梁貴柏

對于新藥研發(fā)，很多人都不理解，為什么世界上有那么多病無藥可醫(yī)？藥企為什么不去做有針對性的研發(fā)？

首先，最根本的原因在于，新藥研發(fā)不是在做產(chǎn)品，而是在做科研。

做產(chǎn)品，是在滿足需求，比如發(fā)燒了需要降溫，一條涼毛巾就能滿足你的需求。但是做科研，只有找到了細(xì)胞或分子水平上的病變，搞清楚致病原因，現(xiàn)代制藥工業(yè)才可能有針對性地介入，研發(fā)出安全有效的新藥。所以新藥研發(fā)的起點(diǎn)，一定是確認(rèn)導(dǎo)致疾病的原因，或是確定對疾病狀態(tài)有調(diào)節(jié)作用的因素。

舉一個(gè)例子，“二戰(zhàn)”之后，制藥業(yè)發(fā)展非常活躍，一個(gè)科研小組就能研發(fā)出幾十種抗生素。這是因?yàn)榭股厥且种萍?xì)菌生長的藥物，被用來治療細(xì)菌感染性疾病。細(xì)菌感染性疾病是病理學(xué)上最直觀、最容易理解的，致病源很明確，所以藥物研發(fā)的目標(biāo)也很明確，就是抑制或清除這些致病源。

而困擾現(xiàn)代人的，大部分是退行性疾病，也就是所謂的慢性病，比如高血壓、糖尿病。退行性疾病的種類很多，病變各不相同，非常復(fù)雜，最重要的是，我們目前對這些疾病在細(xì)胞或分子水平上致病原因的了解還很少。

還有一類更特殊的疾病，就是遺傳病。過去我們對它的發(fā)病原因一無所知，走過很多彎路，但今天我們對它的發(fā)病原因已經(jīng)很了解了，知道其是由患者父母所攜帶的致病基因傳給子女而引起的。遺傳疾病用藥的研發(fā)過程，特別能體現(xiàn)新藥研發(fā)不是做產(chǎn)品，而是做科研。所以我們就從一個(gè)遺傳病藥物研發(fā)的例子講起。

1882年，法國一位名叫菲利普·戈謝的醫(yī)學(xué)生在實(shí)習(xí)期間遇到了一個(gè)古怪的病例?；颊叩膬?nèi)臟器官出現(xiàn)了多種非常特殊的病變，比如脾臟和肝臟腫大。剛開始，患者被懷疑得了癌癥，但患者直接的死亡原因卻是敗血癥。

有了這第一例之后，醫(yī)學(xué)界就開始注意相關(guān)疾病。20年后的1902年，美國一個(gè)叫布里爾的病理學(xué)家在仔細(xì)研究了這些記錄和報(bào)道后提出：這是一種遺傳病。布里爾首次把這種相當(dāng)罕見的遺傳病稱為“戈謝病”。

脾臟和肝臟腫大是戈謝病最常見的癥狀，有關(guān)戈謝病的研究和治療也就從這里開始。

因?yàn)楫?dāng)時(shí)沒有其他的信息，戈謝病的治療主要以直接消除或緩解癥狀為目的。比如患者的肝臟、脾臟腫大，醫(yī)生就會建議做切除或者移植;再比如骨骼和關(guān)節(jié)出了問題，就做骨科的修復(fù)手術(shù)，等等。這是很典型的頭疼醫(yī)頭、腳疼醫(yī)腳。這就是一種典型的“做產(chǎn)品”的思路。

在這種情況下，我們能開始做藥嗎？答案是不能。

盡管戈謝病藥物的市場需求是明擺著的，但是我們對能滿足這種需求的“產(chǎn)品”仍一無所知，根本無從下手。我們必須做進(jìn)一步的科學(xué)研究，才能找到切入點(diǎn)。

其次，找出致病原因真的是一項(xiàng)長期而又艱苦的基礎(chǔ)科研工作。

藥物研發(fā)畢竟是科學(xué)研究，不是產(chǎn)品設(shè)計(jì)。我們真正找到“做科研”的方向，就足足用了32年。1934年，戈謝病的研究終于取得了突破性的進(jìn)展，深入到分子水平。

有一位法國化學(xué)家在研究了戈謝病患者的脾臟和肝臟樣本之后，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致這兩個(gè)臟器腫大的原因，是一種叫作“葡萄糖腦苷脂”的脂肪類物質(zhì)的積聚。這說明患戈謝病很有可能是因?yàn)槠咸烟悄X苷脂的合成或者代謝出現(xiàn)了問題，不是合成的量太多來不及清除，就是降解受到阻礙，造成滯留。

