張恒，江斌，王健，孟忠吉，王瓊

湖北醫(yī)藥學院附屬太和醫(yī)院，1.肝膽胰腺外科，2.感染科，湖北 十堰 442000

原發(fā)性肝癌是全球第六大癌癥，也是全世界癌癥相關(guān)死亡率的第三大誘因[1]。在中國，原發(fā)性肝癌是第四大癌癥，死亡率居第3位，新發(fā)和死亡病例占全球的50%左右，并且有年輕化的趨勢[2-3]。由于肝癌起病隱匿，多數(shù)病人確診時已經(jīng)是中晚期，若不經(jīng)有效治療，自然生存期僅有3～4個月[4-5]，嚴重威脅人類健康。對于失去手術(shù)等根治機會的病人，全身系統(tǒng)治療是改善預后的重要措施，但是由于多耐藥基因過度表達，肝癌對傳統(tǒng)細胞毒性化療藥物并不敏感，另外化療藥物還可能導致肝炎活動、加重肝硬化，無法讓病人獲益[6]。隨著以索拉非尼為代表的分子靶向藥物以及免疫檢查點抑制藥程序性死亡蛋白-1(PD-1)/程序性死亡蛋白配體-1(PD-L1)通路相關(guān)藥物的問世，為肝癌病人帶來新的希望。本文對最新的抗血管分子靶向藥物及PD-1/PD-L1抑制藥在肝癌系統(tǒng)治療的最新進展、面臨的困境與挑戰(zhàn)以及對未來的展望予以綜述。

一、分子靶向藥物

血管的生成在肝癌的發(fā)生、發(fā)展、預后中發(fā)揮著非常重要的作用[7]?？寡苌娣肿影邢蛩幬锼骼悄衢_啟了分子靶向治療的先河，也掀起了分子靶向藥物研究的熱潮[8]，在隨后的10年時間里，諸如布立尼布(Brivanib)、舒尼替尼(Sunitinib)、利尼伐尼(Linifanib)、依維莫司(Everolimus)、阿西替尼(Axitinib)等一大批藥物投入研究[9-14]，但所有這些臨床試驗均以失敗而告終。直到2017年以后，隨著瑞戈非尼、侖伐替尼、卡博替尼、雷莫蘆單抗在治療進展期肝癌中的研究取得陽性結(jié)果，肝癌分子靶向治療再次煥發(fā)新的活力，初步解決了晚期肝癌除了索拉非尼無藥可用的困境。

1.索拉非尼 索拉非尼是美國食品和藥物監(jiān)督管理局(FDA)于2005年批準的全球第一種分子靶向藥物，最早是用于治療晚期腎細胞癌(RCC)，于2007年被批準用于肝細胞癌(HCC)，自此索拉非尼開啟了肝癌分子靶向治療的新紀元。索拉非尼是多靶點、多激酶抑制藥，它一方面可以通過抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶，阻斷RAF/MEK/ERK通路的下游傳導，從而發(fā)揮抑制腫瘤增殖的抗腫瘤作用；另一方面，它能抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)1～3、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)和上皮生長因子受體(EGFR)抑制腫瘤血管生成而起到間接抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的作用，所以索拉非尼有抑制腫瘤血管生成和抑制腫瘤細胞增殖雙重抗腫瘤作用[15-16]。

索拉非尼治療肝癌的地位是通過兩項著名的Ⅲ期臨床試驗(SHARP試驗、Asia-Pacific試驗)確立的[17-18]。 兩項試驗入組的病人均為接受過全身治療、ECOG評分0～2分、Child-Pugh分級A級的晚期HCC，所給藥物初始劑量為400 mg，bid，對照組給予安慰劑。 兩項研究結(jié)果均表明索拉非尼顯著延長了病人的中位生存期(SHARP試驗：10.7個月比7.9個月；P<0.001；Asia-Pacific試驗：6.5個月比4.2個月；P=0.001 4)，并且延長了中位放射學進展時間(SHARP試驗：5.5個月比2.8個月，P<0.001；Asia-Pacific試驗：2.8個月比1.4個月，P=0.000 5)。最新的一項索拉非尼治療肝癌的大型真實研究(GIDEON研究))也取得了跟SHARP和Asia-Pacific基本一致的結(jié)果。盡管到目前為止索拉非尼仍然是肝癌診療指南中推薦的一線分子靶向治療藥物，然而索拉非尼高昂的費用以及并不少見的并發(fā)癥也讓很多病人望而卻步[18-19]。

