焦瑒瑒，張婷，黃燦，付盼，廖雪蓮，蔣莎義，楊靜薇 （上海市兒童醫(yī)院，上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液腫瘤科，上海 200062）

肝母細(xì)胞瘤（hepatoblastoma，HB）是兒童最常見的肝臟惡性腫瘤，占兒童惡性肝腫瘤的2/3，多發(fā)生在3 歲內(nèi)，由于順鉑為主的新輔助化療聯(lián)合手術(shù)切除的綜合治療，HB 的預(yù)后得到顯著改善，總生存率超過(guò)80%［1-3］，初發(fā)HB 患者中60%患者不能完全切除腫瘤，但經(jīng)過(guò)新輔助化療后，其中85%可通過(guò)手術(shù)完全切除，對(duì)于化療后仍不能完全切除或者對(duì)化療無(wú)反應(yīng)的患者，可選擇肝移植（liver transplant，LT）聯(lián)合化療的治療方式，本文總結(jié)了2014 年1 月至2020 年12 月上海市兒童醫(yī)院明確診斷為肝母細(xì)胞瘤并接受肝移植治療的8 例患者的臨床資料，分析治療結(jié)果，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料：回顧性研究，總結(jié)2014 年1 月至2020 年12 月上海市兒童醫(yī)院明確診斷并接受治療的66 例HB 患者病例資料，選擇行肝移植治療的8 例患者作為研究對(duì)象。

1.2 診斷與分期方法：所有患者均經(jīng)腫瘤組織病理檢查確診，治療前需行完善的影像學(xué)檢查評(píng)估原發(fā)瘤灶及常見轉(zhuǎn)移部位，檢查包括原發(fā)瘤灶的增強(qiáng)磁共振（magnetic resonance imaging， MRI）或增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT），頭顱MRI、胸部CT、骨髓檢查及骨掃描。治療前分期根據(jù)PRETEXT（pretreatment extent of disease，PRETEXT）分期系統(tǒng)，手術(shù)前分期根據(jù)POSTTEXT（post-treatment extent of disease，POSTTEXT）分期系統(tǒng)［4］。分期標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ期：腫瘤局限在1 個(gè)肝區(qū)，相鄰的另外3 個(gè)肝區(qū)無(wú)侵犯；Ⅱ期：腫瘤累及1 或2 個(gè)肝區(qū)，相鄰的另外2 個(gè)肝區(qū)無(wú)侵犯；Ⅲ期：腫瘤累及2 或3 個(gè)肝區(qū)，相鄰的另外1 個(gè)肝區(qū)無(wú)侵犯；Ⅳ期：腫瘤累及所有4 個(gè)肝區(qū)。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查：化療過(guò)程中監(jiān)測(cè)血、尿、便常規(guī)、血生化、電解質(zhì)、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、心電圖、心臟彩超及聽力監(jiān)測(cè)等。肝移植術(shù)后監(jiān)測(cè)血生化、凝血功能、AFP、血藥濃度（他克莫司）。行多普勒超聲檢測(cè)肝移植后各吻合管道通暢與否，監(jiān)測(cè)術(shù)后并發(fā)癥，包括動(dòng)脈并發(fā)癥、門靜脈并發(fā)癥、流出道梗阻、膽道并發(fā)癥。監(jiān)測(cè)EB 病毒（epstein-barr vrius，EBV）、巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）等病毒抗體及DNA、真菌感染相關(guān)指標(biāo)，從而監(jiān)測(cè)術(shù)后感染相關(guān)并發(fā)癥［5］。

1.4 治療方案：采用包括組織病理確診、手術(shù)、新輔助化療的多學(xué)科聯(lián)合診治模式。化療方案采用CCCG-HB-2009 方案［6］：C5VD 完成4 次化療后續(xù)使用ICE 方案，具體見表1。停藥指征：影像學(xué)無(wú)殘留且AFP 正常3 個(gè)療程停藥，若無(wú)AFP 增高者影像學(xué)無(wú)殘留后4 個(gè)療程停藥［6］。肝移植指征：PRETEXT Ⅳ期患者，POST-TEXT Ⅲ期患者伴肝靜脈或門靜脈累及。肝移植禁忌證：經(jīng)新輔助化療仍存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶或不能手術(shù)切除的肝外病灶［7］。術(shù)后常規(guī)給予免疫抑制治療：他克莫司聯(lián)合激素兩聯(lián)方案，根據(jù)血藥濃度調(diào)整他克莫司用量。術(shù)后常規(guī)使用肝素、華法林抗凝治療，華法林根據(jù)INR結(jié)果調(diào)整用量［5］。

