孫寒香， 葉偉萍, 高玉平

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200092

嗜血細(xì)胞綜合征又稱嗜血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增多癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)，是一組異質(zhì)性疾病，其特征是T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和組織細(xì)胞激活失控導(dǎo)致的高炎癥狀態(tài)，并伴有細(xì)胞因子過度產(chǎn)生。HLH是成人最嚴(yán)重的臨床疾病之一，病死率為40%，年齡較大和血小板減少是患者死亡的主要影響因素[1]。目前關(guān)于妊娠合并HLH的相關(guān)報(bào)道較少，現(xiàn)將上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院救治的1例妊娠繼發(fā)HLH報(bào)告如下。

1 病例資料

1.1 既往資料 患者女，36歲，生育史1-0-1-1，人工流產(chǎn)1次，2019年5月27日孕37周剖宮產(chǎn)1嬰。2019年5月19日，因“皮膚瘙癢1月”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查體見全身皮疹呈水腫樣突出皮膚，因膽汁酸及肝酶升高，考慮妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥，予谷胱甘肽、熊去氧膽酸保肝利膽治療。2019年5月27日，治療過程中出現(xiàn)胎兒窘迫，故急診手術(shù)終止妊娠?；颊咝g(shù)后3 h開始發(fā)熱，體溫37～41℃，考慮感染性發(fā)熱，予亞胺培南2 g q12h和甲硝唑0.5 g q8h抗感染；谷胱甘肽、熊去氧膽酸保肝利膽；低分子肝素抗凝。影像學(xué)檢查結(jié)果示兩側(cè)腋窩及縱隔見多發(fā)淋巴結(jié)腫大，雙腋下及頸部淋巴結(jié)腫大。產(chǎn)后B超示宮腔內(nèi)混合結(jié)構(gòu)，符合產(chǎn)后改變。腹部B超示肝臟增大，肝脂肪浸潤(rùn)可能，胰腺增大，脾大，肝腎間隙積液。泌尿系統(tǒng)B超未見異常。孕期產(chǎn)檢(無創(chuàng)DNA、糖耐量、大畸形排查等)均未見異常，孕前身體狀況良好，無不良病史。

1.2 本次入院檢查資料 患者2019年6月3日下午13時(shí)因“剖宮產(chǎn)術(shù)后7 d，發(fā)熱7 d”轉(zhuǎn)入我院，入ICU。入院查體：營(yíng)養(yǎng)中等，無貧血貌，無水腫，體溫38.1℃，脈搏102次/min，呼吸24次/min，血壓108/65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。心律齊，有力，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音；雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音；肝脾增大；宮底臍下2指，惡露無異味，量中，色紅，乳汁少，乳頭凸，傷口滲出少，無紅腫。白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.5×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值1.3×109/L，血紅蛋白86 g/L，膽汁酸132.6 μmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶254 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶641 U/L，降鈣素原0.79 μg/L。炎癥因子檢測(cè)示，IL-2受體6 009.0 U/mL，其余因子正常。鐵蛋白2 050 μg/L。宮腔、血、痰培養(yǎng)陰性，其余相關(guān)指標(biāo)(免疫、腫瘤標(biāo)志物等)均未見明顯異常。全身淋巴結(jié)(雙側(cè)鎖骨上、雙側(cè)頸部、雙側(cè)腋窩、雙側(cè)腹股溝)腫大。建議行淋巴結(jié)穿刺、PET/CT檢查，患者拒絕。磁共振胰膽管成像(MRCP)示膽囊大，肝右葉血管瘤。入院診斷：剖宮產(chǎn)術(shù)后，發(fā)熱待查，淋巴結(jié)增大待查?？紤]：(1)感染性疾病(呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、宮腔或泌尿系統(tǒng)的病毒感染)，特別是肝膿腫可能；(2)血液疾?。?3)淋巴瘤；(4)風(fēng)濕性結(jié)締組織病。