2.侖伐替尼 侖伐替尼是一種比索拉非尼作用靶點更集中、作用效果更強的新型口服酪氨酸激酶抑制藥[20]，其靶點包括VEGFR1～3、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)1～4、PDGFR-α、KIT和RET。一項將侖伐替尼與索拉非尼對比的Ⅲ期臨床研究(REFLECT試驗)表明[21]，侖伐替尼和索拉非尼主要終點總生存期(OS)分別為13.6個月和12.3 個月，其相對危險度(HR)為0.92(0.79～1.06)，低于非劣質(zhì)性邊緣，指定上限為95%CI為1.08。 由此可見，就OS而言侖伐替尼不劣于索拉非尼。 此外，按照修訂的實體腫瘤療效評價標準(mRECIST)報告的侖伐替尼和索拉非尼組的無進展生存期(PFS)分別為7.3個月和3.6 個月，可見侖伐替尼抗腫瘤效果不亞于甚至優(yōu)于索拉非尼。

在不良反應方面，與索拉非尼組相比侖伐替尼組常觀察到高血壓、蛋白尿和甲狀腺功能低下，但是手足綜合征、腹瀉較少見，總體來講侖伐替尼的不良反應經(jīng)對癥處理可以緩解，較索拉非尼更容易耐受。 基于這些結(jié)果，侖伐替尼目前已經(jīng)成為繼索拉非尼后第一個批準用于晚期肝癌一線治療的藥物。

3.瑞戈非尼 瑞戈非尼是氟與索拉非尼結(jié)合而形成的產(chǎn)物，因此它的分子結(jié)構(gòu)幾乎與索拉非尼相同，并且具有相似但更強的毒性[22]。與其他藥物研究不同的是，該藥進行了安慰劑對照的Ⅲ期研究(RESORCE試驗)，僅包括在索拉非尼治療下進展的病人，而那些對索拉非尼病人不耐受的病人被排除在外。瑞戈非尼組與安慰劑組的主要終點OS差異顯著(10.6個月比7.8個月；HR=0.63，P<0.000 1)。此外，RESORCE試驗結(jié)果顯示，索拉非尼-瑞戈非尼序貫治療可延長病人生存時間(序貫治療26個月比19.2個月)[23]。瑞戈非尼是第一個在二線治療中與安慰劑相比顯效的藥物，目前我國已經(jīng)正式將其批準為肝癌的二線治療。

4.卡博替尼 卡博替尼也是一種口服多激酶抑制藥，它主要通過抑制VEGF、c-MET、RET、AXL、TIE2和FLT3的活性發(fā)揮抗腫瘤作用?？ú┨婺嵩谒骼悄嶂委熀笠诧@示出一定療效，一項Ⅲ期臨床研究(CELESTIAL試驗)結(jié)果顯示[24-25]，卡博替尼組的中位生存期為10.2 個月[95%CI(9.1，12.0)]、安慰劑組中位生存期為8個月[95%CI(6.8，9.4)]，與安慰劑相比卡博替尼組顯示出顯著的生存獲益(P=0.005)。該研究納入的病人是接受過索拉非尼治療后疾病進展的、Child-Pugh 分級A級的晚期肝癌病人，而在該試驗期間，允許病人使用除索拉非尼以外的藥物進行全身系統(tǒng)治療。CELESTIAL試驗后來的結(jié)果顯示[26]，總體來講卡博替尼的OS、客觀緩解率(ORR)、PFS與瑞戈非尼相當，在不良反應方面，卡博替尼的手足綜合征、高血壓、乏力、腹瀉等不良反應比瑞戈非尼更常見。目前卡博替尼已經(jīng)被寫入2018年歐洲肝病研究協(xié)會(EASL)指南，作為索拉非尼治療失敗后的二線治療選擇[27]。

