蘇美慶

作者單位:276400 山東省臨沂市中心醫(yī)院

近年來，我國糖尿病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，其中20%～40%的患者合并為糖尿病腎病(DN) 。DN 是糖尿病導(dǎo)致的慢性微血管并發(fā)癥，在糖尿病引起的并發(fā)癥中所占比例也在逐年升高，該病也是目前導(dǎo)致終末期腎病的主要原因［1］。DN 早期表現(xiàn)為腎小球濾過率增加，臨床出現(xiàn)尿微量白蛋白尿，晚期表現(xiàn)為嚴(yán)重腎功能衰竭甚至尿毒癥，是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要原因之一。DN 早期若能給予積極有效的治療，能夠降低尿蛋白排泄，從而延緩疾病的進(jìn)展，減少終末期腎病的發(fā)生，因此早期有效的治療對控制早期DN 的進(jìn)展具有重要的意義［2－3］。多項研究表明，復(fù)方丹參滴丸、胰激肽原酶單用或與其他藥物聯(lián)合用于治療DN 療效確切，可顯著降低蛋白尿，改善腎功能［4－5］。本研究觀察復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合胰激肽原酶治療早期DN 的臨床效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月－2020 年5 月臨沂市中心醫(yī)院門診收治的早期DN 患者72 例，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各36 例。觀察組男20 例，女16 例;平均年齡(53.2 ±8.1) 歲;糖尿病病程(6.9 ±3.2) 年。對照組男19 例，女17 例;平均年齡(54.7 ±8.5) 歲;糖尿病平均病程(7.1 ±3.4) 年。2 組患者性別、年齡、糖尿病平均病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會核準(zhǔn)開展，患者及家屬已知曉研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)［3］:患者均符合WHO 制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)(1999)，DN 分期符合Mogensen 早期DN 診斷標(biāo)準(zhǔn)，即尿微量白蛋白排泄率(UAER) 持續(xù)升高達(dá)20～200 μg/min(相當(dāng)于尿蛋白定量在30～300 mg/24 h) 。排除標(biāo)準(zhǔn):(1) 合并其他原因引起的腎病患者;(2) 合并心臟、肝臟等臟器疾病患者;(3) 合并出血性疾病、感染性疾病患者;(4) 合并惡性腫瘤性疾病等患者;(5) 對本研究相關(guān)藥物過敏者。

1.3 治療方法 2 組患者均予常規(guī)治療，包括糖尿病飲食控制、降血糖、降血壓及降血脂等。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對照組予胰激肽原酶腸溶片(成都通德藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H19993610，規(guī)格:60 單位)每次240 單位空腹口服，每天3 次;觀察組在對照組基礎(chǔ)上予復(fù)方丹參滴丸(天士力醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z10950111，規(guī)格:每丸重27 mg) 每次10 丸口服，每天3 次。2 組均治療3 個月。

1.4 觀察指標(biāo) 比較2 組治療效果、治療前后腎功能相關(guān)指標(biāo)［UAER、血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、尿β2微球蛋白(β2－MG) ］及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效評定標(biāo)準(zhǔn)［2］(1) 近期治愈:癥狀、體征消失，UAER、BUN、SCr、β2－MG 水平明顯下降至正常范圍內(nèi);(2) 有效:臨床癥狀改善，UAER、BUN、SCr、β2－MG 水平有所下降;(3) 無效:臨床癥狀改善不明顯，UAER、BUN、SCr、β2－MG 水平無下降甚至升高?？傆行?(近期治愈+有效)/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以表示，組間比較應(yīng)用t檢驗;計數(shù)資料以頻數(shù)/率(%) 表示，組間比較應(yīng)用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果比較 治療3 個月，觀察組總有效率為91.7%，高于對照組的69.4%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.675，P=0.017) 。見表1。

表1 2 組患者治療效果比較 ［例(%) ］

2.2 腎功能指標(biāo)比較 治療前，2 組患者UAER、BUN、SCr、β2－MG 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05) ;治療3 個月后，2 組UAER、BUN、SCr、β2－MG水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01) 。見表2。

表2 2 組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較 ()

表2 2 組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較 ()

