吳思華,莫少玲,鄧瑩,張嘉蓉,麥秀瀅,王靜,黃思娟,楊鑫△

1中山大學(xué)腫瘤防治中心、華南腫瘤學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心、廣東省鼻咽癌診治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(廣東廣州 510060)；2中山大學(xué)新華學(xué)院(廣東廣州 510520)

肺癌主要分為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)[1]。目前調(diào)強(qiáng)放射治療(放療)是治療NSCLC的主要方式之一[2]。容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)(volumetric modulated arc therapy，VMAT)技術(shù)是實(shí)現(xiàn)調(diào)強(qiáng)放療的手段之一。VMAT技術(shù)利用單弧或多弧設(shè)野，通過(guò)機(jī)架旋轉(zhuǎn)，多葉光柵(multi-leaf Collimators，MLC)快速運(yùn)動(dòng)形成不同形狀，劑量率不斷改變，從而調(diào)節(jié)靶區(qū)的劑量強(qiáng)度[3]。有研究表明，相較于常規(guī)IMRT技術(shù)，VMAT技術(shù)在靶區(qū)方面有更好的適形性，急性不良反應(yīng)和發(fā)生率明顯降低，其治療時(shí)間也相對(duì)較短[4-5]。在常規(guī)調(diào)強(qiáng)放療中，通常會(huì)使用均整器。均整器能使靶區(qū)劑量均勻分布。移除均整器后，表面劑量增加，外圍劑量下降[6]，光子注量增大[7]，劑量率高，其計(jì)劃執(zhí)行性更高[8]。目前國(guó)內(nèi)外研究治療腦腫瘤、NSCLC等病種均有采用FFF模式下的VMAT技術(shù)，研究其劑量學(xué)參數(shù)等并得出了FFF模式劑量率高、出束時(shí)間短、劑量分布好、對(duì)OAR保護(hù)更好等結(jié)論[9-10]。有較多的文獻(xiàn)討論FFF和FF的劑量學(xué)差異，卻很少結(jié)合腫瘤體積進(jìn)行分析。本研究采用多個(gè)劑量學(xué)參數(shù)分析均整模式(flatting filter，F(xiàn)F)和非均整模式(flatting filter free，F(xiàn)FF)下VMAT技術(shù)的差異。此外，本研究還對(duì)比了兩種模式的計(jì)劃優(yōu)化時(shí)間以及不同腫瘤體積對(duì)兩種模式的靶區(qū)覆蓋等參數(shù)的影響，為NSCLC治療計(jì)劃的制作以及放療實(shí)施提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選取2015年6—12月在中山大學(xué)腫瘤防治中心確診并接受治療的51例NSCLC患者，其中男36例，女15例，中位年齡59歲。本文所使用的病例資料、臨床數(shù)據(jù)與實(shí)驗(yàn)結(jié)果，均上傳至 RDD(Research Data Deposit，www.researchdata.org.cn)平臺(tái)進(jìn)行審核(RDDA2019001188)。

1.2 方法

1.2.1 體位固定 患者取仰臥位，使用真空墊固定，雙手自然放于身側(cè)。

1.2.2 CT掃描 使用Philips Brilliance Big Bore 的大孔徑CT，結(jié)合Varian RPM系統(tǒng)進(jìn)行4維CT掃描。攝像頭捕捉到患者體表的光學(xué)標(biāo)記點(diǎn)，繪制出呼吸曲線，在4D掃描結(jié)束后，計(jì)算機(jī)根據(jù)呼吸時(shí)相自動(dòng)重建出圖像。CT掃描同時(shí)注射碘伏醇進(jìn)行影像增強(qiáng)，掃描范圍為環(huán)狀軟骨上緣至肝臟下緣，層厚3 mm。

1.2.3 靶區(qū)勾畫(huà) 由臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師根據(jù)NCCN指南通過(guò)三維治療計(jì)劃系統(tǒng)逐層勾畫(huà)腫瘤靶區(qū)，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、臨床靶區(qū)和其他危及的正常組織器官。