1.3 治療過程 治療方案：泰能(注射用胺培南-西司他丁鈉)1.0 g q8h抗感染，余治療方案同外院。入院后血紅蛋白從86 g/L降至72 g/L，故于2019年6月10日輸注2 μL紅細(xì)胞懸液支持治療，之后血紅蛋白維持90～105 g/L?；颊咦匀朐汉篌w溫正常，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值也恢復(fù)正常，故轉(zhuǎn)入產(chǎn)科病區(qū)，繼續(xù)用泰能1.0 g q8h抗感染。2019年6月11日患者下午再次發(fā)熱，后體溫高達(dá)39℃(圖1)，故調(diào)整抗生素，予泰能1.0 g q8h+萬古霉素1.0 g q8h治療，同時(shí)口服抗病毒口服液。再次建議查病原體，患者及家屬同意行PET/CT、淋巴結(jié)穿刺、骨髓穿刺、外周血二代測(cè)序(next-generation sequencing，NGS)檢查。

圖1 本病例入院后體溫變化圖

1.4 再次診斷過程 查體結(jié)果：中性粒細(xì)胞0.8×109/L，血紅蛋白72 g/L，鐵蛋白2 050 μg/L，IL-2受體2 493 U/mL，三酰甘油16.59 mmol/L，纖維蛋白原1.49 g/L。對(duì)照2004年HLH的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，滿足以下2條之一便可確診。(1)符合HLH的分子診斷，包括PRF1、UNC13D、Munc18-2、Rab27a、STX11、SH2D1A或BIRC4等基因突變。(2)滿足以下8條中的5條診斷標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)熱≥38.5℃；②脾腫大；③外周血細(xì)胞減少，并至少有血紅蛋白<90 g/L(小于4周的嬰兒為血紅蛋白小于100 g/L)、血小板計(jì)數(shù)<100×109/L、中性粒細(xì)胞<1×109/L；④高三酰甘油血癥(空腹三酰甘油≥3 mmol/L)和/或低纖維蛋白原血癥(纖維蛋白原≤1.5 g/L)；⑤骨髓、脾臟、淋巴結(jié)或肝臟中有嗜血現(xiàn)象；⑥NK細(xì)胞活性降低或缺失；⑦鐵蛋白大于500 μg/L；⑧可溶性CD25(sIL-2R)≥2 400 U/mL。PET/CT結(jié)果(圖2)示：(1)全身多發(fā)淋巴結(jié)稍大伴代謝增高，肝脾腫大，脾臟代謝普遍增高，首先考慮綜上炎性感染性病變所致或HLH；(2)骨髓反應(yīng)增生性改變；(3)肝臟右后葉稍低密度結(jié)節(jié)，脫氧葡萄糖代謝不高，良性可能大。2019年6月17日，淋巴結(jié)穿刺、骨髓穿刺病理結(jié)果均未見異常。2019年6月18日外周血NGS檢查結(jié)果示溶血葡萄球菌。

圖2 本病例各部位PET-CT圖片A: 肝臟低密度結(jié)節(jié); B: 肝脾腫大; C: 腋窩淋巴結(jié);D: 腹膜后淋巴結(jié); E: 縱隔淋巴結(jié); F:腹股溝淋巴結(jié)

1.5 再次治療過程及預(yù)后 2019年6月18日起使用萬古霉素，停用泰能，因中性粒細(xì)胞數(shù)較低，予吉粒芬(重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液)、地塞米松靜推，改善炎癥反應(yīng)后，改為口服強(qiáng)的松并逐漸減少用量。6月27日再次行B超檢查，結(jié)果(圖3)示雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)可見，余均未見明顯異常腫大淋巴結(jié)，后訴耦合劑接觸部位瘙癢，次日開始出現(xiàn)散在鮮紅色斑片樣皮疹，予地塞米松、尿囊素外涂。7月3日體溫平穩(wěn)后，強(qiáng)的松減量至15 mg qd，7月6日起強(qiáng)的松減量至10 mg qd。出院診斷：剖宮產(chǎn)術(shù)后，產(chǎn)褥期發(fā)熱，HLH，剝脫性皮炎，肝血管瘤，脂肪肝。出院后建議血液內(nèi)科門診隨訪，調(diào)整激素用量。3個(gè)月后電話隨訪，產(chǎn)婦一般情況較好，已恢復(fù)正常生活。

圖3 本病例2019年6月27日B超影像A: 左側(cè)腋窩淋巴結(jié);B:右側(cè)腋窩淋巴結(jié)

