周小君，韓丹，張正華，馬玲，蔡雅倩，黃建強(qiáng)

肺癌為世界范圍癌癥相關(guān)死亡最常見的原因，每年約導(dǎo)致100多萬人死亡，腺癌為其最常見的組織學(xué)類型，約占所有肺癌的40%[1-2]。根據(jù)肺癌TNM分期，早期肺腺癌根據(jù)腫瘤細(xì)胞浸潤程度，可進(jìn)一步分為非典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)、原位癌(adenocarcinoma in situ，AIS)、微浸潤(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)、浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma，IAC)[3]。肺癌術(shù)前浸潤程度、生物學(xué)特性及分子生物相關(guān)信息的掌握，將有助于進(jìn)一步了解肺腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程及腫瘤異質(zhì)性等相關(guān)信息。本文就基于影像組學(xué)的胸部CT在早期肺腺癌浸潤、生物學(xué)特性及預(yù)后評(píng)估等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

早期肺腺癌浸潤性評(píng)估

1.傳統(tǒng)胸部CT

腫瘤組織浸潤過程中，由于細(xì)胞分化程度不同，細(xì)胞增殖周期不同及腫瘤間質(zhì)內(nèi)纖維化或炎性反應(yīng)等程度不同，可能導(dǎo)致浸潤性或非浸潤性肺腺癌內(nèi)部特征或周圍組織特征不同。傳統(tǒng)胸部CT檢查可發(fā)現(xiàn)高度可疑肺結(jié)節(jié)，需依靠影像科醫(yī)生肉眼評(píng)估結(jié)節(jié)特征(病變大小、密度、形狀/邊緣、空氣支氣管征、血管征、胸膜凹陷征、實(shí)性成分等)，對(duì)結(jié)節(jié)浸潤程度進(jìn)行大致評(píng)估[4]，具有一定主觀性。

隨腫瘤組織浸潤程度增加，其大小及密度將在CT圖像上有所體現(xiàn)。早期肺腺癌在CT上常表現(xiàn)為磨玻璃密度結(jié)節(jié)(ground-glass opacity nodule，GGN)。陳琦等[5]對(duì)比GGN最大直徑、CT值及MSCT圖像的影像特征(邊緣、瘤肺界面、內(nèi)部結(jié)構(gòu)及鄰近結(jié)構(gòu))在鑒別早期肺腺癌GGN浸潤程度可行性，發(fā)現(xiàn)GGN的最大直徑及平均CT值對(duì)AAH/AIS、MIA、IAC具有較好的診斷效能。代平等[6]借助肺結(jié)節(jié)自動(dòng)分析軟件進(jìn)行定量分析GGN的最大橫截面積長徑、面積、體積和密度(最大CT值、最小CT值、平均CT值)與AHH/AIS、MIA、IAC之間的關(guān)系。結(jié)果顯示平均CT值對(duì)病理侵襲性有預(yù)測作用，診斷AHH/AIS與MIA的最佳臨界值為-557 HU，診斷敏感度、特異度分別為86.2%、93.7%；平均CT值在鑒別MIA與IAC的最佳臨界值為-484 HU，診斷敏感度和特異度分別為94.4%、96.6%。Kitami等[7]發(fā)現(xiàn)直徑1 cm或平均CT值-600 HU可作為區(qū)分侵襲性和非侵襲性GGN肺腺癌的閾值標(biāo)準(zhǔn)。Katsumata等[8]研究發(fā)現(xiàn)肺腺癌中Tis-T1CN0M0，腫瘤組織的固體成分直徑和最大腫瘤直徑之比小于0.5，可有效辨別非浸潤性腺癌。Li等[9]綜合裸眼形態(tài)學(xué)特征(分葉征、胸膜凹陷征、腫瘤邊界模糊)及結(jié)節(jié)量化參數(shù)(平均直徑、最大直徑、CT平均值、CT最大值)構(gòu)建判別AIS 與MIA、MIA 與IAC之間的模型函數(shù)，結(jié)果顯示綜合信息可提高診斷準(zhǔn)確性。

不同的研究采取了手動(dòng)測量、計(jì)算機(jī)軟件等方法獲取GGN相關(guān)特征參數(shù)，納入對(duì)象存在一定的偏移，且國內(nèi)外多為小中心的研究。因此，最終的結(jié)果可能有所差異，但無法否認(rèn)定性、定量CT特征對(duì)于早期鑒別肺腺癌GGN浸潤程度方面具有重要參考價(jià)值。