1.2.4 放療計(jì)劃設(shè)計(jì) 用Monoco 5.11.03 TPS分別設(shè)計(jì)FF和FFF VMAT計(jì)劃。兩種計(jì)劃設(shè)置機(jī)器起止角度為179°～181°和181°～179°進(jìn)行雙弧旋轉(zhuǎn)照射。計(jì)劃時(shí)，在pareto模式下以parallel函數(shù)進(jìn)行劑量體積限制，串型器官以serial函數(shù)進(jìn)行劑量限制，經(jīng)優(yōu)化劑量計(jì)算完成后，將所得計(jì)劃進(jìn)行分析比較。兩種計(jì)劃處方劑量PGTV(65 Gy)、PTV1(60 Gy)、PTV2(45 Gy)，分次數(shù)30次。

1.3 評(píng)估參數(shù) 對(duì)每例患者的兩種模式下均采用下列參數(shù)進(jìn)行結(jié)果評(píng)估：在Monaco計(jì)劃系統(tǒng)上分別設(shè)計(jì)VMATFF和VMATFFF。在95%的PGTV達(dá)到處方劑量前提下，對(duì)靶區(qū)(PGTV、PTV1、PTV2)收集并記錄其Dmin、Dmax、Dmean、V95(接受95%處方劑量的體積)、V105(接受105%處方劑量的體積)、D2(2%的相對(duì)體積對(duì)應(yīng)的劑量)、D98(98%的相對(duì)體積對(duì)應(yīng)的劑量)、D50(50%的相對(duì)體積對(duì)應(yīng)的劑量)、適形度指數(shù)(Conformity Index，CI)、均勻性指數(shù)(Homogeneity Index，HI)。其中：HI=(D2-D98)/D50，靶區(qū)均勻性越好，HI值越小；CI=Vt,ref/Vt*Vt,ref/Vref(Vt，ref為靶區(qū)接受的處方劑量；Vt為靶區(qū)體積；Vref為全身接受處方劑量體積)，CI值在0～1之間，適形度越高CI值越接近1[11]。此外，收集危及器官(Organs-At-Risk，OAR)的以下劑量信息：雙肺[V5(%)、V20(%)、V30(%)、Dmin、Dmax、Dmean]、心臟[V30(%)、V40(%)、Dmin、Dmax、Dmean]、食管[V15(%)、V40(%)、Dmin、Dmax、Dmean]、脊髓和脊髓-03[Dmin、Dmax、Dmean]。優(yōu)化完成之后計(jì)算兩種計(jì)劃的機(jī)器總跳數(shù)(monitor unit，MU)、出束時(shí)間(delivery time)及計(jì)劃的調(diào)制幅度系數(shù)(Modulation)和優(yōu)化時(shí)間(Optimization Time)。

2 結(jié)果

2.1 靶區(qū)劑量比較 PGTV、PTV1、PTV2的HI和CI值相近，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩種計(jì)劃的HI、CI在不同PTV體積下差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但在51例患者中有57%在HI比較方面FFF優(yōu)于FF，67%在CI比較方面FF優(yōu)于FFF。代表靶區(qū)覆蓋率的V95(%)和V105(%)在FFF模式下略大于FF模式，但均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 51例NSCLC患者FF模式和FFF模式靶區(qū)劑量比較

2.2 危及器官劑量比較 對(duì)于5個(gè)OAR，Dmin均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且其值FFF模式均小于FF模式。特別對(duì)于心臟V30(%)、V40(%)、Dmax、Dmean都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，除此之外，肺部V5(%)也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。見(jiàn)表2。

表2 51例NSCLC患者FF模式和FFF模式危及器官劑量比較

2.3 機(jī)器跳數(shù)和出束時(shí)間比較 從機(jī)器跳數(shù)上看，雖然FFF模式是FF模式的1.13倍，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，但是從出束時(shí)間上看，92%患者的出束時(shí)間FF長(zhǎng)于FFF，F(xiàn)FF模式明顯縮減為FF模式的79.41%(P=0.000)。

2.4 計(jì)劃設(shè)計(jì)比較 從計(jì)劃優(yōu)化時(shí)間和表示計(jì)劃復(fù)雜程度的調(diào)制幅度系數(shù)上看，F(xiàn)FF模式的優(yōu)化時(shí)間縮減為FF模式的95.53%(P>0.05)。47%患者的計(jì)劃復(fù)雜程度FF模式高于FFF模式，兩者的復(fù)雜程度類(lèi)似(P>0.05)。見(jiàn)表3、圖1。

