楊葉楠，傅承然

作者單位:362700 福建省石獅市醫(yī)院藥學(xué)部(楊葉楠)362000 福建省泉州市，泉州臺(tái)商投資區(qū)醫(yī)院藥劑科(傅承然)

臨床抗菌藥應(yīng)用有著嚴(yán)格控制和管理規(guī)范。合理使用抗生素，可以降低細(xì)菌耐藥性，這一問題也成為醫(yī)學(xué)界與社會(huì)普遍關(guān)注的問題［1］。萬古霉素屬于糖肽類型，是土壤絲菌與東方鏈球菌中分離所得的糖肽類抗菌藥物，是目前治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的一線用藥［2－3］。其對(duì)多種革蘭陽性菌均有強(qiáng)力殺菌作用，特別是對(duì)金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株)、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌和腸球菌具有極強(qiáng)的抗菌作用［4］。其殺菌作用機(jī)制是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁生成，影響細(xì)胞壁通透性，從而抑制細(xì)菌的增殖，也能阻礙細(xì)菌內(nèi)部核糖核酸合成［5］。萬古霉素為特殊使用級(jí)抗菌藥物，但由于萬古霉素在臨床廣泛應(yīng)用，其不合理用藥引發(fā)耐藥性的問題卻越來越嚴(yán)重，成為臨床急需解決的問題［6］。本文選取醫(yī)院收治的應(yīng)用萬古霉素治療患者118 例，分析臨床資料和藥物使用、治療等基本情況，以此分析萬古霉素臨床使用的合理性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 運(yùn)用醫(yī)院信息系統(tǒng)(創(chuàng)業(yè)醫(yī)院信息系統(tǒng)、杏林院感管理系統(tǒng)) 調(diào)取2018 年1 月－2019 年12 月石獅市醫(yī)院使用了注射用鹽酸萬古霉素［商品名:穩(wěn)可信，VIANEX S.A.(PLANT C) 生產(chǎn)，注冊(cè)證號(hào)H20140174］治療的住院患者病歷118 份，其中男72 例，女46 例，年齡1～88(53.89 ±18.17) 歲，記錄患者基本情況、臨床診斷、藥物用法用量、治療結(jié)果、使用前病原學(xué)送檢情況、聯(lián)合用藥和不良反應(yīng)發(fā)生率等。患者基本信息見表1。

表1 患者基本信息

1.2 分析方法 根據(jù)萬古霉素應(yīng)用合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，參考《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015 版) 》《萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)(2011版) 》《2012年萬古霉素臨床應(yīng)用劑量中國專家共識(shí)》及萬古霉素說明書等［7－8］進(jìn)行用藥適宜性和合理性評(píng)價(jià)，以Excel 表格進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，匯總統(tǒng)計(jì)分析。

1.3 觀察指標(biāo) 對(duì)使用萬古霉素患者的用藥情況進(jìn)行記錄，包括用藥科室、治療或預(yù)防用藥，用藥時(shí)間，日用藥劑量，計(jì)算藥物利用度(DUI)，統(tǒng)計(jì)治療效果與不良反應(yīng)［9］。(1) DUI=用藥總量/(用藥時(shí)間×DDD)，以DUI 統(tǒng)計(jì)結(jié)果作為藥物使用合理性判定標(biāo)準(zhǔn)。DUI≤1 表示用藥合理，DUI ＞1 表示用藥不合理。(2) 用藥適宜性評(píng)價(jià)指標(biāo):評(píng)價(jià)使用萬古霉素的適應(yīng)證、用法用量、溶媒、療程和聯(lián)合用藥等方面的適宜性。(3) 統(tǒng)計(jì)使用前患者微生物檢驗(yàn)樣本病原學(xué)送檢情況。(4) 治療效果:總有效率為治愈率與好轉(zhuǎn)率之和。治愈:臨床癥狀、體征徹底消失，影像學(xué)恢復(fù)正常，好轉(zhuǎn):癥狀體征有所好轉(zhuǎn)，無效:癥狀體征未見好轉(zhuǎn)甚至惡化。(5) 用藥后不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 臨床科室使用情況 118 例萬古霉素使用患者，科室分布廣泛，以治療為目的107 例，占比為90.68%，其中治療占比排名前4 位分別為腎內(nèi)科(41 例)、普外科(29 例)、重癥醫(yī)學(xué)科(14 例)、神經(jīng)外科(13 例) 。以預(yù)防為目的11 例，占比為9.32%，以骨科預(yù)防占比居多為54.54%。見表2。

表2 科室分布情況

2.2 藥物應(yīng)用時(shí)間 118 例患者中用藥＜3 d 者39 例，3～5 d者20 例，6～10 d 者28 例，11～15 d 者21 例，16～20 d 者5 例，＞20 d 者5 例。其中80 例為靜脈滴注給藥，38 例注入腹透液給藥(以腎內(nèi)科為主) 。

