鄭潤君 陳埼 黃少雅

精神分裂癥（schizophrenia）是一種涉及思維、情緒和行為等方面的嚴重的精神疾病，嚴重影響身體健康和生活質(zhì)量[1]。近年來，隨著影像學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）已廣泛應(yīng)用于分析研究腦神經(jīng)異常相關(guān)的疾病[2]。研究證實前額葉、顳葉、海馬、皮質(zhì)、紋狀體、丘腦環(huán)路等腦區(qū)的結(jié)構(gòu)異常與精神分裂癥有關(guān)[3]。很多病理結(jié)果顯示精神分裂癥患者的海馬神經(jīng)元細胞數(shù)量減少，并伴有神經(jīng)元結(jié)構(gòu)受損，海馬損害在精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，為臨床上診斷精神分裂癥提供依據(jù)[4]。磁共振波譜分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS）能實現(xiàn)對精神分裂患者治療前后海馬區(qū)域的代謝產(chǎn)物進行檢測，為早期診斷及立體定向放射治療對精神分裂癥患者海馬區(qū)域代謝產(chǎn)物的影響提供客觀的依據(jù)[5]。MRS可檢測許多微量代謝產(chǎn)物，包括N-乙?；扉T冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）、肌酸復(fù)合物（creatine，Cr）、膽堿化合物（choline-containing compounds，Cho）和肌醇（myo-inositol，MI）等，能明確精神分裂癥患者腦組織代謝的改變[6]，Antoniades等[7]研究表示精神分裂癥患者海馬腦區(qū)的NAA/Cr降低、Cho/Cr增加，可能與神經(jīng)元的數(shù)目、密度、體積減小及功能障礙等相關(guān)。本研究中，首先采用MATRICS認知評估量表（MCCB）評估觀察組和對照組的認知得分，然后利用MRS對比分析慢性精神分裂患者和健康對照組的海馬腦區(qū)MRS的代謝指標變化，從而探索精神分裂癥患者海馬損傷特點及手術(shù)治療對精神分裂患者神經(jīng)細胞代謝的影響，為精神分裂癥癥患者早期發(fā)現(xiàn)和臨床診斷提供依據(jù)，現(xiàn)將具體結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年11月-2020年8月福建省福州神經(jīng)精神病防治院收治的慢性精神分裂癥患者50例為觀察組，以50例健康志愿者為對照組，納入標準：研究對象年齡18～45歲；漢族，右利手；患者均符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（DSM-IV）中精神分裂癥的診斷標準[8]；患者接受非典型精神病藥物治療（如：氨磺必利、利培酮、奧氮平、氯氮平、帕羅西?。┑?，未使用影響腦內(nèi)乙酰膽堿神經(jīng)遞質(zhì)藥物等。排除標準：試驗期間服用過酒精；合并其他嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病和軀體疾?。蝗焉锲谂?；存在其他MRI檢查禁忌證；合并血管性、感染性、退行性等疾?。挥兴幬餅E用及其他重型精神疾病。觀察組中，男23例，女27例；年齡18～45歲，平均（30.0±2.5）歲；文化程度：小學(xué)及文盲為8例，初中及高中為24例，大專及以上有18例。對照組中，男22例，女28例；年齡18～45歲，平均（31.0±2.8）歲；文化程度：小學(xué)及文盲為10例，初中及高中為21例，大專及以上有19例。兩組在年齡、性別、文化程度等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究由醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，所有研究對象或法定監(jiān)護人均已簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 認知得分的評估 采用MATRICS認知評估量表（MATRICS consensus cognitive battery，MCCB）評估觀察組和對照組的認知得分，具體包括處理速度、注意力/警覺性、工作記憶、言語學(xué)習(xí)、視覺學(xué)習(xí)、推理/問題解決和社會認知及多個認知域的綜合得分。綜合得分為其他各項評價項目總分的平均值。分值越低，認為患者認知障礙越嚴重，0～10分為重度認知障礙，11～40分為中度認知障礙，＞50分正常[9]。

