián)合抗VEGF單抗治療也是值得考慮的選擇。

對于RAS野生型結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，抗EGFR治療的療效可能與腫瘤部位存在相關(guān)性[205,217,237]。原發(fā)灶位于左半結(jié)腸(脾曲至直腸)肝轉(zhuǎn)移患者使用抗EGFR單抗后的客觀緩解率和總生存優(yōu)于抗VEGF單抗；而對于原發(fā)灶位于右半結(jié)腸(回盲部至脾曲)肝轉(zhuǎn)移患者，抗EGFR單抗的客觀反應(yīng)率優(yōu)于抗VEGF單抗，但總體生存不如抗VEGF單抗。

以FOLFOXIRI為代表的三藥化療方案也有較高的切除轉(zhuǎn)化率[239-240]，在分子靶向藥物無法使用，且患者年齡、體能狀況及肝功能狀態(tài)等因素均適宜的情況下應(yīng)該作為首選(1b類證據(jù)，A級推薦)，但該方案的不良反應(yīng)較多，應(yīng)予以關(guān)注。目前三藥化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗的療效有臨床數(shù)據(jù)[241-243]支持，可在選擇的患者中謹(jǐn)慎應(yīng)用[209,240,242](2b類證據(jù)，B級推薦)。還有研究[217,239]發(fā)現(xiàn)，三藥化療聯(lián)合抗EGFR單抗比單純?nèi)幓熁騼伤幓熉?lián)合抗EGFR單抗，能提高客觀緩解率，潛在提高R0切除率，改善總體生存(3b類證據(jù)，B級推薦)。

(2)對于肝轉(zhuǎn)移灶始終無法達(dá)到NED的患者，5-FU/LV(或卡培他濱)聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康的化療方案是首選，也可以聯(lián)合分子靶向藥物治療[156,198,209](2b類證據(jù)，B級推薦)。含奧沙利鉑和伊立替康的三藥化療盡管有較高的反應(yīng)率，但毒性也較大，是否應(yīng)在此類患者中應(yīng)用尚不明確。

6.2.1.2 誘導(dǎo)化療后病情緩解或穩(wěn)定，但肝轉(zhuǎn)移灶仍無法R0切除時(shí)可考慮進(jìn)入維持治療，如采用毒性較低的5-FU/LV或卡培他濱單藥(均可聯(lián)合貝伐珠單抗)[244-248]或單獨(dú)使用貝伐珠單抗[249]，或暫停化療，以降低持續(xù)高強(qiáng)度聯(lián)合化療的不良反應(yīng)[249-250]。

6.2.1.3 初始化療后病情進(jìn)展的化療選擇 (1)FOLFOX(或CapeOX)方案±分子靶向治療，病情進(jìn)展后可以考慮改用FOLFIRI(或mXELIRI[251])方案；FOLFIRI方案±分子靶向治療，病情進(jìn)展后可考慮改用FOLFOX(或CapeOX)方案，仍可考慮與分子靶向藥物聯(lián)合[252-254]。如果病情再次進(jìn)展，可以使用瑞戈非尼[255]、呋喹替尼[256]、曲氟尿苷替匹嘧啶(TAS-102)[257-258]、西妥昔單抗[259-260](西妥昔單抗僅限于未用過此類藥物的RAS野生型患者，可聯(lián)合伊立替康)或最佳支持治療[64](2a類證據(jù)，B級推薦)。

(2) 5-FU/LV聯(lián)合分子靶向治療后如果病情進(jìn)展，應(yīng)改用FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX(均可聯(lián)合分子靶向治療)。病情再次進(jìn)展時(shí)，推薦瑞戈非尼、呋喹替尼、曲氟尿苷替匹嘧啶(TAS-102)或進(jìn)行最佳支持治療[261](3b類證據(jù)，B級推薦)。

(3)對于存在微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性(MSI-H)或DNA錯配修復(fù)缺陷(dMMR)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，PD-1單抗可用于二線及以上治療，效果較為滿意[262-263]。另有研究[264-265]提示，在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療中，PD-1單抗治療后無進(jìn)展生存明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療±靶向治療。但目前PD-1單抗治療無轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的適應(yīng)證尚不明確，建議有條件的單位綜合考慮后試用。

(4)三線治療失敗后的治療目前尚無標(biāo)準(zhǔn)方案，據(jù)文獻(xiàn)[266-267]報(bào)道，聯(lián)合抗BRAF V600E(伊立替康+抗EGFR+BRAF抑制劑，或抗EGFR+BRAF抑制劑±MEK抑制劑)的治療方案[40-41,268-269]、抗HER2治療(針對HER2陽性患者)能起到一定作用。但考慮到上述藥物的適應(yīng)證和可及性，僅建議在臨床研究中謹(jǐn)慎使用，不作為常規(guī)推薦。