2 影像組學(xué)

影像組學(xué)通過借助計(jì)算機(jī)軟件高通量地從醫(yī)學(xué)影像(CT、MRI、PET等)中提取定量特征，旨在將數(shù)字影像轉(zhuǎn)化為大量可挖掘的數(shù)據(jù)庫，通過統(tǒng)計(jì)學(xué)和(或)計(jì)算機(jī)學(xué)習(xí)的方法，篩選出最有價(jià)值的影像學(xué)特征來協(xié)助臨床疾病的診治，從而成為臨床決策的支持工具[10]。影像組學(xué)可提供腫瘤形態(tài)、結(jié)構(gòu)、瘤內(nèi)異質(zhì)性等相關(guān)特征定量信息，在肺結(jié)節(jié)性質(zhì)、腫瘤組織亞型、浸潤程度判別，甚至提供預(yù)后相關(guān)信息等方面發(fā)揮重要作用[11]。

Meng等[12]提出了基于自適應(yīng)增強(qiáng)深度學(xué)習(xí)的訓(xùn)練方法，使用弱分類器之間共享的3D卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)減少計(jì)算量，同時(shí)對(duì)胸部CT圖像中的肺亞實(shí)性結(jié)節(jié)的浸潤性(AHH、AIS及MIA、IAC)進(jìn)行分類，符合率可達(dá)73.4%±1.4%，曲線下面積(area under curve，AUC)達(dá)0.813±0.022，明顯高于三位經(jīng)驗(yàn)豐富專家的符合率(69.1%、69.3%、67.9%)。Yang等[13]將早期肺腺癌分為非浸潤組(AHH、AIS、MIA)和浸潤組(IAC)，通過A.K軟件(AnalysisKit，GE Healthcare)提取結(jié)節(jié)的紋理特征，最終從396個(gè)紋理參數(shù)中挑選了14個(gè)有意義參數(shù)構(gòu)建預(yù)測模型，結(jié)果顯示訓(xùn)練隊(duì)列的AUC為0.83，敏感度0.84，特異度0.78，符合率0.82，而驗(yàn)證隊(duì)列有效性為0.77，敏感度0.94，特異度0.52，符合率0.82。Zhao等[14]從475 個(gè)影像組學(xué)參數(shù)中選取15個(gè)與CT平均值構(gòu)建諾模圖模型，用于辨別亞厘米級(jí)磨玻璃密度早期肺癌的侵襲性(AHH、AIS、MIA為非浸潤組，IAC為浸潤組)，結(jié)果顯示訓(xùn)練集中C指數(shù)為0.716，而驗(yàn)證集中C指數(shù)為0.707，均表現(xiàn)出良好的辨別和校準(zhǔn)。

計(jì)算機(jī)人工智能軟件已從輔助診斷演變?yōu)榫哂猩疃葘W(xué)習(xí)功能神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[15]，有效提高了影像醫(yī)生的診斷效率?；谏疃葘W(xué)習(xí)人工智能系統(tǒng)的影像組學(xué)，具有強(qiáng)大的紋理特征提取功能。隨不同計(jì)算模型的改進(jìn)及數(shù)據(jù)庫豐富，影像組學(xué)將有助于推進(jìn)通過無創(chuàng)性檢查手段，在術(shù)前實(shí)現(xiàn)早期肺腺癌浸潤程度的預(yù)判。

早期肺腺癌影像基因組學(xué)

影像基因組學(xué)作為影像組學(xué)與基因組學(xué)相結(jié)合的產(chǎn)物，用于分析腫瘤的影像學(xué)特征與分子表型之間的關(guān)系，將臨床宏觀影像學(xué)成像推進(jìn)到分子與基因組成時(shí)代[16]。肺腺癌突變基因靶點(diǎn)、免疫機(jī)制及相關(guān)重要大分子等微觀生物環(huán)境的研究已在臨床取得成效，并推進(jìn)了肺腺癌的靶向治療、免疫治療進(jìn)展。