1.2.2 MRS檢查與數(shù)據(jù)采集 所有掃描由兩名放射科醫(yī)生進行操作，采用1.5T MRI掃描儀（GE，美國）完成檢查。在掃描前先進行數(shù)據(jù)穩(wěn)定性測試。首先行MRI常規(guī)軸位、失狀位和冠狀位SE T1WI掃描，再行軸位 TSE T2WI掃描，層厚 4 mm，無間隔。1H-MRS檢查采用T2WI軸位，選取雙側(cè)海馬區(qū)的感興趣區(qū)（VOI），海馬選取頭部為中心的位置且避開顱底結(jié)構(gòu)，前額葉選取白質(zhì)區(qū)且避開腦溝和側(cè)腦室前角內(nèi)腦脊液。通過點分辨率波譜（Point resolved spectroscopy，PRESS）收集波譜，體素體積為 10 mm×10 mm×10 mm，重復(fù)時間（repeat time，TR）/回波時間（echo time，TE）=2 000/135，平均次數(shù)（average number，NA）182次。使用自動掃描程序進行體素內(nèi)勻場、水抑制和調(diào)諧以避免偽影。主要分析質(zhì)子波譜的波峰包括：NAA、Cr、Cho和MI，并以Cr為參照物，分別計算NAA/Cr、Cho/Cr和MI/Cr的比值，進行相對濃度半定量分析。

1.2.3 立體定向治療 局麻，安置Leksell型頭架，將基環(huán)的Y軸平行于AC-PC線。選用美國GE公司的1.5T MRI進行定位，選擇三維毀損梯度回波（3D-SPGR）序列，層厚設(shè)置為1.4 mm，展開無間距軸位掃描。掃描完成后，將得到的原始圖像傳至LeksellGammaplan工作站進行三維重建和融合處理。確定治療靶點，每個靶點各用兩個4 mm準直器以前后或者上下的方式進行排列，使用LeksellC型伽馬刀對相關(guān)靶點進行定向毀損，中心劑量控制在120～140 Gy，毀損范圍控制在 4～8 mm。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

研究數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析和處理，計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本采用t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組認知得分比較

觀察組的各項MCCB得分，包括處理速度、注意力/警覺性、工作記憶、言語學(xué)習(xí)、視覺學(xué)習(xí)、推理/問題解決和社會認知和綜合得分均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組MCCB得分比較[分，（±s）]

表1 兩組MCCB得分比較[分，（±s）]

組別 處理速度 注意力/警覺性 工作記憶 言語學(xué)習(xí) 視覺學(xué)習(xí) 推理/問題解決 社會認知 綜合得分觀察組（n=50） 32.3±9.2 35.4±5.8 30.6±8.8 39.9±7.5 40.5±4.2 35.6±7.3 39.1±9.4 35.7±5.3對照組（n=50） 56.3±6.4 50.9±3.3 43.4±7.1 48.7±5.6 56.1±2.7 58.4±9.4 54.3±8.5 52.1±7.5 t值 6.568 6.363 3.522 7.326 5.684 8.537 2.682 6.501 P值 0.006 0.007 0.032 0.005 0.021 0.003 0.042 0.004

2.2 兩組雙側(cè)海馬的MRS各項指標比較

正常磁共振波譜結(jié)果如圖1所示，在相對水平上，Cho高于Cr，低于NAA。觀察組雙側(cè)海馬的NAA/Cr比值均低于對照組（P＜0.05），觀察組雙側(cè)海馬的MI/Cr、Cho/Cr比值均高于對照組（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組雙側(cè)海馬的MRS各項指標比較（±s）

