陳豫閩，劉俊英，賈國(guó)強(qiáng)，郭志玲

河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科(河南洛陽(yáng) 471000)

據(jù)全國(guó)性流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)報(bào)告，我國(guó)慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者數(shù)量近1.2億，患病率高達(dá)10.8%[1]。而維持性腹膜透析(maintenance peritoneal dialysis，MPD)是目前治療終末期腎臟病的主要方法之一，雖然該方法療效顯著，但仍有較高比例的患者死于相關(guān)并發(fā)癥[2]。腎性貧血是CKD的常見(jiàn)并發(fā)癥，多見(jiàn)于維持性透析終末期腎臟病患者。貧血若不能得到及時(shí)有效的治療，可引起記憶力減退、活動(dòng)能力下降、乏力及心功能不全等一系列并發(fā)癥，加重患者病情，嚴(yán)重降低其生活質(zhì)量[3]。目前對(duì)于腎性貧血的患者，臨床上主要采用外源性補(bǔ)充促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)、鐵劑、葉酸或使用透析方法進(jìn)行治療。但補(bǔ)充EPO可能會(huì)引起患者血壓升高，誘發(fā)腦血管疾病；鐵劑治療易引起微炎癥；長(zhǎng)期服用葉酸可出現(xiàn)畏食、惡心、腹脹等胃腸道疾病[4-6]。而常見(jiàn)的靜脈注射治療和透析治療需長(zhǎng)期進(jìn)行，易增加感染風(fēng)險(xiǎn)。因此，尋求一種更合適的治療藥物對(duì)于改善患者病情具有重要意義。羅沙司他是一種新型低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor，HIF)-脯氨酰羥化酶(prolyl hydroxylase，HF)抑制劑，能促進(jìn)鐵的吸收，改善貧血，常用于貧血的治療[7]。因此，本文采用隨機(jī)對(duì)照法對(duì)維持性腹膜透析患者進(jìn)行客觀的研究，觀察羅沙司他在維持性腹膜透析患者腎性貧血治療中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年12月至2019年12月，進(jìn)行維持性腹膜透析合并腎性貧血的70例患者作為研究對(duì)象，以隨機(jī)數(shù)字表將患者分為對(duì)照組(n=35)和觀察組(n=35)。對(duì)照組男24例，女11例；年齡31～76歲，平均(53.52±1.35)歲；透析時(shí)間5～40個(gè)月，平均(22.76±3.64)個(gè)月。觀察組男23例，女12例；年齡(35～70)歲，平均(52.58±1.65)歲；透析時(shí)間4～39個(gè)月，平均(21.51±3.37)個(gè)月。將兩組患者的性別、年齡等各項(xiàng)臨床資料進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究?jī)?nèi)容經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者均知情同意。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病情穩(wěn)定時(shí)間在3個(gè)月以上；(2)符合《腎性貧血診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2018修訂版)》[8]中腎性貧血的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)所有患者無(wú)精神疾病以及內(nèi)分泌疾病。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有嚴(yán)重心肺功能異常者；(2)近3個(gè)月使用其他方法治療或?qū)Ρ敬窝芯拷Y(jié)果產(chǎn)生影響者；(3)合并精神異常者。

1.3 方法 對(duì)照組患者采用EPO(上海凱茂生物醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S19991025)進(jìn)行注射治療，注射劑量為30～50 IU/(kg·次)，2～3次/周，連續(xù)治療4周。

觀察組患者采用羅沙司他膠囊[琺博進(jìn)(中國(guó))醫(yī)藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180024]進(jìn)行治療。用法用量為口服，每周給藥2～3次，給藥劑量為2 mg/(kg·次)，連續(xù)治療4周。

