湯衛(wèi)霞，盛美紅，龔沈初，季娟，張玉嬌

近年來，隨著全球女性乳腺癌發(fā)病率的逐年增高，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療可明顯提高乳腺癌患者的生存率并改善預后。磁共振對軟組織的分辨率有著獨特的優(yōu)勢，檢測乳腺癌敏感度較高，磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)在臨床應用較廣，但傳統(tǒng)MRI序列如表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient ，ADC)、動態(tài)對比增強MRI(dynamic contrast enhancement MRI，DCE-MRI)圖像中隱含許多肉眼無法直接觀測的信息，這些圖像紋理信息與腫瘤組織的顯微結構、生物學特性等可能存在一定的關系，所以紋理分析作為一種高通量提取特征的無創(chuàng)性新技術應運而生，通過提取圖像紋理特征，為病變鑒別診斷提供肉眼無法觀察到的腫瘤內部異質性信息，有助于明確病灶性質[1]。本文就紋理分析在乳腺癌診斷、治療后反應及預后、預測有無腋窩淋巴結轉移評估中的應用進行綜述，并分析基于紋理分析的無創(chuàng)性預測性標記物的臨床應用價值。

常用的紋理特征提取方法

紋理分析的目的是提取興趣區(qū)(region of interest，ROI)內所表征的圖像紋理的高通量信息。圖像分割是提取紋理特征的前提和關鍵，常用方法有手動、半自動和全自動三種，前兩種方法應用較多，目前最常用的紋理分析平臺有MaZda軟件、GE Omni-Kinetics軟件及基于相關算法的自主研發(fā)軟件等。病灶ROI的勾畫方法包括面積法和體積法，面積法是選擇病灶最大截面勾畫ROI，體積法則是勾畫病灶整體。另外有研究表明瘤周組織的紋理特征也與疾病的總體特征相關聯(lián)[2]。

最常用的紋理特征可以通過圖像中編碼的體素信息的統(tǒng)計順序來分層。具體的說，灰度級在圖像中的像素分配通過影像圖像的紋理特征的方式來定義，這些紋理特征使用一階、二階或更高階的統(tǒng)計方法進行數學提取。一階紋理特征基于灰度直方圖導出的常見統(tǒng)計度量，例如平均值、中值和偏度。二階紋理特征由灰度共生矩陣(gray-level co-occurrence matrix，GLCM，1973年Haralick和Shanmugam研究定義)[3]和灰度游程長度[4]導出，而高階紋理特征為編碼結構和基于頻率的紋理信息。

1.一階：灰度直方圖特征

通過計算每個灰度強度值的體素數量的頻率計數來生成灰度直方圖，其中離散灰度的總數通常是用戶選擇的參數。從所得的直方圖可以得出一階統(tǒng)計特征，包括均值、中位數和方差。還可以從直方圖中提取更高的矩特征，包括偏度，直方圖分布對稱性的度量、峰度、直方圖分布形狀的度量。雖然可以從直方圖中提取許多描述符，但它們通常只是粗略洞察底層紋理，不考慮圖像內的灰度級強度空間關系，并也取決于用戶選擇的參數。

2.二階：灰度共生矩陣和灰度游程長度

GLCM最常提取的紋理特征，對兩個特定灰度強度的體素在指定的圖像方向上彼此隔開指定距離的頻率進行編碼[3]。GLCM紋理特征通常在0°、45°、90°和135°四個對角線方向上進行量化，然后可以從共現(xiàn)矩陣中提取二階紋理特征。這樣的特征示例包括對比度，由距離參數確定的像素與其相鄰像素之間的強度對比度的描述符、相關性，線性灰度相關性的描述符以及同質性，像素中分布的緊密性的描述符，共現(xiàn)矩陣到矩陣對角線。還可以提取其他二階特征，例如能量，確定灰度共生的描述符以及簇陰影(灰度值不對稱的描述符)。另還有熵或GLCM的隨機性，通常表示圖像異質性。灰度游程長度特征是指定線性方向上圖像的粗糙度[4-6]。

