李威，任秀昀，史斌，游波，潘宜鵬 （.海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院器官移植科，海南 ?？?570000；.解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院超聲科，海南 三亞 57000；.解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心移植科，北京 0009）

原發(fā)性肝癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一，預(yù)后極差，我國因肝癌導(dǎo)致死亡的患者約占世界的二分之一［1-3］。因肝癌患者早期多無明顯癥狀，臨床確診時大多處于中晚期，患者往往失去手術(shù)治療機會，約只有30%的病患可以手術(shù)切除。肝移植手術(shù)的不斷完善，給肝癌患者帶來福音。但患者術(shù)后仍有復(fù)發(fā)可能，影響患者預(yù)后。所以尋找能夠預(yù)測肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的指標(biāo)具有極其重要的意義。血清C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）是機體產(chǎn)生的重要炎癥因子，大多腫瘤患者表達(dá)升高［4］。甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）是公認(rèn)的提示肝癌的指標(biāo)，但是亦有20%的肝癌患者AFP 陰性［5-6］。本文旨在探討CRP 預(yù)測肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的臨床價值，且對他們之間的相關(guān)性進(jìn)行了探索。

1 資料與方法

1.1 一般資料：回顧性分析本中心2013 年3 月至2019 年3 月65 例肝移植患者，所有病例均經(jīng)組織學(xué)病理確診為肝癌。將術(shù)前發(fā)生感染的患者排除在外。經(jīng)海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過（LW2019053）。

男性53 例，女性12 例；年齡大于60 歲患者17 例，小于60 歲者48 例；符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)者45 例，超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)者20 例；肝移植前對腫瘤進(jìn)行的任何治療均歸入治療組，共32 例，肝移植前未治療33 例；陽性組30 例（CRP ≥8 mg/L），陰性組35 例（CRP ＜8 mg/L）。

1.2 檢驗方法：所有血液學(xué)檢查，包括血清 CRP測定檢測數(shù)據(jù)均在具備認(rèn)證資格的檢驗科進(jìn)行檢查，CRP 參考值為0 ～8 mg/L。

1.3 隨訪：肝移植的日期作為本研究的基線。肝癌復(fù)發(fā)時間為肝移植術(shù)后通過影像學(xué)及組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)病灶的時間?？偵嫫跒榛颊咦愿我浦仓掌鹬粱颊咚劳鲋?。肝移植術(shù)后患者每3 個月進(jìn)行一次血液學(xué)及影像學(xué)檢查，資料不全及隨訪失訪者排除在外。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析：采用SPSS 25 統(tǒng)計軟件進(jìn)行處理數(shù)據(jù)。生存曲線用Kaplan-Meier 方法計算。單變量分析用Log-rank 進(jìn)行比較。單變量分析里P 值小于0.1 的變量進(jìn)一步用Cox 回歸模型行多變量分析，P ＜0.05 時差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

在65 例肝癌行肝移植患者中均得到隨訪，平均隨訪時間為50.7±8.6 個月。

65 例患者中，30 例術(shù)后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)中位時間為7 個月。肝癌1 年、2 年、3 年及5 年復(fù)發(fā)率依次為38.5%、46.2%、46.2%、46.2%（表1）。陽性組肝癌復(fù)發(fā)率明顯高于陰性組（P ＝0.000；1 年、2 年復(fù)發(fā)率分別為70%、14.4%和83.3%、14.3%；表1，圖1）。超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)（P ＝0.000；圖2）也是肝癌復(fù)發(fā)的危險因素（表1）。連同米蘭標(biāo)準(zhǔn)一起納入多變量分析，血清CRP ≥8 mg/L 是多變量分析得出的復(fù)發(fā)獨立危險因素，危險比為10.36（95% CI 3.89 ～27.61，P ＝0.000）；米蘭標(biāo)準(zhǔn)亦是復(fù)發(fā)的獨立危險因素（P ＝0.012，（表2）。