表1 兒童HB 化療方案

1.5 聯(lián)合安全性評(píng)價(jià)：治療過(guò)程中每2 個(gè)療程行原發(fā)部位的評(píng)估，定期加做常見轉(zhuǎn)移部位的評(píng)估，治療結(jié)束后定期于本院血液腫瘤科隨診，評(píng)估原發(fā)部位、頭顱MRI、胸片等檢查，如發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，則記錄發(fā)生部位及時(shí)間。完全緩解（complete response，CR）：體檢及影像學(xué)顯示腫瘤完全消失，AFP 正常4 周以上；部分緩解（partial response，PR）：原發(fā)腫瘤縮小≥50%，無(wú)新發(fā)或疾病進(jìn)展證據(jù)；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：原發(fā)腫瘤增大≥25%，或AFP 升高或有新發(fā)腫瘤；疾病穩(wěn)定（stable desease，SD）：原發(fā)腫瘤縮小＜50%，無(wú)任何腫瘤增大或新發(fā)病損證據(jù)；復(fù)發(fā)（recurrence）：活檢證實(shí)或有明確的影像學(xué)證據(jù)且AFP 在4 周內(nèi)連續(xù)3 次升高［7］。

1.6 隨訪：門診、住院或電話隨訪，總生存率（overall survival，OS）計(jì)算從確診日至隨訪截止時(shí)間或任何原因所致死亡的時(shí)間，無(wú)事件生存（event free survival，EFS）時(shí)間為確診之日起至事件發(fā)生的時(shí)間。該事件是指患兒疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)、失訪、放棄治療及死亡。本組患兒隨訪截止時(shí)間為2021 年6 月31 日。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采以例 （%）表示，生存資料及預(yù)后分析采用Kaplan Meier 法。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料：共納入病例8 例，占同期全部HB 患者的12.1% （8/66），中位發(fā)病年齡為54（30 ～130）個(gè)月，中位移植年齡為67.5 （36 ～175） 個(gè)月。男性3 例，女性5 例，男女比例為0.6：1。具體資料見表2。

表2 8 例肝移植患者臨床資料

2.2 診斷：結(jié)合AFP 升高，經(jīng)手術(shù)活檢組織病理學(xué)確診。PRETEXT 分期Ⅲ期3 例（37.5%），Ⅳ期5 例（62.5%）。肝靜脈受累1 例（12.5%），門靜脈受累4 例（50.0%）。病初伴肺部轉(zhuǎn)移者2 例 （25.0%）。POST-TEXT 分期Ⅲ期6 例 （75.0%），Ⅳ期2 例（25.0%）。

2.3 治療及反應(yīng)：診斷時(shí)AFP 中位值為55 450（23 950 ～＞121 000）ng/ml。移植前AFP 中位值為242（6.78 ～58025）ng/ml。AFP 下降比例中位值為99.7%（52.0%～99.9%）。移植后AFP 中位值為6.02（3.58 ～15015） ng/ml。所有患者均行術(shù)前化療，術(shù)前化療中位療程6（3 ～10）次。原發(fā)肝移植6 例（75%）。2 例挽救性肝移植（25%）均為治療結(jié)束后復(fù)發(fā)患者。術(shù)后化療6 例（75.0%）。2 例（25.0%）未行術(shù)后化療。術(shù)后化療中位療程3（0 ～5）次。

