祁月瀟，羅宏濤，魏世鴻

730010 蘭州，甘肅省腫瘤醫(yī)院 放療科

保乳手術具有創(chuàng)傷小、乳房美容效果好等優(yōu)勢，已被越來越多地應用于臨床。早期乳腺癌臨床試驗協(xié)作組的Meta分析[1]顯示，乳腺癌保乳術聯(lián)合術后輔助放療可顯著降低局部復發(fā)風險、提高患者的遠期生存率，達到與改良根治術相似的局部控制率和遠期生存率。傳統(tǒng)觀點認為乳腺癌術后標準治療模式是單次劑量1.8～2.0 Gy, 總共照射25～30 F，瘤床區(qū)域局部補量或不補，這是因為早期發(fā)表的乳腺癌放療的相關研究提示全乳腺照射劑量50Gy/25F是有效的[2]。

近年來，越來越多的大規(guī)模前瞻性隨機對照研究表明，對于早期浸潤性乳腺癌[3-4]，采用短程大分割放療與50Gy/25F的傳統(tǒng)分割方式相比，具有相同的療效且不增加副反應。短程大分割放療還具有療程短、費用低等優(yōu)勢，更易被患者接受，也可節(jié)省醫(yī)療資源，降低醫(yī)療成本。所以，短程大分割放療被越來越多的學者推薦作為早期乳腺癌保乳術后的標準治療模式。本文將對近年來國內(nèi)外相關研究進展作簡要綜述，探討早期乳腺癌保乳術后短程大分割輔助放療的有效性和安全性。

1 乳腺癌大分割放療的放射生物學基礎

一般認為腫瘤組織的α/β值是8～10Gy[5-6]。但是，Yarnold等[5]通過不同放療分割方案輔助治療了乳腺癌保乳手術后患者1 410例, 依據(jù)放療后各組乳腺癌組織和正常乳腺組織的變化，推算出乳腺癌對單次劑量敏感性的α/β值約為3.6 Gy, 而正常乳腺組織的α/β值約為3.1 Gy。從放射生物學角度分析, 依據(jù)放射生物模型線性二次公式，大分割放療對較低α/β值的腫瘤相對生物劑量提高快, 殺傷力更強，故大分割放療對乳腺癌更有利。但是，單次分割劑量越大，正常組織的放射性損傷也越高。國內(nèi)開展的多項研究表明乳腺癌保乳術后大分割放療與傳統(tǒng)放療效果相同，且不明顯增加不良反應[7-14]，支持將大分割放療作為乳腺癌保乳術后的標準放療模式。

2 乳腺癌保乳術后大分割放療的有效性和安全性

鑒于乳腺癌的α/β值較低，國內(nèi)外開展了多項乳腺癌保乳術后大分割放射治療的研究。表1列出了英國和加拿大相繼開展的4項大型隨機對照研究，總共納入的人數(shù)為7 095人，隨訪時間超過10年。英國的START(Standardization of Breast Radiotherapy)研究組開展了兩項III期臨床研究，即START A研究和START B研究。START A研究[7]納入了2 236例早期乳腺癌保乳術后患者，隨機分為3組，分別為50.0Gy/25F、41.6Gy/13F、39Gy/13F。研究發(fā)現(xiàn)，三組患者的5年局部區(qū)域復發(fā)率分別是3.6%、3.5%、5.2%，10年局部區(qū)域復發(fā)率分別是7.4%、6.3%、8.8%，并且在局部控制率、遠期生存、美容效果及副反應方面均沒有明顯差異。START B研究[8]入組2 215例早期乳腺癌患者，隨機分為大分割組(40Gy/15F)和常規(guī)分割組(50Gy/25F)。 隨訪10年后，95人出現(xiàn)局部復發(fā)，兩組的復發(fā)率分別是4.3%和5.5%，差異無統(tǒng)計學意義(HR0.77, 95%CI0.51～1.16;P=0.21), 同時大分割組的副反應明顯少于常規(guī)分割組[7-9]。另一項英國的研究[3]將1 410例早期浸潤性乳腺癌隨機分為三組，50.0Gy/25F組(470人)、39Gy/13F組(474人)及42.9Gy/13F組(466人)，其10年局部復發(fā)率分別是12.1%、14.8%、9.6%，其中，39Gy和42.9Gy分別對比50Gy組在統(tǒng)計學上無明顯差異(HR 0.86, 95%CI0.57～1.30; HR 1.33, 95%CI0.92～1.92), 然而42.9Gy組的局部控制率明顯優(yōu)于39Gy組(P=0.027)。加拿大的研究[10]納入1 234例早期乳腺癌保乳術后切緣陰性且淋巴結(jié)陰性的的病例，其中612人接受常規(guī)分割治療(50Gy/25F),622人接受大分割放療(42.5Gy/16F), 兩組方案的10年的局部復發(fā)率、總生存率以及美容效果都是相似的。美國的一項回顧性分析[11]納入了8 228人，發(fā)現(xiàn)大分割放療(>2Gy)對比常規(guī)分割，不影響局部控制率、乳房美容效果和遠期副反應，并能降低急性毒副反應。