表3 51例NSCLC患者FF模式和FFF模式的機(jī)器跳數(shù)、出束時(shí)間、計(jì)劃設(shè)計(jì)優(yōu)化時(shí)間、調(diào)制幅度系數(shù)比較

2.5 腫瘤體積的影響與比較 本文所入組患者的腫瘤體積在9.19～1 086.79 cm3。未見(jiàn)在腫瘤體積大小不一致情況下，腫瘤體積給兩種計(jì)劃的HI、CI的數(shù)值分布帶來(lái)明顯的變化趨勢(shì)。且對(duì)機(jī)器的出束時(shí)間和跳數(shù)、計(jì)劃的復(fù)雜程度和優(yōu)化時(shí)間均無(wú)明顯變化趨勢(shì)。見(jiàn)圖1～2。

圖1 51例NSCLC患者VMAT計(jì)劃跳數(shù)、調(diào)制幅度系數(shù)、優(yōu)化時(shí)間和出束時(shí)間在不同PTV體積下分布示意圖

3 討論

放療已經(jīng)成為了治療NSCLC的手段之一，實(shí)際證明放療對(duì)腫瘤靶區(qū)有很好的治療效果。均整器在普通放療和三維適形放療(3-dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT)中有重要作用，但在VMAT技術(shù)中，通過(guò)調(diào)整多葉MLC的運(yùn)動(dòng)即可在模體表面實(shí)現(xiàn)劑量均勻的效果，故不需均整器將不均勻射束修整為均勻射束。

3.1 放療出束時(shí)間 在放療中，縮短治療時(shí)間極其重要?？傊委煂?shí)施時(shí)間包括出束時(shí)間、MLC葉片運(yùn)動(dòng)時(shí)間和記錄與驗(yàn)證時(shí)間。Fu等[12]比較了在6MV-FFF和6MV-FF治療模式下，MLC葉片的運(yùn)動(dòng)速率、葉片段數(shù)、出束時(shí)間等。結(jié)果表明6MV-FFF模式下的MLC葉片運(yùn)動(dòng)速率比6MV-FF高，記錄與驗(yàn)證時(shí)間相較于FF短，總的治療時(shí)間減少。由此說(shuō)明，縮短機(jī)器出束時(shí)間能一定程度上縮短總的治療時(shí)間。這與本文的結(jié)果：相較于FF模式，F(xiàn)FF模式更能縮減出束時(shí)間相一致。且縮短出束時(shí)間可減少患者在治療過(guò)程中，因長(zhǎng)時(shí)間保持相同體位而感覺(jué)不適，進(jìn)而產(chǎn)生體位變化造成分次內(nèi)誤差。同時(shí)，縮短治療時(shí)間可減少危及器官和正常組織的照射。

3.2 靶區(qū)與OAR受量 有文獻(xiàn)表明去除均整器后有更好的劑量學(xué)特性[13]，減少了機(jī)頭散射和漏射輻射，可減少全身的劑量受量[14-15]，從而降低放療后二次癌癥的發(fā)生概率[16]。李定杰等[17]比較了FFF和FF模式下的VMAT計(jì)劃，結(jié)果表明，兩者靶區(qū)適形度(CI100%)類(lèi)似(P>0.05)，且FFF模式明顯改善了計(jì)劃適形度(CI50%和CI80%)(P<0.05)。FFF模式患側(cè)肺、全肺受量明顯減少，且出束時(shí)間明顯減少，但兩種模式機(jī)器跳數(shù)相近。該結(jié)果與本研究結(jié)果在機(jī)器跳數(shù)與OAR的描述上略有差異，可能與兩者所采用的計(jì)劃系統(tǒng)和分析的參數(shù)有所區(qū)別導(dǎo)致。SBRT治療肺癌常見(jiàn)的并發(fā)癥有食管不良反應(yīng)、中央氣道損傷、放射性肺炎等，其中放射性肺炎(RP)是SBRT治療肺癌最常見(jiàn)的并發(fā)癥[18]。所以在制定放療計(jì)劃時(shí)，在靶區(qū)劑量達(dá)到處方劑量的前提下，盡量對(duì)OAR進(jìn)行保護(hù)，降低放射性反應(yīng)產(chǎn)生的概率。本研究表明FFF模式下的OAR所受照射劑量更低，更能降低并發(fā)癥產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)，特別是全肺V5(%)略小于FF模式(P=0.001)，能降低放射性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，F(xiàn)FF模式下本文研究的5個(gè)OAR的最小劑量相較于FF模式皆有下降(P=0.000)，此外，心臟的V30(%)在FFF模式下略有下降(P=0.006)。FFF模式能減少OAR照射的劑量，原因在于移除均整器可以增加中心軸的劑量，減少射野外的劑量[19]。