5.阿帕替尼 阿帕替尼是我國自主研發(fā)的一種比索拉非尼選擇性和親和力更高的酪氨酸激酶抑制藥，它主要是通過高度選擇性競爭細胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點，阻斷下游信號傳導，抑制腫瘤血管內(nèi)皮細胞增殖、遷移，降低腫瘤微血管密度，促進細胞凋亡而發(fā)揮抗腫瘤作用[28-30]。秦叔逵等[31]的一項前瞻性、多中心Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，750 mg組與850 mg組的中位OS分別為9.8個月和9.7個月，中位進展時間(mTTP)分別為3.3個月和4.2個月，疾病控制率分別為48.57%和37.25%，由阿帕替尼所引起的不良反應主要有高血壓、蛋白尿、手足綜合征、乏力等，這些不良反應與索拉非尼、瑞戈非尼和侖伐替尼類似，說明阿帕替尼對晚期肝癌病人存在潛在的生存獲益。目前阿帕替尼用于肝癌二線治療的Ⅲ期臨床研究已經(jīng)完畢，但結(jié)果尚未公布，值得期待。

關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合經(jīng)導管動脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療中晚期肝癌也取得重要進展。朱澤民等[32]對2019年3月以前國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的比較阿帕替尼聯(lián)合TACE與單獨TACE治療中晚期肝癌的隨機對照研究進行薈萃分析，共納入8個研究、486例病人，結(jié)果顯示，與單獨使用TACE治療相比，聯(lián)合阿帕替尼可以顯著改善病人客觀緩解率[OR=2.88，95%CI(1.80，4.62)，P<0.001]、疾病控制率[OR=3.29，95%CI(1.96，5.53)，P<0.000 1]、6個月生存率[OR=2.89，95%CI(1.74，4.80)，P<0.000 1]、12個月生存率[OR=2.37，95%CI(1.46，3.83)，P=0.000 5]以及24個月生存率[OR=2.67，95%CI(1.41，5.04)，P=0.002]。而由阿帕替尼導致的手足綜合征和蛋白尿發(fā)生率較對照組明顯升高(P<0.05)，而高血壓、乏力、骨髓抑制等與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。這項薈萃分析說明阿帕替尼聯(lián)合TACE可以改善中晚期肝癌病人近期及遠期預后。

6.雷莫蘆單抗 雷莫蘆單抗是目前唯一一個已經(jīng)上市的VEGFR-2特異的重組單克隆人免疫球蛋白IgG1，它通過阻斷其與VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D的結(jié)合來抑制VEGFR-2活性，從而抑制內(nèi)皮細胞的增殖、遷移，發(fā)揮抗腫瘤作用。起初一項關(guān)于雷莫蘆單抗隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究(REACH試驗)結(jié)果顯示[33]，雷莫蘆單抗并不能使索拉非尼治療難治性或不耐受的晚期肝癌病人生存獲益，但是亞分析顯示雷莫蘆單抗可以提高甲胎蛋白(AFP)≥400 μg/L的病人的生存率。隨后開展的AFP水平≥400 μg/L病人的REACH-2研究[34]證實了這一點，其結(jié)果顯示雷莫蘆單抗組與安慰劑組的主要終點中位OS差異顯著(8.5個月比7.3個月；HR=0.710；P=0.019 9)。這些結(jié)果讓雷莫蘆單抗為難治性或不耐受索拉非尼治療以及AFP水平≥400 μg/L的病人帶來了新的希望，目前雷莫蘆單抗已經(jīng)于2018年與卡博替尼一起被寫入EASL指南，用于對索拉非尼耐藥病人的二線治療[27]。