表2 兩組雙側(cè)海馬的MRS各項指標比較（±s）

組別 左側(cè)右側(cè)NAA/Cr Cho/Cr MI/Cr NAA/Cr Cho/Cr MI/Cr觀察組（n=50） 1.15±0.12 1.81±0.18 1.94±0.09 1.32±0.24 1.74±0.14 1.87±0.05對照組（n=50） 4.38±0.31 0.37±0.21 0.52±0.13 3.81±0.41 0.39±0.21 0.54±0.16 t值 5.464 5.085 6.025 8.362 5.955 5.475 P值 0.042 0.040 0.037 0.017 0.034 0.041

圖1 正常磁共振波譜結(jié)果

2.3 觀察組治療前后雙側(cè)海馬的MRS各項指標比較

觀察組行6個月立體定向治療前后其雙側(cè)海馬的NAA/Cr、MI/Cr和Cho/Cr比值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表 3。

表3 觀察組50例患者治療前后雙側(cè)海馬的MRS各項指標比較（±s）

表3 觀察組50例患者治療前后雙側(cè)海馬的MRS各項指標比較（±s）

時間 左側(cè)右側(cè)NAA/Cr Cho/Cr MI/Cr NAA/Cr Cho/Cr MI/Cr治療前 1.15±0.12 1.81±0.18 1.94±0.09 1.32±0.24 1.74±0.14 1.87±0.05治療后 1.12±0.11 1.92±0.21 2.02±0.10 1.21±0.31 1.79±0.21 1.94±0.06 t值 1.464 1.085 1.025 1.362 1.955 1.475 P 值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

3 討論

精神分裂癥是臨床常見的精神類疾病，給患者及社會帶來了沉重的經(jīng)濟和精神負擔(dān)[10]。因此，早期診斷精神分裂癥能及時對該疾病進行干預(yù)治療。正常人相關(guān)腦區(qū)存在著持續(xù)性活動，各腦區(qū)之間的活動相互協(xié)調(diào)和相互作用，并且能維持大腦的正常神經(jīng)和細胞的活動。當(dāng)部分腦區(qū)活動發(fā)生異常或者相關(guān)腦區(qū)之間的連接發(fā)生異常時，會導(dǎo)致大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接出現(xiàn)異常，從而引發(fā)相關(guān)疾病或?qū)е录膊顟B(tài)發(fā)生變化。之前有學(xué)者提出精神分裂癥可能是海馬和前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元的完整性受損致使邊緣葉多巴胺能活動亢進的結(jié)果。所以精神分裂癥患者一般都有海馬部位的神經(jīng)發(fā)育障礙，所以一般會發(fā)生海馬體積縮小。有研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者的雙側(cè)海馬體積較正常人縮小4%～5%，如果雙側(cè)海馬體積縮小明顯的人得精神分裂癥的概率也會大大增加[11]。MRS是醫(yī)學(xué)影像學(xué)常用檢查方法之一，一般是人體組織中質(zhì)子在磁場中受到射頻脈沖的影響而發(fā)生核磁共振現(xiàn)象，并由此產(chǎn)生磁共振信號而構(gòu)建出某一層面的圖像。目前對海馬體積的測量已對精神分裂癥患者起到很大作用。有研究表示海馬體積的測量對于診斷海馬硬化意義較大，海馬體積的顯著下降被作為海馬硬化的特殊標志[12]。MRS還可以對大腦某一區(qū)域的化學(xué)成分的分布情況進行檢測，對測試系統(tǒng)獲取的數(shù)據(jù)進行分析，最終形成對應(yīng)的觀察指標[13]。MRS是一種無損傷技術(shù)，由于穩(wěn)定性好、敏感度高，已廣泛應(yīng)用于精神分裂癥的腦區(qū)生化代謝物質(zhì)的研究[13]。本研究利用磁共振波譜（MRS）對慢性精神分裂癥患者治療前后海馬區(qū)域代謝產(chǎn)物進行檢測及評估，從而分析MRS對于精神分裂癥患者早期診斷的臨床價值。