2.4 預(yù)后：截止隨訪日期， 中位隨訪時(shí)間為10.5（1 ～42）個(gè)月，CR 為6 例（75.0%），PR 為1 例（12.5%），病例5 肝移植術(shù)后完成5 次化療，AFP 為253 ng/ml，影像學(xué)未提示異常，評(píng)估為PR，死亡1 例（12.5%），死亡原因?yàn)檠芪呛峡诔鲅?。生存分析?jì)算平均生存時(shí)間為（36.9±4.8） 個(gè)月（95%CI ＝27.5 ～46.3）。1 年OS 為87.5%±11.7%。

3 討 論

兒童HB 的治療包括手術(shù)、化療、放療、免疫治療及靶向治療等多種治療方法。手術(shù)是否完全切除及是否肝移植與兒童HB 的預(yù)后密切相關(guān)［8-9］。術(shù)前新輔助化療旨在為腫瘤完全切除提供機(jī)會(huì)，但應(yīng)避免為完成常規(guī)腫瘤切除手術(shù)而延長(zhǎng)術(shù)前化療。對(duì)于新輔助化療后仍不能完全切除的患者，全肝切除聯(lián)合原位肝移植是重要的治療方式。20 世紀(jì)90 年代肝移植治療兒童HB 的2 年OS 僅50%，復(fù)發(fā)率高［10］。隨著新輔助化療及移植專業(yè)的發(fā)展，療效得到改善。Otte 等［11］分析了國(guó)際兒童腫瘤協(xié)會(huì)關(guān)于肝移植治療兒童HB 的研究結(jié)果，顯示7 例接受原發(fā)肝移植的患者10 年OS 為85%。Umeda 等［12］的研究表明，肝移植治療HB 的5 年OS 為69.6%±9.7%。Khan 等［13］的研究顯示，肝移植治療HB 后1 年、5 年及10 年OS 分別為94%、75%和75%。Ezekina 等［8］研究了2010 年前及2010 年后肝移植治療兒童HB，結(jié)果顯示2010 年前1 年和5 年OS 分別為84.6%和75.1%，而2010 年后分別為89.1%和82.6% 。Herden 等［14］研究顯示, 總OS 為100%。Rammohan 等［15］研究顯示肝移植治療HB后1年、3年、5年分別為77%、64%和62%。我們的研究顯示肝移植術(shù)后1 年OS 為87.5%±11.7%，與既往統(tǒng)計(jì)結(jié)果相仿，但尚需進(jìn)一步隨訪。

兒童肝移植治療HB 在過(guò)去20 年中得到不斷發(fā)展，兒童HB 發(fā)病率每年增長(zhǎng)2.7%，可能與早產(chǎn)兒生存率提高相關(guān)［16］，兒童HB 病例增加4 倍的同時(shí)，行肝移植治療的病例增加20 倍以上［10］。來(lái)自SIOPEL1 至SIOPEL4 的研究顯示肝移植比例和腫瘤可切除比例逐步上升，分別從5%和53%升至27%和97%［17］。本中心肝移植比例為12.1%，2018 年前肝移植僅1 例，其余均在2018 年后行肝移植，可能與對(duì)肝移植的認(rèn)識(shí)、移植技術(shù)的發(fā)展相關(guān)。

考慮到兒童移植相關(guān)的并發(fā)癥對(duì)兒童的長(zhǎng)期影響，Paganoti 等［16］回顧了PRETEXT/POS-TEXT Ⅲ和Ⅳ期的病例資料，比較廣泛肝切除和肝移植兩組的預(yù)后，表明在為肝移植手術(shù)做好充分準(zhǔn)備后，可選擇廣泛肝切除術(shù)，在無(wú)法肝切除時(shí)可轉(zhuǎn)向移植。El-gendi 等［18］也提出廣泛性肝切除可行，預(yù)后與肝移植相當(dāng)。Fuchs 等［19］提出部分高?；颊呖尚懈吻谐苊飧我浦玻蕾囉趯?duì)新輔助化療的反應(yīng)、先進(jìn)的影像學(xué)分析及手術(shù)的條件等綜合因素，最終患者可取得R0 切除并且無(wú)局部復(fù)發(fā)。提示本中心可進(jìn)一步行PRETEXT 分期Ⅲ期及Ⅳ期肝母細(xì)胞瘤經(jīng)廣泛肝切除和肝移植的預(yù)后相關(guān)研究。