二、PD-1/PD-L1通路相關(guān)藥物

雖然繼索拉非尼之后的10余年時間里人們對抗血管分子靶向藥物進行了勇敢的探索，并最終讓侖伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫蘆單抗等藥物脫穎而出，成為中晚期肝癌的一線或二線治療藥物，為肝癌病人帶來了新的希望，但是由于總體而言，當前靶向藥物ORR仍然相對較低、對病人的生存獲益幫助有限，所以人們對肝癌治療的探索并未止步，最近以PD-1及PD-L1為靶點的單克隆抗體在肝癌治療上表現(xiàn)出美好的前景，也為肝癌病人帶來了新的曙光。

1.納武利尤單抗 研究發(fā)現(xiàn)[35-36]，PD-1在T細胞、B細胞、自然殺傷細胞等免疫細胞中高表達，其中以活化的T細胞表達最多，而PD-L1在多種腫瘤細胞中高表達，作為免疫檢查點PD-1/PD-L1通路在機體自身免疫抗腫瘤過程中發(fā)揮重要作用。納武利尤單抗是第一個對人PD-1有特異性的重組單克隆人免疫球蛋白IgG4抗體。一項針對晚期HCC的Ⅰ/Ⅱ期研究(Checkmate-040試驗)結(jié)果顯示[37]，納武利尤單抗的緩解率為20%(其中包括3個完全緩解的病人)，疾病控制率為64%，并且該藥物還對應答者表現(xiàn)出持久的應答作用。其不良反應相對溫和，少部分病人可出血乏力、食欲下降、皮疹、瘙癢、腹瀉癥狀。納武利尤單抗已經(jīng)于2017年獲得FDA的批準作為索拉非尼之后的二線藥物。目前該藥與索拉非尼作為一線藥物的頭對頭Ⅲ期臨床研究正在進行，其結(jié)果值得期待。

2.帕博利珠單抗 帕博利珠單抗也是對人PD-1有特異性的重組單克隆人免疫球蛋白IgG4抗體。一項針對HCC病人的Ⅱ期研究(KEYNOTE-224)表明[38]，其緩解率為17%，與帕博利珠單抗相當，常見藥物不良反應種類和發(fā)生情況也跟納武利尤單抗接近。帕博利珠單抗在KEYNOTE-224發(fā)布后已經(jīng)于2018年獲得FDA批準用于二線治療中晚期HCC和Child-Pugh A級的肝病病人。

3.卡瑞利珠單抗 卡瑞利珠單抗(SHR-1210)是我國研發(fā)的、第一個在中國申報晚期肝癌適應證的PD-1單抗。在我國進行的一項大樣本Ⅱ期臨床研究[39]，其研究對象主要是之前接受過治療的晚期肝癌病人，其中95%的病人巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)分期C期，82%的病人發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移，84%的病人合并HBV感染，結(jié)果提示，總體而言卡瑞利珠單抗的ORR反應率與納武利尤單抗相似，3 mg，Q3周靜脈注射組比3 mg，Q2周組具有更高的ORR(16.7%比11%)，且不良反應相對溫和。此外，最新一項卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期肝癌的臨床研究也初步取得了令人振奮的結(jié)果[40]。

4.抗PD-L1藥物 最新的一項大型隊列研究發(fā)現(xiàn)[41]，與PD-L1陰性的HCC病人相比，PD-L1陽性的HCC病人預后更差。目前進入臨床實驗的抗PD-L1藥物有3種，分別為阿特珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、杜魯伐單抗(Durvalumab)。阿特珠單抗是一種人源化的IgG1抗體，在2016年獲得批準用于尿路上皮癌。在肝癌治療方面，最新一項阿特朱單抗聯(lián)合貝伐單抗一線治療晚期肝癌的Ib期研究表現(xiàn)出很好的耐受性和令人鼓舞的反應[42]，目前該聯(lián)合與索拉非尼對比的Ⅲ期臨床研究(IMBrave150試驗)正在進行[43]。阿維魯單抗目前已獲得FDA批準用于Merkel細胞癌，但在其他晚期實體瘤中的作用尚未確定，目前相關(guān)研究正在進行，預計2020年6月結(jié)束。杜魯伐單抗是目前經(jīng)FDA批準用于不可切除的Ⅲ期非小細胞肺癌的維持治療及尿路上皮癌的輔助治療。目前關(guān)于杜魯伐單抗治療肝癌的研究眾多，其中包括杜魯伐單抗單藥治療方式以及多種方式聯(lián)合的治療方式，未來會有大量相關(guān)研究結(jié)果公布。