6.2.1.4 肝動脈灌注化療或化療栓塞 對于以肝轉(zhuǎn)移為主、腫瘤負(fù)荷較大且藥物治療效果不明顯的患者，或難治性患者，或不能耐受系統(tǒng)治療的患者，可在適當(dāng)時(shí)機(jī)聯(lián)合應(yīng)用肝動脈灌注化療或肝動脈化療栓塞，有助于延長疾病無進(jìn)展時(shí)間和總體生存期[270-272]，尤其是藥物洗脫微球動脈化療栓塞(DEB-TACE)，可以進(jìn)一步提高療效[273-274]。但是單獨(dú)應(yīng)用肝動脈灌注化療或化療栓塞并不比全身化療更具優(yōu)勢[275-276]。

6.2.2 局部毀損治療 對于無法手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移灶，應(yīng)根據(jù)其位置、治療目標(biāo)、治療相關(guān)并發(fā)癥及患者自身情況，在系統(tǒng)性化療基礎(chǔ)上選擇適當(dāng)?shù)木植繗p治療，如射頻消融、微波消融、冷凍治療、放射治療等，以加強(qiáng)局部病灶的控制，具體應(yīng)由MDT進(jìn)行決策并結(jié)合患者意愿實(shí)施。

6.2.2.1 消融治療 (1)射頻消融：射頻消融術(shù)使用方便、安全性好[277-279]，且能高效破壞肝轉(zhuǎn)移灶的腫瘤細(xì)胞。但是，對于始終無法達(dá)到NED狀態(tài)的晚期結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者，單獨(dú)使用射頻消融治療肝轉(zhuǎn)移后的生存率僅略微高于其他非手術(shù)治療[280-283]，目前僅作為化療無效后或肝轉(zhuǎn)移灶術(shù)后復(fù)發(fā)的治療選擇。建議應(yīng)用時(shí)選擇最大徑小于3 cm[284]的肝轉(zhuǎn)移灶，且1次最多消融5枚[16]。

預(yù)期術(shù)后殘余肝臟體積過小時(shí)，可先切除部分較大的肝轉(zhuǎn)移灶，對剩余最大徑小于3 cm的轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行射頻消融；對于一般情況不適宜或不愿意接受手術(shù)治療的可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，也可考慮射頻消融治療，但應(yīng)注意避免肝外熱損傷、針道轉(zhuǎn)移、感染和消融不徹底等問題[285-286]。

(2)微波消融：微波傳導(dǎo)不受組織干燥炭化的限制，使腫瘤內(nèi)部在較短的時(shí)間內(nèi)就可產(chǎn)生較高的溫度和更大的消融帶，而使腫瘤細(xì)胞的壞死更徹底[287]。在經(jīng)過選擇的不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中，結(jié)合微波消融治療較單純化療可更有效地提高生存率[288-289]。

(3)冷凍治療：盡管冷凍治療能提高嚴(yán)格挑選的不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的生存率[290-292]，但較高的局部復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率(可達(dá)35%，包括ARDS和DIC等[293])限制了該技術(shù)的廣泛應(yīng)用。

6.2.2.2 放射治療 由于全肝放射耐受劑量遠(yuǎn)低于腫瘤細(xì)胞所需的致死劑量，常規(guī)放射治療在大的或多發(fā)肝轉(zhuǎn)移灶中僅能起到姑息作用。無肝硬化時(shí)的全肝平均安全照射劑量為30 Gy[294]。雖然該劑量的放射治療可以顯著減輕由于肝轉(zhuǎn)移灶侵犯而引起的疼痛或黃疸[295-296]，但尚沒有依據(jù)表明其能延長生存期。因此，不推薦采用常規(guī)放療技術(shù)進(jìn)行肝轉(zhuǎn)移治療。

采用超分割或限制肝臟受照射的體積，針對轉(zhuǎn)移灶的局部劑量提高為60～70 Gy[297-298]，可獲得較高的局部控制率(12個月大于80%)[299-301]?？蛇\(yùn)用的技術(shù)包括三維適形放射治療(3-D CRT)、立體定向放射治療(SBRT)和調(diào)強(qiáng)放射治療(IMRT)。圖像引導(dǎo)技術(shù)的運(yùn)用可以使放射治療更加精準(zhǔn)，從而降低正常組織的不良反應(yīng)。放療前肝功能必須正常，肝臟受到輻照的劑量必須在安全范圍，以防止嚴(yán)重放射性肝損傷出現(xiàn)[302-304]。

6.2.3 其他治療方法 其他治療方法包括無水乙醇瘤內(nèi)注射、選擇性內(nèi)放射(SIRT)、局部放射性粒子植入和中醫(yī)中藥治療等，但其療效并不優(yōu)于上述各項(xiàng)治療，僅能作為綜合治療的一部分，單獨(dú)使用可能會失去其治療意義。