2.3 不良反應(yīng)比較 觀察組治療期間出現(xiàn)輕微惡心、嘔吐、腹痛共6 例(16.7%) ;對照組出現(xiàn)輕微腹脹、惡心共4 例(11.1%)，均未影響繼續(xù)治療，2 組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.465，P=0.496) 。2 組患者均未出現(xiàn)血液及肝功能異常。

3 討論

DN 的發(fā)生機制復(fù)雜，目前仍未完全明確，研究結(jié)果表明與葡萄糖代謝異常、腎臟血流動力學(xué)改變、炎性因子反應(yīng)、細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激、遺傳因素、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、自噬、外泌體等多種因素相關(guān)［6－7］。糖尿病患者如果長期出現(xiàn)糖代謝紊亂可導(dǎo)致腎臟微循環(huán)障礙，引起腎臟功能損傷，出現(xiàn)尿蛋白，最終發(fā)生DN［2］。早期DN 主要表現(xiàn)為微量白蛋白尿，如果在疾病的早期階段采取及時有效的治療，可延緩DN 的進(jìn)展，甚至能夠逆轉(zhuǎn)DN 的病程。否則，一旦發(fā)生持續(xù)性蛋白尿，腎臟功能將進(jìn)行性下降，逐漸發(fā)展可進(jìn)入臨床DN 期或終末腎衰竭期，此時病情將難以逆轉(zhuǎn)［2，8］。目前，早期DN 的治療措施主要有控制血糖、調(diào)血脂、抗凝、改善微循環(huán)、抗氧化應(yīng)激、中醫(yī)治療及基因治療等［9］。

近年來，中醫(yī)藥在治療早期DN 方面取得了較好的療效，可改善相關(guān)臨床癥狀，延緩病情的發(fā)展。與西醫(yī)相比有較大的優(yōu)勢，具有不良反應(yīng)小、成本低、應(yīng)用靈活的特點［10］。復(fù)方丹參滴丸為臨床常用中成藥，該藥由丹參、三七、冰片等制成，具有活血化瘀、理氣止痛的作用。藥理研究表明，該藥具有抗血小板聚集、降低血液黏度、改善微循環(huán)、降低血脂、清除氧自由基、抗炎、抗氧化等多種作用。臨床研究證實，復(fù)方丹參滴丸可顯著降低DN 患者的尿微量白蛋白水平，改善腎功能，保護(hù)腎臟，延緩糖尿病腎病的進(jìn)展［5，11－13］。動物實驗結(jié)果表明，復(fù)方丹參滴丸能夠有效延緩早期DN 大鼠微量白蛋白尿的進(jìn)展，且對DN腎小球系膜基質(zhì)增多及腎小球基底膜增厚具有改善作用，這些作用可能與下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、結(jié)締組織生長因子(CTGF) 及單核細(xì)胞趨化因子－1(MCP－1) 有關(guān)［14］。

胰激肽原酶治療早期DN 已取得了較好的療效，可顯著降低DN 患者的尿白蛋白水平，緩解腎損傷，保護(hù)腎功能，從而緩解DN 的進(jìn)程［1－3，15－16］。胰激肽原酶屬蛋白水解酶，是人體激肽系統(tǒng)中的一個重要組成部分。胰激肽原酶治療早期DN 的機制為:(1) 通過激活激肽系統(tǒng)，使腎小球毛細(xì)血管擴張，增加腎臟血流灌注，改善腎小球微循環(huán);(2) 抑制腎小球系膜細(xì)胞的增生，阻止了腎小球基底膜增厚;(3) 激活纖溶酶原系統(tǒng)，抑制血小板聚集，預(yù)防腎毛細(xì)血管的血栓形成，從而減少了小分子尿白蛋白漏出，降低尿蛋白排泄，保護(hù)了腎功能;(4) 降低炎性因子水平、抗纖維化，對腎小管病變具有潛在的保護(hù)作用，從而延緩病情進(jìn)展［15－18］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療總有效率高于對照組;治療后，2 組UAER、BUN、SCr、β2－MG 水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組;2 組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。提示復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合胰激肽原酶治療早期DN 較單用胰激肽原酶療效更好，能起到協(xié)同作用。

綜上所述，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合胰激肽原酶治療早期DN 的臨床效果佳，可顯著降低患者尿微量蛋白水平，改善腎功能，且安全可靠，值得臨床推廣應(yīng)用。