三、分子靶向藥物與PD-1/PD-L1抑制藥聯(lián)合

總體而言，在肝癌目前的治療中，分子靶向藥物單藥的ORR在10%以下，而抗PD-1制劑單藥的ORR也不超過20%。分子靶向治療能夠通過抑制腫瘤自身生長的驅(qū)動因子起到抑制腫瘤的作用，但是在臨床治療中多呈現(xiàn)出“虎頭蛇尾”的效應，持續(xù)時間較短。而免疫治療主要通過減弱腫瘤細胞對免疫細胞的免疫逃逸，恢復或增強增機體對腫瘤的免疫能力，持續(xù)時間較長。分子靶向藥物與PD-1/PD-L1抑制藥的聯(lián)合理論上可以增強抗腫瘤能力。

目前分子靶向藥物聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制藥的研究正在如火如荼地進行。在2018年美國臨床腫瘤學會年會上，Pishvaian等[42]報道了抗PD-L1抗體阿特珠單抗聯(lián)合抗VEGF抗體貝伐單抗治療的肝癌Ⅰb期研究結(jié)果，結(jié)果顯示這種聯(lián)合治療表現(xiàn)出協(xié)同作用，基于該結(jié)果FDA在2018年7月將該組合試驗指定為突破性療法。目前該聯(lián)合與索拉非尼對比的Ⅲ期臨床研究(IMBrave150試驗)[43]正在開展。如前所述，目前在卡瑞利珠單抗(SHR-1210)聯(lián)合阿帕替尼的臨床研究也正在進行[40]。相關(guān)學者認為[44-45]，分子靶向藥物與PD-1/PD-L1抑制藥的聯(lián)合治療將在肝癌治療中發(fā)揮重要作用。

四、總結(jié)及展望

全球每年新增肝癌病例約85萬例，死亡病例約80萬例[46]，嚴重威脅人類的生命健康。近年來，分子靶向藥物在晚期肝癌治療方面取得了一定進展，侖伐替尼與索拉非尼一起成為一線藥物，瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫蘆單抗被用于肝癌的二線治療，初步改善了晚期肝癌病人無藥可用的窘境，PD-1/PD-L1抑制藥單藥、免疫制劑與分子靶向藥物聯(lián)合以及系統(tǒng)治療與不同局部治療聯(lián)合在肝癌治療的研究為晚期肝癌病人帶來了新的希望。

肝癌是一種由多基因參與、多因素介導的病理機制復雜的惡性腫瘤，盡管分子靶向藥物、PD-1/PD-L1抑制藥在肝癌系統(tǒng)治療中作出了卓越貢獻，但是我們必須清醒地認識到，目前這些藥物在臨床應用中表現(xiàn)為從頭耐藥或適應性耐藥的現(xiàn)象并不少見，此外目前分子靶向藥物和免疫制劑的費用依然昂貴，很多亞洲、非洲和東歐等發(fā)病高而經(jīng)濟欠發(fā)達國家的病人仍然很難獲得這些藥物。

因此，尋找癌癥診斷、治療、預后的潛在分子標志物，全面解開癌癥發(fā)生、發(fā)展的機制，對肝癌有高危險因素的健康人早預防、對已經(jīng)發(fā)展成肝癌的病人早期診斷、對失根治機會的病人個體化和精準化治療才能讓病人最大程度獲益，這也是我們將來研究的重點和難點所在。