表2 復(fù)發(fā)時間多變量分析

圖1 陽性組與陰性組復(fù)發(fā)時間曲線分析

圖2 符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)組與不符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)組復(fù)發(fā)時間曲線分析

表1 復(fù)發(fā)時間單變量分析〔例（%）〕

65 例患者隨訪期間共有25 例死亡，1 年、2 年、3 年及5 年生存率依次為90.8%、73.8%、64.4%、43.9%（表3）。單變量分析顯示，陽性組與陰性組總體生存期具有統(tǒng)計學(xué)差異 （P ＝0.000，表3，圖3）。

圖3 陽性組與陰性組生存曲線分析

表3 總體生存期單變量分析〔例（%）〕

3 討 論

Virchow 第一次提出惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移與全身炎癥反應(yīng)有關(guān)，這種聯(lián)系已經(jīng)得到證實［7］。圍繞炎癥反應(yīng)，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)了諸多相關(guān)的特異性與非特異性炎癥因子。目前運用炎癥因子預(yù)測惡性腫瘤患者的預(yù)后，減少術(shù)后復(fù)發(fā)已成為研究熱點。本研究引入典型炎癥因子CRP，探討其在肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的價值。

CRP 是在肝臟合成的一種急性期反應(yīng)蛋白，機體正常條件下表達(dá)水平極低，只有在特定條件誘導(dǎo)下才能大量表達(dá)。CRP 的表達(dá)誘導(dǎo)與IL-1、IL-6和TNF-α 等細(xì)胞因子密切相關(guān)［8］。CRP 能反映更具有侵襲性的腫瘤學(xué)行為［9］。CRP 在食管鱗狀細(xì)胞癌、宮頸癌和非小細(xì)胞性肺癌等各種癌癥的發(fā)展和預(yù)后起著重要作用［10-12］。在原發(fā)性肝癌中，CRP 可以預(yù)測肝癌切除術(shù)后患者較差的總體生存率和復(fù)發(fā)率［13］。然而，CRP 在肝癌和其他類型的癌癥中的作用機制尚不明確。最新研究表明，CRP與肝癌的發(fā)生有機制上的聯(lián)系，炎性因子IL-6 不僅刺激肝細(xì)胞產(chǎn)生CRP［14］，同時也會促進(jìn)肝細(xì)胞增殖，促進(jìn)肝癌的發(fā)展［15］。

本研究經(jīng)反復(fù)數(shù)據(jù)比對，驗證血清CRP 取臨界值8 mg/L，按此分組對比分析并證明血清CRP檢測在預(yù)測肝癌復(fù)發(fā)層面上具有明顯臨床意義，同時可以對患者較差的總生存期做出準(zhǔn)確判斷。本研究還得出肝癌患者肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的患者大多發(fā)生在2 年內(nèi)，超過2 年的患者復(fù)發(fā)率較低。本研究陽性組患者這一表現(xiàn)尤為突出，2 年復(fù)發(fā)率為74.3%。再次印證陽性組患者復(fù)發(fā)率高，且預(yù)后差。這一現(xiàn)象對我們觀察患者預(yù)后有重要意義，啟示臨床醫(yī)生要在移植術(shù)后2 年內(nèi)嚴(yán)密觀察病情，以達(dá)到預(yù)防復(fù)發(fā)和復(fù)發(fā)后及時治療的目的。

綜上所述，我們認(rèn)為檢測血清CRP 指標(biāo)是肝癌生物學(xué)研究的重要參數(shù)，它不但可以預(yù)測肝癌復(fù)發(fā)，同時可以判斷預(yù)后，具有重要的臨床意義。鑒于目前病例數(shù)限制，尚無法統(tǒng)計米蘭標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)CRP對其預(yù)后的影響，此為本研究需要進(jìn)一步研究的方向。對于如何降低腫瘤復(fù)發(fā)率及延長生存期，還有待進(jìn)一步研究。