兒童肝腫瘤國(guó)際合作組織結(jié)合既往SIOPEL、COG、GPOH 和JPLT 4 個(gè)主要組織的前瞻性研究，總結(jié)過(guò)兒童HB 預(yù)后相關(guān)因素，提示預(yù)后與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、AFP 低于100 ng/ml、PRETEXT 分期、年齡等相關(guān)，同時(shí)提出了PRETEXT 注釋因子（VPEFR）作為PRETEXT 分期的新增標(biāo)準(zhǔn)［20］。也有部分研究移植后HB 預(yù)后相關(guān)因素。雖然既往研究已證實(shí)肝移植治療不能完全切除的兒童HB 有效且長(zhǎng)期預(yù)后良好，但移植后的生存主要受腫瘤復(fù)發(fā)的影響。移植后復(fù)發(fā)多發(fā)生在移植后1 年內(nèi)，通常與肝靜脈浸潤(rùn)、確診年齡、移植時(shí)間、移植前肺轉(zhuǎn)移、新輔助化療后腫瘤壞死＜50%、移植前AFP 水平、新輔助化療后AFP 下降百分比相關(guān)，目前尚無(wú)明確共識(shí)［21］。SIOPEL-3 研究表明伴肺轉(zhuǎn)移并僅通過(guò)化療完全消失的患者在接受肝移植后發(fā)生肺復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于肝部分切除術(shù)［22］。Lauferman 等［23］的研究表明，移植前AFP ＞160 ng/ml的患者EFS 較AFP ≤160 ng/ml 減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Triana 等［24］統(tǒng)計(jì)了31 例肝移植治療HB患者資料，未發(fā)現(xiàn)與預(yù)后相關(guān)的單因素。本研究1 例患者死亡原因?yàn)樾g(shù)后并發(fā)癥。目前其余全部存活，全部為緩解狀態(tài)，7 例為完全緩解，1 例為部分緩解，尚需進(jìn)一步隨訪，隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，可能出現(xiàn)事件，可進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)預(yù)后相關(guān)單因素。

關(guān)于挽救性肝移植目前仍有爭(zhēng)議，SIOPEL-1研究顯示挽救性肝移植后4 年OS 為40%。日本1 項(xiàng)研究表明，11 例患者在挽救性移植后復(fù)發(fā)率為27%，5 年生存率為72%［12］。由于既往研究病例數(shù)有限，尚無(wú)明確的單因素與預(yù)后相關(guān)。本中心2 例為挽救性肝移植，均為治療結(jié)束后復(fù)發(fā)患者，病例1 治療結(jié)束6 個(gè)月復(fù)發(fā)，病例5 治療結(jié)束9 年4 個(gè)月復(fù)發(fā)，目前均存活，但病例5 目前評(píng)估為PR，AFP 仍高，尚需進(jìn)一步隨訪。

關(guān)于肝移植術(shù)后是否化療目前仍有爭(zhēng)議，一項(xiàng)110 例HB 患者的研究表明，85 例肝移植術(shù)后化療患者較25 例術(shù)后未化療患者生存率并未獲益［25］。Triana 的研究表明，移植后是否化療對(duì)預(yù)后無(wú)影響［26］。雖然有關(guān)于肝移植術(shù)后是否化療與預(yù)后不相關(guān)的報(bào)道，目前大多數(shù)移植中心還是傾向于術(shù)后化療［27］。本研究病例4 死于術(shù)后1 個(gè)月，未行化療。病例8 術(shù)前已完成全部療程，且AFP 已持續(xù)正常4 次，故肝移植術(shù)后未行化療，其余患者均行術(shù)后化療。

綜上所述，肝移植為不能完全切除的兒童HB提供了治療機(jī)會(huì)。由于化療的進(jìn)步、手術(shù)技術(shù)和術(shù)后管理技術(shù)的發(fā)展，肝移植的生存過(guò)去20 年內(nèi)持續(xù)改善。對(duì)于肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)HB，即使是搶救性移植，結(jié)局也是可接受范圍。治療難點(diǎn)仍是復(fù)發(fā)、難治患者，需進(jìn)一步探索新的治療方式。