研究到這一步，我們能開始做藥了嗎？答案還是不能。在徹底搞清楚致病原因是“合成太多”還是“沒及時(shí)降解”之前，我們還要等一等。

1965年，美國生化學(xué)家布雷迪的研究團(tuán)隊(duì)終于確定，戈謝病患者體內(nèi)葡萄糖腦苷脂的累積，不是因?yàn)樯锖铣蛇^量，而是因?yàn)樗慕到獬霈F(xiàn)了問題。

這個(gè)研究團(tuán)隊(duì)在葡萄糖腦苷脂的代謝途徑中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的蛋白質(zhì)，它對葡萄糖腦苷脂的降解起著非常關(guān)鍵的作用。研究團(tuán)隊(duì)把它稱作“葡萄糖腦苷脂酶”。在戈謝病患者體內(nèi)，這種酶對葡萄糖腦苷脂的降解能力只有正常人的10%到20%。

到這里，我們對戈謝病的認(rèn)識又進(jìn)了一大步，治療戈謝病的問題也變成了：有什么辦法能提高這種酶的活性？

這個(gè)時(shí)候，距離第一例戈謝病患者被記錄，已經(jīng)過去了整整83年。也就是說，經(jīng)過83年的長期研究，我們才終于從早期的對“癥”治療發(fā)展到了對“因”下藥。

最后，只有找到細(xì)胞或分子水平上的病變，現(xiàn)代制藥工業(yè)才可能有針對性地介入，研發(fā)出安全有效的新藥。

找到了病因，就皆大歡喜了嗎？不是。從確定科研的方向，到具體實(shí)施，又經(jīng)過了一段漫長的時(shí)間。

分子遺傳學(xué)研究顯示，在戈謝病患者體內(nèi)，編碼葡萄糖腦苷脂酶的基因發(fā)生了功能缺失性的變異，導(dǎo)致酶活性的下降。換句話說，戈謝病患者自身的葡萄糖腦苷脂酶是活性低下的“次品”。

到這里，戈謝病的發(fā)病原因算是基本搞清楚了：位于1號染色體上的葡萄糖腦苷脂酶的基因發(fā)生了功能缺失性變異，根據(jù)具體變異的不同，戈謝病又被細(xì)分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。

在戈謝病被發(fā)現(xiàn)整整一個(gè)世紀(jì)之后的1981年，美國幾位名牌大學(xué)的教授強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手，成立了健贊公司，主攻戈謝病藥物。

新的研究結(jié)果顯示，早期葡萄糖腦苷脂酶的臨床試驗(yàn)失敗，很可能是因?yàn)檠豪锏奶烊黄咸烟悄X苷脂酶不能進(jìn)入體內(nèi)的特定部位，所以無法正常工作，而解決這個(gè)問題，需要用化學(xué)方法對葡萄糖腦苷脂酶進(jìn)行結(jié)構(gòu)上的微調(diào)。

這又是一件說起來容易做起來難的事，其中有不少科學(xué)和技術(shù)上的難點(diǎn)。

單從時(shí)間上看，第一代葡萄糖腦苷脂酶替代藥物的研發(fā)花了整整10年，于1991年在美國上市。

這款藥的有效成分，是從嬰兒出生后的胎衣中提取，然后進(jìn)行化學(xué)修飾才得到的。由于其含量極低，治療一個(gè)成年戈謝病患者所需的藥物，必須從幾百噸的胎衣中提取，工序極其復(fù)雜，成本非常高。

第二代戈謝病特效藥伊米苷酶是1995年上市的，這是一款升級換代產(chǎn)品，它采用生物工程技術(shù)工業(yè)化生產(chǎn)，極大地降低了成本，根本性地改變了戈謝病的治療。它也是大眾視野里，第一款治療戈謝病的特效藥。

值得慶幸的是，在過去的100年中，基礎(chǔ)生命科學(xué)取得了極大的發(fā)展。從1981年美國發(fā)現(xiàn)第一例艾滋病，到1995年年底首個(gè)抗艾滋病病毒藥物上市，只用了14年。

但是還有很多疾病，比如阿爾茨海默病，我們對其仍然所知甚少，不知何時(shí)才能真正開始研發(fā)有效藥物。

（劉 振摘自微信公眾號“羅輯思維”，本刊節(jié)選，劉 宏圖）