目前國內(nèi)針對乳腺癌保乳術后大分割放療開展的研究較少，表2列出國內(nèi)相關研究。天津醫(yī)科大學腫瘤中心開展一項前瞻性隨機對照研究[12]，納入大分割組(全乳腺 43.2Gy/18F,瘤床同步補量50.4Gy/18F)和對照組(全乳腺 45Gy/25F，瘤床序貫補量14Gy/7F)患者，每組隨機入組40人，隨訪27月后，兩組均未出現(xiàn)局部復發(fā)或死亡，兩組均出現(xiàn)輕度的皮膚毒性反應。中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院鄧壘等[13]進行了早期乳腺癌保乳術后大分割放療的II期臨床觀察，45例乳腺癌患者在保乳術后接受三維適形或簡化調(diào)強放療，全乳腺 43.5Gy/15F，瘤床序貫補量8.7Gy/3F，2年的局部區(qū)域控制率、總生存率均為100%，兩組中均出現(xiàn)2級以內(nèi)的乳房纖維化、上肢水腫、放射性皮膚炎等副反應。陜西省人民醫(yī)院[14]將107例保乳術后的早期乳腺癌患者隨機分為大分割組(42.56Gy/16F，瘤床序貫補量7.98Gy/3F)和常規(guī)分割組(50Gy/25F，瘤床序貫補量10Gy/5F)，隨訪10年，發(fā)現(xiàn)兩組的局部控制(9.6%vs7.9%,P=0.712)和遠期生存(86.5%vs88.5%,P=0.748) 沒有差異。以上國內(nèi)外研究均證明乳腺癌保乳術后大分割放療可以達到與常規(guī)分割放療相似的效果。

表1 國外乳腺癌術后大分割放療研究的特征和結(jié)果

表2 我國乳腺癌保乳術后大分割放療研究的特征和結(jié)果

保乳術后放療的不良副反應主要是急慢性的皮膚反應，包括皮膚毛細血管擴張、乳房水腫、色素沉著、以及纖維化，影響乳房美容效果。大分割放療對比常規(guī)放療是否會增加這些皮膚副反應是一個重要的問題。英國的START試驗[7-9]和加拿大[10]的試驗結(jié)果，均表明大分割放療對比50Gy/25F的常規(guī)放療不會增加皮膚副反應。START A研究中[7,9]，中等程度乳房硬化、毛細血管擴張、乳房水腫等副反應在39Gy組中的發(fā)生率顯著低于常規(guī)50Gy組。START B研究中，乳房萎縮、脈細血管擴張、乳房水腫在大分割組中的發(fā)生率明顯低于常規(guī)分割組[8-9]。加拿大的研究中[10]，常規(guī)分割組(71.3%)和大分割組(69.8%)中的大部分患者可以在10年內(nèi)保持良好的乳房美容效果，兩組之間差別很小。一項意大利的研究[15]將155例早期乳腺癌保乳術后的患者分為大分割組(45Gy/20F)和常規(guī)分割組，兩組都進行瘤床序貫補量，大分割組早反應發(fā)生率是85%，晚反應發(fā)生率是10%；常規(guī)放療組分別是96%和15%。研究表明大分割放療縮短療程，減少急性皮膚反應，且不增加晚期皮膚反應。近期的一些研究[16-18]進一步證實，乳腺癌保乳術后大分割放療具有良好的美容效果和較低的不良反應發(fā)生率。

心臟損傷是乳腺癌放療的另一個主要不良反應，影響患者長期生活質(zhì)量。Chan等[19]研究隨訪15年，結(jié)果顯示左側(cè)早期乳腺癌大分割組與常規(guī)分割組在心臟致死率上沒有明顯統(tǒng)計學差異(21%vs21%,P=0.93)。 Tjessem等[20]人發(fā)現(xiàn)大分割放療(>2Gy)不會增加心血管疾病發(fā)病風險及心臟相關的死亡風險, 但是超大分割放療(>4Gy)會顯著增加心臟相關死亡風險。證明大分割的程度與心臟相關死亡率存在相關性。不過，具有更大樣本量的START A/B研究亞組分析發(fā)現(xiàn)左側(cè)乳腺癌在大分割組和常規(guī)分割組中心臟損傷沒有明顯差異。要避免放射性心肌損傷，主要是要將心臟避開照射野，而非采用哪種分割方式[7-9]。

綜上所述，大分割放療是一種安全、有效且方便的乳腺癌保乳術后輔助放療方式，它的優(yōu)勢在于縮短療程、減少住院天數(shù)，方便患者治療且節(jié)約醫(yī)療資源。有望作為一種乳腺癌術后輔助放療優(yōu)先推薦的新標準方式。

