陳巧輝，陳德志，王琦，王佳坤

肝癌屬于臨床常見多發(fā)惡性腫瘤，具有發(fā)病率高、病情進(jìn)展快及病死率高等特點(diǎn)，且根據(jù)病理將其分為肝細(xì)胞性肝癌(HCC，占85.0%～90.0%)、膽管細(xì)胞肝癌及混合型肝癌3 種類型［1］。由于肝癌發(fā)病早期臨床癥狀缺乏典型性，多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)是中晚期，增加治療難度。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE) 是中晚期肝癌患者常用方法，借助栓塞劑封閉腫瘤主要供血血管，能阻斷、減少腫瘤血供，導(dǎo)致腫瘤組織發(fā)生缺氧缺血壞死，可殺死腫瘤細(xì)胞［2］。但是，TACE 治療時(shí)部分患者會(huì)刺激腫瘤細(xì)胞調(diào)節(jié)，增加腫瘤新生血管而影響患者預(yù)后。阿帕替尼屬于血管內(nèi)皮生長因子受體－2(VEGFR－2) 抑制劑，能抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，改變腫瘤的多耐藥性，鞏固化療藥物效果，但是藥物的安全性及對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響研究較少［3］。本研究觀察阿帕替尼聯(lián)合TACE 治療中晚期肝癌患者的臨床效果及安全性，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018 年10 月－2019 年12 月中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九一○醫(yī)院收治的中晚期肝癌患者96 例為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各48 例。觀察組男33 例，女15 例;年齡37～75(57.15 ±6.79) 歲;病程1～6(3.31 ±0.57) 年;體質(zhì)指數(shù)(BMI) 17～29(23.79 ±3.26) kg/m2;肝功能分級(jí):A 級(jí)26 例，B 級(jí)22 例;患者中高外轉(zhuǎn)移5 例，血管侵犯4 例。對(duì)照組男31 例，女17 例;年齡39～74(56.98 ± 6.71) 歲;病程1～5(3.23 ±0.51) 年;BMI 19～28(23.50 ±3.21) kg/m2;肝功能分級(jí):A 級(jí)29 例，B 級(jí)19 例;患者中高外轉(zhuǎn)移4 例，血管侵犯6 例。2 組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批注，患者或家屬知曉研究?jī)?nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1) 符合肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，經(jīng)穿刺活檢、病理檢查確診;(2) 肝功能分級(jí)為A、B 級(jí)，卡氏功能狀態(tài)(KPS) ＞60 分;(3) 均無TACE、阿帕替尼治療禁忌證，且患者均可耐受。排除標(biāo)準(zhǔn):(1) 精神異常、肝功能失代償者;(2) 凝血功能異常、伴有自身免疫系統(tǒng)疾病、其他部位惡性腫瘤者;(3) 重要臟器功能障礙、血液系統(tǒng)疾病或認(rèn)知功能異常者。

1.3 方法 對(duì)照組采用TACE 治療。治療前完善患者各項(xiàng)檢查，術(shù)前常規(guī)給予鹽酸昂丹司瓊注射液［常州蘭陵制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H19980012，規(guī)格:2 ml ∶4 mg(以C18H19N3O 計(jì)) ］8 mg 止吐，術(shù)后給予保肝藥物，盡可能維持患者電解質(zhì)酸堿平衡。借助改良Seldinger 穿刺法經(jīng)皮—股動(dòng)脈穿刺，待穿刺成功后插入導(dǎo)管，并完成肝動(dòng)脈造影，進(jìn)一步了解腫瘤情況，結(jié)合患者體質(zhì)量、身體狀態(tài)確定栓塞劑的劑量。將導(dǎo)管置入肝臟腫瘤供血血管中，并注入注射用表柔比星［輝瑞制藥(無錫) 有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20000496，規(guī)格:10 mg) ］30 mg、注射用洛鉑(海南長安國際制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20080359，規(guī)格:10 mg) 30 mg，碘油同時(shí)發(fā)揮栓塞劑和載體功能(需與化療藥物混合后注入，結(jié)合患者情況選擇合適的栓塞球輔助栓塞) 。觀察組則在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合阿帕替尼治療?；颊哂赥ACE 手術(shù)后第4 天開始口服阿帕替尼，初始劑量每次予甲磺酸阿帕替尼片［江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格:0.25 g(以阿帕替尼計(jì)) ］500 mg 口服，每天1 次;對(duì)于用藥期間出現(xiàn)與阿帕替尼相關(guān)的Ⅲ級(jí)以上的不良反應(yīng)時(shí)，藥物劑量減半或停藥，連續(xù)用藥4 周。