1.EGFR

近年來表皮生長因子(epidermal growth factor，EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)靶向治療成為肺腺癌治療的新策略，EGFR基因突變型患者，通過分子靶向藥物治療后，較EGFR基因野生型有更好的療效[17]。已有較多研究圍繞肺腺癌CT征象、量化參數(shù)與EGFR相關(guān)性進(jìn)行開展。如Wang等[18]發(fā)現(xiàn)GGO直徑(OR=0.873，95%CI：0.780～0.997，P=0.018)及邊緣光滑(OR=0.183，95%CI：0.041～0.824，P=0.027)可作為EGFR的獨(dú)立保護(hù)因子，而平掃平均CT數(shù)值<-548 HU的GGO發(fā)生肺腺癌EGFR突變的風(fēng)險(xiǎn)較高。Zhang等[19]系統(tǒng)分析CT特征參數(shù)與臨床特征，與非小細(xì)胞肺癌(non small-cell lung cancer，NSCLC)EGER突變相關(guān)性，結(jié)果顯示磨玻璃密度(OR=1.93，P=0.003)、空氣支氣管影(OR=2.09，P=0.03)、胸膜回縮(OR=1.59，P<0.01)、血管集束征(OR=1.61，P=0.001)、吸煙史OR=0.28，P<0.01)、女性(OR=0.35，P<0.01)均為危險(xiǎn)因素。李玉春等[20]探討肺GGN的MSCT征象與EGFR的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺GGN的EGFR基因突變概率較高，當(dāng)GGN的G/T值>50%且三維比例大于1時(shí)，提示GGN發(fā)生EGFR基因突變可能性較大。

2.PD-1及PD-L1

近年來肺癌的免疫治療研究已取得重大突破，尤其程序性死亡受體1或程序性死亡配體1(programmed death-ligand 1，PD-L1)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在臨床成功應(yīng)用[21]，推進(jìn)免疫治療在肺癌的應(yīng)用。PD-L1高表達(dá)參與了腫瘤免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展，同時(shí)與增加營養(yǎng)和血液供應(yīng)有關(guān)。Chen等[22]采用能譜CT對(duì)PD-L1表達(dá)陽性組和陰性組肺腺癌進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)PD-L1陽性組光譜CT成像參數(shù)CT40keVa(127.03±37.92)、CT40keVv(124.39±34.71)、CT70keVa(49.46±11.76)和CT70keVv(133.10±230.42)，較PD-L1陰性組CT40keVa(-54.69±262.04)、CT40keVv(-45.73±238.97)、CT70keVa(-136.51±237.08)和CT70keVv(46.13±15.81)高，間接反映該生物學(xué)轉(zhuǎn)變。

3.Ki-67

不受控制的細(xì)胞增殖被視為癌癥的關(guān)鍵特征，Ki-67為一種核蛋白，除G0期外，均在細(xì)胞周期的活性期表達(dá)，其增殖指數(shù)已被廣泛用于細(xì)胞增殖的標(biāo)準(zhǔn)，與肺腺癌的不良預(yù)后之間有密切相關(guān)。惡性程度越高的肺腺癌細(xì)胞增殖越旺盛，腫瘤生長速度越快，Ki-67表達(dá)越高。Yan等[23]研究發(fā)現(xiàn)從AIS到MIA、IAC，惡性程度增加，Ki-67表達(dá)增加。并初步發(fā)現(xiàn)Ki-67的表達(dá)與結(jié)節(jié)直徑、密度和分葉征呈正相關(guān)，Spearman相關(guān)系數(shù)分別為0.58、0.554和0.436。Gu等[24]探討基于機(jī)器學(xué)習(xí)的放射學(xué)分類器預(yù)測NSCLC的Ki-67的可行性和性能。通過手動(dòng)劃定目標(biāo)病變體積(VOI)，并利用MaZda軟件從CT圖像中提取放射學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)基于森林的隨機(jī)放射線分類器在預(yù)測Ki-67方面表現(xiàn)出良好的相關(guān)性(AUC為0.776，特異度為0.726，敏感度為0.661)，初步證實(shí)了機(jī)器學(xué)習(xí)人工智能在評(píng)估細(xì)胞增殖的應(yīng)用潛力。Lin等[25]研究定量CT光譜參數(shù)與NSCLC中Ki-67表達(dá)及EGFR突變狀態(tài)的相關(guān)性，結(jié)果顯示腫瘤分級(jí)和靜脈相光譜CT曲線的斜率是影響Ki-67表達(dá)水平的獨(dú)立因素，且靜脈相光譜CT曲線的斜率用于區(qū)分不同Ki-67表達(dá)水平的AUC為0.901。吸煙和靜脈相中碘的標(biāo)準(zhǔn)化濃度是影響EGFR突變的獨(dú)立因素，兩因素組合的AUC為0.807。