給藥劑量適應(yīng)性:根據(jù)《萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)(2011 版) 》，美國感染病協(xié)會(huì)MRSA 指南推薦(2011 年) 及萬古霉素說明書指出萬古霉素給藥劑量為每次15～20 mg/kg，每8～12 小時(shí)給藥1 次。單次劑量≤2 g，日劑量≤4 g。腎功能正?；颊撸刻靹┝繛? g，每12 小時(shí)1 g。應(yīng)注意萬古霉素單次劑量≤2 g，日劑量≤4 g。腎功能異常者應(yīng)根據(jù)患者肌酐清除率調(diào)整萬古霉素給藥劑量。118 例患者，日用藥劑量0.5～4.0 g，均未超過最大給藥日劑量。38 例腹透液給藥患者均使用間歇性給藥方式進(jìn)行給藥。萬古霉素總用藥量為1 408.36 g，用藥時(shí)間為857 d，萬古霉素國際DDD 值為2 g，萬古霉素DDDS 為704.18，統(tǒng)計(jì)得出DUI=0.82(≤1)，表明藥物使用基本合理。

輸注時(shí)間及溶媒劑量:根據(jù)2015 版抗菌藥物指導(dǎo)原則及相關(guān)指南，為降低相關(guān)不良反應(yīng)(如紅人綜合征、低血壓等)，萬古霉素的輸注速率應(yīng)維持在10～15 mg/min，合理率為90.67%。

聯(lián)合用藥情況:118 例患者中65 例聯(lián)用其他抗菌藥物，聯(lián)用率為55.08%，聯(lián)用抗菌藥物主要分布在碳青霉烯類(美羅培南為主)、頭孢菌素類(頭孢他啶為主)、氨基糖苷類(丁胺卡那為主)，聯(lián)用基本合理。具體分布見表3、表4。

表3 萬古霉素聯(lián)用情況表

表4 萬古霉素聯(lián)用抗菌藥物分布情況

2.3 微生物使用前病原學(xué)送檢情況 111 份治療用藥病歷中，由醫(yī)院杏林系統(tǒng)查詢，微生物送檢91 例(81.98%)，送檢樣本來自血液、痰液、膿性分泌物和創(chuàng)口分泌物等。使用前送檢病歷為87 例(78.38%) 。91 例病原學(xué)檢查患者中，31 例(34.07%) 未檢出病原菌，60 例(65.93%) 病原學(xué)檢查呈陽性，包括大腸埃希菌(24 例)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(18 例)、肺炎克雷伯菌(8 例)、銅綠假單胞菌(4 例)、屎腸球菌(3 例)、甲氧西林金黃色葡萄球菌(3 例) 。

2.4 臨床治療效果 118 例患者用藥后，治愈39 例、好轉(zhuǎn)57 例、無效22 例，總有效率達(dá)81.36%(96/118) 。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 118 例患者用藥后發(fā)生肝損傷1 例、呼吸困難合并寒戰(zhàn)1 例、紅疹2 例、腎功能受損2 例，共6 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.08%。

2.6 用藥處方合理性評(píng)價(jià) 處方合理率為88.98%，不合理率為11.02%，共13 例用藥不適宜。用法用量不適宜:8 例存在輸注時(shí)間不當(dāng)或溶媒過少不合理現(xiàn)象，選用生理鹽水100 ml 進(jìn)行溶解，給藥時(shí)間未備注滴注速度;3 例腎功能不全患者并未根據(jù)肌酐清除率進(jìn)行調(diào)整。未按藥敏更改抗菌藥物:1 例藥敏結(jié)果為甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌，1 例為大腸埃希桿菌ESBLs+，仍選用萬古霉素進(jìn)行治療。

3 討論

3.1 萬古霉素使用情況 萬古霉素臨床使用時(shí)多用在嚴(yán)重革蘭陽性菌感染，預(yù)防性用藥中使用科室多集中在骨科，主要使用病種為髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，但從2018 年6 月－2019 年6 月醫(yī)院細(xì)菌耐藥監(jiān)測情況，MRSA 集中的科室并未在骨科，因此選用萬古霉素作為手術(shù)前預(yù)防性用藥有待商榷。

腦外科由于開顱手術(shù)，醫(yī)師考慮金黃色葡萄球感染，根據(jù)IDSA2017 年醫(yī)療相關(guān)性腦室炎和腦膜炎指南、神經(jīng)重癥患者感染診治:美國臨床神經(jīng)醫(yī)學(xué)手冊(cè)(2017－2018) 及中國神經(jīng)外科重癥患者感染診治專家共識(shí)(2017) 經(jīng)驗(yàn)性使用萬古霉素預(yù)防顱內(nèi)感染。