1.4 觀察指標(biāo) (1)觀察兩組患者的治療效果[9]。①顯效：經(jīng)治療后，患者乏力、困倦、心悸、面色蒼白等貧血癥狀明顯好轉(zhuǎn)。②有效：經(jīng)治療后，患者貧血癥狀有所改善。③無(wú)效：上述情況均未發(fā)生改變或加重?？傆行?顯效率+有效率。(2)兩組血細(xì)胞比容(hematocrit，HCT)、血清鐵蛋白(serum ferritin，SF)、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(transferrin saturation，TSAT)含量檢測(cè)：分別在治療前和治療后靜脈采血2 mL，注入抗凝管中，3 000 r/min離心30 min，留取上層血清和下層沉淀的紅細(xì)胞，保存于-80℃環(huán)境待檢，分別采用酶聯(lián)免疫法、放射免疫雙抗體法測(cè)定HCT、SF、TSAT含量，研究所用試劑盒購(gòu)于上海酶聯(lián)生物科技有限公司，均嚴(yán)格按照使用說(shuō)明書進(jìn)行操作。(3)兩組C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)含量檢測(cè)：分別在治療前和治療后靜脈采血2 mL，注入抗凝管中，3 000 r/min離心30 min，留取上層血清，保存于-80℃環(huán)境待檢，使用免疫比濁法、雙抗體夾心法、酶聯(lián)免疫法測(cè)定CRP、IL-6、TNF-α含量，研究所用試劑盒購(gòu)于上海酶聯(lián)生物科技有限公司，均嚴(yán)格按照使用說(shuō)明書進(jìn)行操作。(4)觀察兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，如食欲減退、頭暈和輕度腹脹等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 以SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理與分析，計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果對(duì)比 觀察組患者治療總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療效果比較 例(%)

2.2 兩組患者治療前后貧血相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)對(duì)比 兩組患者治療前HCT、SF、TSAT含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組患者治療后HCT、SF、TSAT含量均高于治療前，觀察組患者治療后HCT、SF、TSAT含量高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后貧血相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)含量比較

2.3 兩組患者治療前后炎性因子表達(dá)含量比較 兩組患者治療前炎性因子CRP、IL-6、TNF-α含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組患者治療后CRP、IL-6、TNF-α含量低于治療前，觀察組患者治療后炎性因子CRP、IL-6、TNF-α含量均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后炎性因子表達(dá)含量比較

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行對(duì)比 觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例(%)

3 討論

腎性貧血是CKD患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，控制不嚴(yán)會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生一系列病理生理變化，進(jìn)而引起患者多種生理功能異常，嚴(yán)重降低CKD患者的生活質(zhì)量，增加透析患者心血管疾病與死亡風(fēng)險(xiǎn)[10-12]。腎性貧血發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，EPO產(chǎn)生減少、機(jī)體吸收和使用鐵的能力下降被認(rèn)為是主要病因，而隱匿性失血、炎癥、感染、氧化應(yīng)激、甲狀旁腺功能亢進(jìn)和透析不足等也是其影響因素[13]。目前，如何取得風(fēng)險(xiǎn)和收益的平衡是CKD患者貧血治療的研究熱點(diǎn)。刺激紅細(xì)胞生成以及降低機(jī)體炎性因子表達(dá)含量的口服藥物受到人們?cè)絹?lái)越多的關(guān)注。羅沙司他作為首個(gè)口服小分子HIF-PHI藥物，可通過(guò)多重機(jī)制綜合調(diào)控腎性貧血的多個(gè)致病因素，不但可以促進(jìn)生理濃度范圍內(nèi)內(nèi)源性EPO生成，還能改善鐵的吸收利用，降低鐵調(diào)素水平，克服炎癥對(duì)紅細(xì)胞生成的抑制[14-15]。