早期肺腺癌術(shù)前預(yù)后評(píng)估

1.預(yù)測轉(zhuǎn)移

常見肺癌的轉(zhuǎn)移途徑包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血液轉(zhuǎn)移、肺內(nèi)轉(zhuǎn)移。有研究提出腫瘤沿著肺泡間腔隙擴(kuò)散轉(zhuǎn)移(spread through air spaces，STAS)，即腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)在癌旁正常肺泡間隙，遠(yuǎn)離主腫瘤，以微乳頭簇、小實(shí)體瘤巢或單細(xì)胞形式出現(xiàn)，為術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)及出現(xiàn)隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要征象[26]。而Chen等[27]使用“PyRadiomics”軟件包，從CT圖像中提取5個(gè)主要放射學(xué)特征，利用樸素貝葉斯機(jī)器學(xué)習(xí)方法構(gòu)建預(yù)測模型，內(nèi)部驗(yàn)證的AUC為0.63，外部驗(yàn)證的AUC為0.69，初步證實(shí)了基于CT的影像組學(xué)對(duì)術(shù)前預(yù)測I期肺腺癌的STAS的重要價(jià)值。

通常理論上肺癌周圍血管系統(tǒng)越豐富，提示結(jié)節(jié)血供越豐富，則結(jié)節(jié)越傾向于惡性，肺癌越容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致不良結(jié)局。故肺癌周圍脈管系統(tǒng)信息，可能為有效預(yù)測肺癌預(yù)后手段之一。Zhao等[28]通過對(duì)比計(jì)算機(jī)識(shí)別和胸部專家識(shí)別血管支數(shù)區(qū)別，發(fā)現(xiàn)計(jì)算機(jī)模式分析可有效識(shí)別結(jié)節(jié)周圍脈管系統(tǒng)。

2.預(yù)測術(shù)后生活質(zhì)量

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)為肺癌的一個(gè)重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，兩者之間可能存在密切的聯(lián)系。有學(xué)者認(rèn)為COPD患者長期慢性炎癥可導(dǎo)致反復(fù)上皮損傷和修復(fù)過程，可能增強(qiáng)了吸煙的致癌作用。此外，COPD嚴(yán)重程度將影響早期肺癌術(shù)后的生活質(zhì)量。Yasuura等[29]發(fā)現(xiàn)肺氣腫面積的區(qū)域比例有助于預(yù)測接受肺葉切除術(shù)COPD患者的心肺并發(fā)癥比例。除肺氣腫嚴(yán)重程度可預(yù)測患者術(shù)后肺功能代償情況，有學(xué)者[30]嘗試探索心包脂肪含量與肺癌術(shù)后總體生活率的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)低心包脂肪與較差肺癌總生存率有關(guān)(OR=2.14，P=0.009)。

胸部CT除可提供肺結(jié)節(jié)自身信息，還可提供肺結(jié)節(jié)周圍環(huán)境信息、縱膈淋巴結(jié)信息、整體肺部基礎(chǔ)情況(肺氣腫、肺部間質(zhì)性性疾病)，甚至提供循環(huán)系統(tǒng)情況(心臟大小、形態(tài)，甚至心包、心腔信息)。因此，胸部CT可提供臨床豐富相關(guān)信息，為預(yù)測肺癌患者術(shù)后預(yù)后情況重要工具。

總結(jié)與展望

影像組學(xué)擁有強(qiáng)大的紋理提取功能，但尚處于開發(fā)階段，不同數(shù)據(jù)提取和處理過程結(jié)果也不盡相同，目前尚未建立全面、公認(rèn)有效的影像組學(xué)數(shù)據(jù)庫及處理方法。腫瘤復(fù)雜基因的構(gòu)成與轉(zhuǎn)變，及生物大分子精細(xì)調(diào)控過程也尚未完全明確。通過影像組學(xué)綜合臨床特征、基因特征、大分子生物標(biāo)志物等，有望最大程度發(fā)揮綜合信息優(yōu)勢(shì)，推進(jìn)對(duì)早期肺腺癌更深層次的認(rèn)識(shí) 。隨著大數(shù)據(jù)庫的建立，胸部CT將推進(jìn)臨床對(duì)早期肺癌患者個(gè)性化管理、精準(zhǔn)化治療的實(shí)現(xiàn)，提高生存周期并最大程度保證術(shù)后生活質(zhì)量。