圖2 51例NSCLC患者VMAT計(jì)劃HI、CI在不同PTV體積下的分布示意圖

3.3 腫瘤體積的影響與比較 Reggiori等[20]研究了用FFF模式對(duì)肝癌患者SBRT技術(shù)的VMAT計(jì)劃會(huì)對(duì)患者的病變產(chǎn)生影響，其運(yùn)用虛擬模體進(jìn)行研究再結(jié)合肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行回顧性分析。結(jié)論表明，在基于靶區(qū)體積的分析下，靶區(qū)體積在<100 cm3與>300 cm3情況下，F(xiàn)F模式相較于FFF模式的適形性更高，靶區(qū)體積在100～300 cm3情況下FFF模式的適形性更高。在本文也采用了靶區(qū)體積分析方法，但結(jié)果表明在NSCLC患者VMAT計(jì)劃中，腫瘤體積并沒(méi)有對(duì)兩種計(jì)劃的靶區(qū)HI、CI、機(jī)器的出束時(shí)間和跳數(shù)、計(jì)劃的復(fù)雜程度和優(yōu)化時(shí)間表現(xiàn)出明顯的變化趨勢(shì)。這可能與研究病種不同、或者靶區(qū)體積數(shù)據(jù)分布不均有關(guān)。其說(shuō)明FFF和FF模式不能在某個(gè)范圍的靶區(qū)體積下凸顯其優(yōu)勢(shì)，即不論任何靶區(qū)體積大小，VMAT計(jì)劃的FFF和FF模式都適用。

3.4 計(jì)劃優(yōu)化時(shí)間和復(fù)雜程度 在計(jì)劃的優(yōu)化時(shí)間和復(fù)雜程度上，兩種計(jì)劃比較的結(jié)果均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這就表明了這兩種模式下，計(jì)劃設(shè)計(jì)的優(yōu)化時(shí)間和難度相當(dāng)。FFF模式不會(huì)增加做治療計(jì)劃的時(shí)間，相反，還能縮短患者的治療時(shí)間。總體來(lái)看，F(xiàn)FF模式全程所用的時(shí)間相較于FF模式短。

陳飛等[21]對(duì)15例早期NSCLC患者在FFF模式下分別設(shè)計(jì)了適形拉弧(conformal arc therapy，CAT)、3D-CRT及VMAT計(jì)劃。從劑量學(xué)角度比較顯示FFF模式下 VMAT較于其他兩者，其靶區(qū)劑量適形性和均勻性更好、平均劑量更低，能更好地保護(hù)正常組織，但VMAT治療執(zhí)行效率低于其他兩者。這表明了VMATFFF有較好的劑量學(xué)特性，可以滿(mǎn)足日常臨床更高要求。

綜上所述，兩種計(jì)劃的劑量分布相當(dāng)，都能滿(mǎn)足臨床要求，F(xiàn)FF模式下OAR的保護(hù)會(huì)優(yōu)于FF，F(xiàn)FF的劑量率高，縮短了治療時(shí)間。兩種計(jì)劃的設(shè)計(jì)難度相當(dāng)，F(xiàn)FF不會(huì)增加做計(jì)劃的難度，不論NSCLC靶區(qū)體積大小，VMAT計(jì)劃的FFF和FF模式都適用。本文的新穎之處在對(duì)于不同腫瘤體積，給出FFF和FF模式都適用的建議，并且兩種計(jì)劃的優(yōu)化時(shí)間相當(dāng)，這給醫(yī)生、物理師進(jìn)行計(jì)劃設(shè)計(jì)時(shí)，能有更多的選擇及參考對(duì)比的可能性。本文研究不足之處是兩種模式下心臟的參數(shù)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是否與靶區(qū)靠近心臟的位置有關(guān)還有待驗(yàn)證。