HCT指抗凝血經(jīng)離心后，測(cè)得沉淀的紅細(xì)胞在全血中占有的比例，其測(cè)量值主要受貧血、血液濃縮或稀釋的影響，故臨床上常用HCT的變化來(lái)評(píng)估患者血容量改變情況[16]。SF是反映缺鐵性紅細(xì)胞生成的指標(biāo)，測(cè)定SF濃度有助于臨床診斷缺鐵性貧血[17]。TSAT代表轉(zhuǎn)運(yùn)鐵的數(shù)量及可供給骨髓利用鐵的數(shù)量，合理的較高水平的TSAT有助于減少血液透析患者血紅蛋白(hemoglobin，Hb)的波動(dòng)，維持血紅蛋白持續(xù)達(dá)標(biāo)，是鐵生物利用的臨床指標(biāo)[18]。既往研究[19-20]發(fā)現(xiàn)羅沙司他治療NDD-CKD患者貧血時(shí)對(duì)鐵蛋白水平的降低效果以及對(duì)血紅蛋白水平的升高效果均明顯高于安慰劑組。而在羅沙司他治療腎性貧血的以往報(bào)道中，對(duì)于HCT的相關(guān)研究鮮有提及。本研究中，連續(xù)治療4周后，觀察組患者治療總有效率顯著高于對(duì)照組；觀察組患者治療4周后HCT、SF、TSAT表達(dá)含量均優(yōu)于對(duì)照組。李宏彬等[21]的研究結(jié)果顯示，羅沙司他治療腎性貧血的效果顯著，可誘導(dǎo)紅細(xì)胞生成，明顯提高HCT、SF、TSAT表達(dá)含量，提示羅沙司他能改善腎性貧血患者的HCT、SF、TSAT含量，改善貧血狀態(tài)。

炎性腎性貧血主要是鐵代謝紊亂和鐵納入紅系前體細(xì)胞異常導(dǎo)致的，機(jī)體炎癥因子水平升高會(huì)導(dǎo)致鐵調(diào)素水平增高，使鐵輸出通道關(guān)閉，造成單核巨噬細(xì)胞再循環(huán)鐵潴留，使病情加重[22]。相關(guān)研究表明，腎性貧血與炎性因子的表達(dá)含量關(guān)系密切，炎性因子誘導(dǎo)產(chǎn)生鐵調(diào)素增多會(huì)導(dǎo)致機(jī)體CRP、IL-6、TNF-α等炎性因子水平升高[23]。CPR是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白質(zhì)，當(dāng)機(jī)體遭受損傷或微生物入侵人機(jī)體時(shí)發(fā)生炎癥刺激時(shí)快速升高，是一種非特異的炎癥標(biāo)志物[24]。IL-6作為一種炎癥因子，是一種功能廣泛的多效性細(xì)胞因子，機(jī)體受炎癥刺激后由T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等分泌產(chǎn)生，是炎癥介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵成分[25]。TNF-α由巨噬細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性多向性小分子蛋白，在體內(nèi)外有著廣泛的生物學(xué)作用，如抗腫瘤作用、調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化與增值、參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)作用、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)等[26]。楊杰[27]對(duì)羅沙司他在腎性貧血患者中的療效及對(duì)微炎癥因子的影響進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，經(jīng)1個(gè)月的臨床治療后，觀察組患者治療后的CRP、IL-6含量均小于對(duì)照組，說(shuō)明羅沙司他運(yùn)用于腎性貧血患者的治療中，可降低患者的微炎性因子。本研究中，連續(xù)治療4周后，觀察組患者的CRP、IL-6和TNF-α含量均低于對(duì)照組；觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，與陳楠[28]的研究結(jié)果基本一致，證實(shí)羅沙司他可改善機(jī)體炎癥因子水平。

綜上所述，將羅沙司他用于維持性腹膜透析患者的腎性貧血治療中，有利于減輕患者的炎癥狀態(tài)，促使紅細(xì)胞生成，改善患者貧血狀況，減輕其痛苦，加快患者康復(fù)，值得推廣應(yīng)用于維持性腹膜透析患者的腎性貧血臨床治療。本研究存在一些不足：納入樣本量較小，研究時(shí)長(zhǎng)較短，可能導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)誤差，對(duì)療效評(píng)價(jià)具有一定的局限性。未來(lái)，我們應(yīng)進(jìn)一步探究羅沙司他治療腎性貧血的臨床療效，繼續(xù)積累臨床資料，為開(kāi)展大樣本、遠(yuǎn)期療效的調(diào)查研究工作打好基礎(chǔ)。