2 討 論

HLH是一種嬰兒期綜合征，但也有大齡兒童和成人病例，與感染性、腫瘤性和自身免疫性疾病有關(guān)[3]。臨床上將HLH分為家族性(原發(fā)性)HLH和獲得性(繼發(fā)性)HLH，淋巴細(xì)胞細(xì)胞毒性方面的遺傳缺陷已被確認(rèn)為原發(fā)性HLH的主要原因[4]。然而，HLH也可在正常細(xì)胞毒性的情況下發(fā)展，例如符合孟德爾遺傳的炎性小體活動(dòng)紊亂也是引起HLH的原因[5]。而繼發(fā)性HLH占HLH的大部分，與已知的遺傳缺陷無關(guān)，其高炎癥狀態(tài)是由感染性、自身免疫性或腫瘤性條件觸發(fā)的。HLH最常見的感染性病因?yàn)椴《靖腥?，如EB病毒(EBV)、巨細(xì)胞病毒和細(xì)小病毒等。

原發(fā)性HLH的發(fā)病機(jī)制一般為基因功能突變喪失，包括PRF1、UNC13D、Munc18-2、Rab27a、STX11、SH2D1A或BIRC4等基因突變，導(dǎo)致抗原提呈細(xì)胞的持續(xù)過度激活和失控的高炎癥狀態(tài)。高度炎癥伴隨著高水平的細(xì)胞因子，包括干擾素γ、IL-6、IL-10、IL-12和可溶性IL-2R等，從而導(dǎo)致一系列指標(biāo)異常。繼發(fā)性HLH的機(jī)制尚不清楚。一個(gè)合理的假設(shè)是驅(qū)動(dòng)HLH表型的T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能障礙由病毒感染或惡性腫瘤的慢性抗原刺激引起。最好的例子是EBV相關(guān)的HLH，EBV潛伏膜蛋白(LMP1)干擾T細(xì)胞適配器蛋白，即信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)淋巴細(xì)胞激活分子相關(guān)蛋白，反過來導(dǎo)致T細(xì)胞過度激活和Th1細(xì)胞因子分泌[6]。隨著全外顯子組和全基因組測(cè)序的出現(xiàn)及在這一罕見疾病亞組中的應(yīng)用，未來很可能會(huì)發(fā)現(xiàn)新的遺傳驅(qū)動(dòng)因素和修飾因子[7]。

目前HLH的基本治療原則是結(jié)合免疫抑制和細(xì)胞毒治療來針對(duì)高炎癥狀態(tài)。HLH-2004方案[7]是目前公認(rèn)的HLH治療方案，還有單克隆抗體治療[8]、造血干細(xì)胞治療等。曾有報(bào)道[1]稱利妥昔單抗可作為EBV相關(guān)HLH患者的搶救治療方案。Brito-zerón等[9]也認(rèn)為，抗腫瘤壞死因子治療是有效果的。開始導(dǎo)向治療之前，HLH病死率約為95%，中位生存期為1～2個(gè)月[10]。對(duì)HLH診斷的不確定性嚴(yán)重影響其預(yù)后評(píng)估和治療決策。因此，早期識(shí)別和治療至關(guān)重要，緊急轉(zhuǎn)診到血液科和腫瘤科也至關(guān)重要。

本病例符合HLH診斷，但考慮患者先行抗生素治療后體溫下降，后發(fā)熱，IL-2R下降，不支持腫瘤相關(guān)或EBV相關(guān)HLH，故予地塞米松減輕炎癥反應(yīng)。NGS示溶血性鏈球菌，故予萬古霉素對(duì)癥治療，后患者體溫恢復(fù)正常，血象正常，全身淋巴結(jié)恢復(fù)正常。本病例感染病原微生物，又處于妊娠分娩期這一特殊時(shí)期，機(jī)體免疫功能受到抑制，誘發(fā)HLH。但找到感染病原體后，采用有效的抗生素行病因治療，同時(shí)采用腎上腺皮質(zhì)激素抑制過度的炎癥反應(yīng)，最后治療成功。而且本病例骨髓、淋巴結(jié)未發(fā)現(xiàn)嗜血現(xiàn)象，從側(cè)面提示該病例病情不是最兇險(xiǎn)的，所以未使用依托泊苷化學(xué)療法及化療藥物也獲得痊愈。

綜上所述，妊娠婦女出現(xiàn)不明原因肝功能異常、發(fā)熱、血細(xì)胞進(jìn)行性下降, 排除惡性實(shí)體腫瘤、淋巴瘤、風(fēng)濕免疫性疾病后應(yīng)考慮HLH, 且應(yīng)及時(shí)行相關(guān)檢查，明確病因，并積極治療。