已有研究證實，精神分裂癥患者的海馬體積與語言學(xué)習(xí)能力、推理/問題能力等認知能力呈正相關(guān)[14]。Zalesak等[15]研究發(fā)現(xiàn)，慢性精神分裂癥患者存在雙側(cè)海馬體積下降，而且海馬體積的下降程度與患者臨床癥狀的呈正相關(guān)關(guān)系。本研究首先采用MCCB認知評估量表評估了患者認知情況，結(jié)果表明觀察組的各項MCCB得分顯著低于對照組（P＜0.05）。本研究與以往學(xué)者研究有所差異，可能由于選取的樣本數(shù)量少、測量的方法、檢查人員的差異及統(tǒng)計學(xué)發(fā)方法不同，最后所得的結(jié)果差異也會很大。

MRS對精神分裂患者創(chuàng)傷性小，輻射范圍小，是利用磁共振成像來對患者海馬區(qū)域一些代謝化合物進行檢測的方法，也是目前在人體可以進行無創(chuàng)性檢測細胞水平代謝的方法，利用某些部位出現(xiàn)異常代謝物和異常代謝產(chǎn)物含量來早期診斷精神病患者。MRS測定的代謝產(chǎn)物其中包括MI、NAA、Cho和Cr等[16]。NAA是神經(jīng)元的標志物，主要存在于細胞元的胞體和軸突中，是人腦內(nèi)含量較多的一種氨基酸，NAA含量一般是神經(jīng)元活力的標志，NAA的測量對于微小損傷的敏感度比常規(guī)的MRI更強烈[17]。神經(jīng)元功能的完整性與NAA的濃度大小息息相關(guān)。Cho主要存在于腦內(nèi)細胞膜、髓磷脂和脂質(zhì)中，Cho數(shù)值的增加通常與神經(jīng)細胞膜的損傷及相關(guān)炎癥有關(guān)，Cho濃度的升高一般會反映神經(jīng)元膜代謝的異常[18]。Cr主要存在于神經(jīng)細胞和膠質(zhì)細胞中，是能量代謝的產(chǎn)物對維持腦細胞中的能量起著重要作用，而且不受其他外界病理因素的影響，穩(wěn)定性高[19]。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組雙側(cè)海馬的NAA/Cr比值均低于對照組，觀察組雙側(cè)海馬的MI/Cr、Cho/Cr比值均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組行6個月治療前后其雙側(cè)海馬的NAA/Cr、MI/Cr和Cho/Cr比值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。此研究說明精神分裂癥患者NAA/Cr降低，MI/Cr和Cho/Cr升高；立體定向手術(shù)治療對精神分裂癥患者的海馬區(qū)域的代謝物水平并無明顯影響。Delamillieure等[20]的研究精神分裂癥患者和正常人NAA/Cr、MI/Cr和Cho/Cr比值，與本研究結(jié)果相似。本研究磁共振一次采集多個體素成像，對感興趣區(qū)的區(qū)域體積縮小在10 mm×10 mm×10 mm左右，大大地減少了容積效應(yīng)，這樣可讓準確性更高，誤差更小，此也增加了臨床上診斷精神分裂癥患者的準確性。

綜上所述，本研究分析了首發(fā)精神分裂癥患者的認知得分，證實其認知能力低于健康人。通過磁共振波譜檢查顯示首發(fā)精神分裂癥患者與健康人的海馬MRS檢測代謝產(chǎn)物結(jié)果存在明顯的差異，而且精神分裂癥患者治療前后海馬區(qū)域代謝產(chǎn)物未見明顯差異，這也提示海馬區(qū)域代謝異常提示精神分裂癥患者的海馬區(qū)神經(jīng)元功能已受到損傷。通過MRS能有效檢測出精神分裂癥患者的代謝指標的異常，為該病認知損傷的病理機制提供了理論基礎(chǔ)，以及為早期臨床診斷提供了依據(jù)。本研究的局限性在于周期較短、患者的樣本量不夠大，故有待進一步深入研究。