1.4 觀察指標(biāo)及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)［5］(1) 治療4 周后評(píng)價(jià)患者近期療效。完全緩解(CR):病灶消失，4 周無新發(fā)病灶;部分緩解(PR):病灶消失＞50.0%，4 周未見新發(fā)病灶;穩(wěn)定(SD):病灶變化不明顯，但是未見新發(fā)病灶;進(jìn)展(PD):病灶增大＞25%，伴有新發(fā)病灶?？偩徑饴?(CR+PR)/總例數(shù)× 100%。(2) 免疫功能。2 組用藥前、用藥4 周后采用流式細(xì)胞儀測(cè)定總T 淋巴細(xì)胞、總B 淋巴細(xì)胞、CD3+CD4+、NK 細(xì)胞(CD3－/CD16+CD56+) 及Ts細(xì)胞(CD3+CD8+)水平［6］。(3) VEGF、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP－9) 水平。2 組用藥前、用藥4 周后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定患者VEGF、MMP－9 水平，試劑盒購自于美國Sigma 公司［7］。(4) 不良反應(yīng):記錄2 組治療期間惡心嘔吐、血壓波動(dòng)、皮膚瘙癢、腹瀉便秘及手足綜合征發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，組間比較應(yīng)用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)/率(%) 表示，組間比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效比較 治療4 周后，觀察組近期總緩解率為60.42%，高于對(duì)照組的37.50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.044，P=0.025) 。見表1。

表1 2 組患者近期療效率比較 ［例(%) ］

2.2 免疫功能指標(biāo)比較 治療前，2 組患者總T 淋巴細(xì)胞、總B 淋巴細(xì)胞、CD3+CD4+、NK 細(xì)胞、Ts 細(xì)胞比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05) ;治療4 周后，2 組總T 淋巴細(xì)胞、總B 淋巴細(xì)胞、CD3+CD4+、NK 細(xì)胞及Ts 細(xì)胞均較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01) 。見表2。

表2 2 組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較 ()

表2 2 組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較 ()

2.3 VEGF、MMP－9 水平比較 治療前，2 組患者VEGF、MMP－9 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)意義(P＞0.05) ;治療4 周后，2 組VEGF 水平較治療前升高、MMP－9水平較治療前降低，且觀察組升高或降低幅度大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01) 。見表3。

表3 2 組患者治療前后VEGF、MMP－9 水平比較 ()

表3 2 組患者治療前后VEGF、MMP－9 水平比較 ()

2.4 不良反應(yīng)比較 2 組患者治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.643，P=0.423) 。見表4。

表4 2 組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 ［例(%) ］

3 討論

肝癌具有發(fā)病率高、病死率高及治愈率低等特點(diǎn)，由于多數(shù)肝癌患者癥狀不明顯，導(dǎo)致患者喪失手術(shù)治療時(shí)機(jī)。TACE 是中晚期肝癌患者中常用的治療方法，能栓塞腫瘤血管，使得腫瘤細(xì)胞缺少血供，抑制腫瘤的生長。但是，單一的使用TACE 難以殺死腫瘤細(xì)胞，且隨著治療時(shí)間的延長，將會(huì)引起腫瘤新生血管代償，成為患者失敗的重要原因［8］。

近年來，阿帕替尼在中晚期肝癌患者中得到應(yīng)用，且效果較佳［9］。本研究中，觀察組治療4 周后近期總緩解率高于對(duì)照組，結(jié)果看出，阿帕替尼聯(lián)合TACE 能獲得較高療效率，可獲得良好的治療預(yù)后。阿帕替尼是我國首個(gè)自主研發(fā)的抗腫瘤靶向藥物，最初用于胃癌患者中，藥物能與血管內(nèi)皮生長因子相關(guān)靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，從而能阻止下游信號(hào)的傳導(dǎo)。同時(shí)，阿帕替尼能抑制腫瘤新生血管生成，減少腫瘤血供，發(fā)揮良好的抗腫瘤目的。肝癌的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多因素過程，多與機(jī)體免疫功能紊亂有關(guān)，而治療過程中保證患者免疫功能是臨床治療難點(diǎn)。細(xì)胞免疫是機(jī)體對(duì)抗腫瘤及其他疾病的主要機(jī)制，CD3+為成熟T 細(xì)胞，為主要的免疫細(xì)胞，可分為CD4+、CD8+2 個(gè)亞群，且二者處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。對(duì)于中晚期腫瘤，將會(huì)引起CD4+T 淋巴細(xì)胞水平升高，引起機(jī)體免疫失衡。臨床上，阿帕替尼聯(lián)合TACE 用于中晚期肝癌患者中能發(fā)揮不同治療方法優(yōu)勢(shì)，有助于調(diào)節(jié)患者免疫水平，發(fā)揮抗腫瘤作用。結(jié)果顯示，治療4 周后，2 組總T 淋巴細(xì)胞、總B 淋巴細(xì)胞、CD3+CD4+、NK 細(xì)胞及Ts 細(xì)胞均較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明阿帕替尼聯(lián)合TACE 能調(diào)節(jié)中晚期肝癌患者免疫水平。結(jié)果還顯示，治療4 周后，2 組VEGF 水平較治療前升高、MMP－9 水平較治療前降低，且觀察組升高或降低幅度大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;2 組患者治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果說明阿帕替尼能降低腫瘤血管形成，且藥物安全性較高，有助于提高患者治療耐受性、依從性。既往研究表明，分子靶向藥物治療是中晚期肝癌的治療研究熱點(diǎn)，具有不良反應(yīng)少、選擇性強(qiáng)等特點(diǎn)，能為患者開辟新的思路，且與TACE 聯(lián)合發(fā)揮協(xié)同作用［10］。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合TACE 用于中晚期肝癌患者中能獲得較高的療效，有助于改善患者免疫功能，調(diào)節(jié)VEGF、MMP－9 水平，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，值得推廣應(yīng)用。