3 導管原位癌是否可行大分割放療？

導管原位癌保乳術后也需要接受放射治療增加局部控制率。一系列研究[21-25]證實乳腺導管原位癌保乳術后放療中，大分割放療(42.5Gy/16F)可以達到與常規(guī)分割相同的局部控制率。加拿大的一項研究[22]分析了1994年至2003年間的1 609位乳腺導管原位癌患者，其中638人接受大分割放療，971人接受常規(guī)分割放療，中位隨訪時間9.2年，局部控制率分別是86%和89%。一項meta分析[23]納入了13項研究，發(fā)現(xiàn)乳腺原位癌保乳術后接受大分割放療和接受常規(guī)分割放療具有相同的局部控制率(OR0.78, 95%CI0.58～1.03)。因此，大分割放療可以作為乳腺導管原位癌保乳術后輔助放療的可選方式，推薦劑量和分割方式是42.5Gy/16F或40Gy/15F。

4 高風險人群是否可行大分割放療？

加拿大大分割試驗[10]的亞組分析發(fā)現(xiàn)，對于病理級別為III級的患者，大分割組局部復發(fā)風險高于常規(guī)分割組，而認為高級別乳腺癌對于大分割放療不如低級別腫瘤敏感。但是樣本量更大的START研究并未發(fā)現(xiàn)大分割放療在高級別乳腺癌人群中表現(xiàn)出增加的局部復發(fā)風險。并且，加拿大的一項研究[26]對比了從1990年到2000年間的1 335位III級早期乳腺癌患者，保乳術后接受全乳腺大分割放療或者常規(guī)放療，隨訪10年后，發(fā)現(xiàn)大分割組和常規(guī)組具有相同的局部控制率(6.9%vs6.2%,P=0.99)。因此，大分割放療不應該僅僅局限在低病理級別的乳腺癌低風險人群，不應該保守的認為大分割會增加局部或遠處的復發(fā)風險。

5 全乳腺大分割放療如何進行瘤床補量？

歐洲癌癥研究與治療組織(European Organization for Research and Treatment of Cancer,EORTC)組織的研究[27-28]隨訪20年，發(fā)現(xiàn)全乳腺放療后瘤床區(qū)域補量雖然不能改善總生存(99%CI0.92～1.19,P=0.323)，但是可以顯著降低局部復發(fā)率(99%CI0.52～0.81,P<0.0001)。法國里昂的研究[29]也表明，瘤床補量能顯著提高局部控制率(P=0 .044)。EORTC研究補量的方式是16Gy/8F, 法國研究的是10Gy/5F。雖然補量的方式不同，局部復發(fā)風險降低的程度也不同，但是都證明瘤床補量能提高局部控制率。一般認為局部補量的指征是切緣陽性、年齡<50歲、高級別病變等[29]。局部補量的推薦劑量是10～16Gy/4～8F。大分割放療后瘤床區(qū)域大分割補量的方式目前沒有統(tǒng)一標準。有研究[30]表明10Gy/4F的補量方式具有良好的耐受性，乳房纖維化、疼痛、毛細血管擴張等副反應可以被接受，美容效果良好。鄧壘等的研究采取的方式是8.7Gy/3F，結(jié)果提示其不良反應可以被接受[13]。

6 哪些人群不適合大分割放療？

全乳腺大分割放療應該廣泛的推廣到臨床實踐，但不是所有的患者都適用。大分割放療最大的風險是增大的單次劑量會加劇皮膚纖維化和晚期副反應。研究發(fā)現(xiàn)，劑量不均勻[31-32]、術后感染[32]、吸煙[33]、乳房重建[34]等是常規(guī)分割放療后纖維化發(fā)生的高風險因素。在大分割放療中，劑量不均勻(劑量>107%的區(qū)域)的潛在影響可能更加嚴重[31，34]。另外，術后乳房明顯水腫的患者不推薦大分割放療，因為水腫的乳房內(nèi)含有大量富含蛋白的組織間液，當組織間液吸收后，沉積的膠原蛋白將會逐漸轉(zhuǎn)變成纖維組織。所以存在以上或者其他纖維化高風險因素的人群推薦常規(guī)分割放療，或者強度更低的方式45Gy/25F, 單次劑量1.8Gy，當然這個劑量還達不到最佳的局部控制率，所以還要進行瘤床區(qū)域的局部補量。

7 總 結(jié)

近二十年來，一些大的隨機試驗和研究機構連續(xù)觀察得到的數(shù)據(jù)表明早期乳腺癌保乳術后，全乳腺進行40Gy/15F或42.5Gy/16F的大分割放療，可以達到與常規(guī)分割放療相似的效果，且治療相關副反應無明顯增加。短程大分割放療具有縮短療程、降低費用、節(jié)約醫(yī)療資源等優(yōu)勢，建議優(yōu)先選用。但大分割放療并不適用所有患者，對于一些合并術后并發(fā)癥、乳房重建、大乳房等人群，大分割放療可能增加纖維化風險、降低乳房美容效果，故推薦進行常規(guī)分割放療。綜上所述，大分割放療安全有效，具有多項優(yōu)勢，有望更廣泛地推廣應用于臨床實踐中。

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