心血管內(nèi)科主要考慮患者為感染性心內(nèi)膜炎，選用萬古霉素進(jìn)行預(yù)防，感染性心內(nèi)膜炎主要常見致病菌為草綠色鏈球菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌等，抗菌藥物選用萬古霉素進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。

3.2 萬古霉素臨床應(yīng)用 萬古霉素多以靜脈滴注給藥，萬古霉素給藥劑量為每次15～20 mg/kg，每8～12 小時(shí)給藥1 次，單次劑量≤2 g，日劑量≤4 g。重癥患者治療中應(yīng)當(dāng)被考慮負(fù)荷劑量為15～20 mg/kg，然后持續(xù)輸注每日維持劑量為30～40 mg/kg(最高60 mg/kg)，以達(dá)到20～25mg/L 的目標(biāo)穩(wěn)態(tài)濃度。

2020 年ASHP/IDSA/PIDS/SIDP 萬古霉素治療嚴(yán)重MRSA感染的治療藥物監(jiān)測共識(shí)指南和綜述指出，鑒于萬古霉素的治療范圍狹窄且使用AUC 指導(dǎo)劑量調(diào)整的AKI 風(fēng)險(xiǎn)最小，因此管理萬古霉素劑量最準(zhǔn)確且最佳的方法應(yīng)通過監(jiān)測AUC 來指導(dǎo)萬古霉素的劑量調(diào)整;對(duì)于疑似或確診嚴(yán)重MRSA 感染的患者，推薦將個(gè)體化給藥AUC/MIC 目標(biāo)值設(shè)定為400～600(假設(shè)萬古霉素MIC=1 mg/L) 以達(dá)到最佳的臨床療效，同時(shí)提高患者的用藥安全性。對(duì)于大多數(shù)腎功能正常的患者，當(dāng)MIC=1 mg/L 時(shí)，建議每8～12 小時(shí)間歇性輸注15～20 mg/kg(基于實(shí)際體重) 的劑量。在腎功能正常的患者中，當(dāng)MIC=2 mg/L 時(shí)，此給藥劑量可能無法達(dá)到AUC/MIC 的治療目標(biāo)。

腎功能正?；颊?，每日劑量為2 g，每12 小時(shí)1 g，每日劑量不得超過4 g，其原型以90% 經(jīng)腎消除;對(duì)于腎功能不全的患者調(diào)整劑量以肌酐清除率作為參考，一般采用單次劑量不變、延長給藥間歇時(shí)間的方案［10］。腎內(nèi)科由革蘭陽性菌或MRSA 引起的腹膜透析相關(guān)性腹膜炎臨床上選用萬古霉素，推薦間歇給藥(每天給藥1 次) 15～30 mg/kg 腹腔注射，3～5 d 1 次。

臨床使用萬古霉素以中老年患者居多，其腎毒性較強(qiáng)，不根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率個(gè)體化減少給藥劑量，導(dǎo)致劑量過大，會(huì)加重腎功能損傷。

患者臨床用藥時(shí)應(yīng)按《中國萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南》中標(biāo)準(zhǔn)要求，對(duì)萬古霉素臨床用藥進(jìn)行監(jiān)測，調(diào)整給藥劑量，加強(qiáng)腎功能監(jiān)測，以此減少不良反應(yīng)［11］。此次調(diào)查統(tǒng)計(jì)DUI 結(jié)果0.82，說明萬古霉素的使用劑量不存在濫用現(xiàn)象，但存在個(gè)別不適宜情況，有3 例腎功能不全未調(diào)整劑量。

輸注過快或劑量過大出現(xiàn)的紅人綜合征是萬古霉素常見原因，因此每次使用前需用至少用200 ml 的5%葡萄糖或氯化鈉注射液溶解后應(yīng)緩慢滴注，每次滴注時(shí)間至少在1 h 以上［12］。本次調(diào)查中，普外科及骨科有8 例存在輸注時(shí)間不當(dāng)或溶媒過少的現(xiàn)象，主要表現(xiàn)在術(shù)前30 min 給藥，溶媒劑量為100 ml。

綜上所述，萬古霉素臨床使用不合理的問題主要表現(xiàn)在用法用量不適宜、病原學(xué)送檢未達(dá)標(biāo)、未按藥敏結(jié)果更換抗菌藥物等方面。因此通過對(duì)醫(yī)院萬古霉素合理性應(yīng)用的培訓(xùn)，加大專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)力度，加強(qiáng)萬古霉素藥物濃度監(jiān)測，提高微生物送檢率，才能及時(shí)有效干預(yù)不合理應(yīng)用，保障萬古霉素長期使用安全性。充分發(fā)揮臨床藥師優(yōu)勢(shì)，通過藥學(xué)、臨床和檢驗(yàn)多學(xué)科合作，建立TDM 模式，保持良好地溝通，有效指導(dǎo)臨床用藥，才能實(shí)現(xiàn)萬古霉素的臨床規(guī)范使用。