3.高階：基于結構和變換

結構紋理特征捕獲了中央體素與周圍相鄰體素之間的強度變化[7]?；诩y理的擴展將紋理分析擴展到灰度強度值的空間方向之外，可以捕獲在不同空間(例如頻率空間)中編碼的紋理信息?；谧儞Q的方法包括傅里葉變換，Gabor變換和小波變換。由于小波變換能夠捕獲不同圖像比例和多個指定方向的MR圖像頻率內容[8-10]，所以較為常用。

紋理分析在乳腺癌中的應用

1.鑒別乳腺病變良惡性

Gibbs等[11]是早期使用紋理分析來鑒別乳腺良惡性病變的研究者之一，分析了79名女性(其中45名被診斷為乳腺癌)患者DCE-MR圖像，共提取14個GLCM紋理特征，通過logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)方差、熵、和熵的紋理特征在鑒別乳腺良惡性病變方面具有重要意義，說明量化圖像紋理特征可以作為病變描述的有用工具。這一初步研究結論給隨后的學者帶來啟發(fā)，他們利用更復雜的圖像紋理測量方法來鑒別良惡性。張竹偉等[12]回顧性分析了69例乳腺病變患者，在乳腺平掃T1WI、T2WI及延時增強T1WI圖像上選取病灶最大層面圖像，在MaZda軟件中手動勾畫病灶ROI，提取病變的紋理特征參數六類共287個紋理特征參數值，使用MaZda軟件提供的紋理特征選擇方法及分類分析統(tǒng)計方法分析，最后得出T2WI序列的紋理特征在鑒別乳腺良惡性病變時的誤判率最小，紋理特征參數選擇方法中，使用FPM[交互信息(MI)、Fisher系數、分類錯誤概率聯(lián)合平均相關系數(POE+ACC)三者聯(lián)合]選擇的紋理特征參數鑒別病變的誤判率最低，紋理特征分類分析方法中，NDA(非線性分類分析)區(qū)分兩種病變的誤判率具有最優(yōu)的鑒別診斷效能。鄧義等[13]同樣使用MaZda軟件，對早期DCE-MR圖像進行紋理分析，提取整個病變的紋理參數，采用NDA的誤判率最低，其中POE+ACC聯(lián)合NDA的誤判率最低，誤判率為5.88%。在乳腺病變的30個最優(yōu)紋理參數中，有10個紋理參數在良惡性組間的差異具有統(tǒng)計學意義。Nagarajan等[14]發(fā)現(xiàn)基于GLCM的紋理特征量化可以顯著提高小病灶的診斷效能。雖然這些研究中有不少在具有高度鑒別能力的特定紋理特征方面有相似的結論，但是缺乏文獻對同一數據集進行比較研究，并為提取的特征定義參數。

Bhooshan[15]提出了一種將T2WI和T1WI序列組合多參數DCE-MRI計算機輔助診斷方法，采用基于模糊c均值聚類的方法對DCE-MR圖像自動分割乳腺腫瘤，提取GLCM 3D紋理特征，從DCE-MR圖像中提取血流動力學特征，建立多參數特征向量。研究發(fā)現(xiàn)，當區(qū)分良惡性病變時，多參數特征向量優(yōu)于從單個成像序列中提取的特征，這表明紋理分析應用于T2WI圖像時，提供了除T1WI圖像外的其他腫瘤異質性信息。Yun等[16]在IDL平臺上開發(fā)了一種用于逐像素獲取ADC映射的自制軟件包，在顯示腫瘤最大徑層面繪制ROI，發(fā)現(xiàn)其紋理分析能更精確的提供關于腫瘤細胞增殖能力信息，并可以對腫瘤的異質性進行定量測量。據此可猜測DWI的紋理分析將成為非侵入性的檢測乳腺惡性腫瘤治療后異質性的方法。另外，傳統(tǒng)的紋理分析在乳腺診斷中的應用主要集中在從圖像中提取二維紋理特征。Chen等[17]擴展這一思想從3D乳腺病變分割中提取3D-GLCM紋理特征，發(fā)現(xiàn)在區(qū)分乳腺良惡性病變時，3D-GLCM特征比從2D-ROI提取的2D-GLCM特征具有更高的診斷符合率。

2.鑒別乳腺癌組織病理及分子分型

MRI紋理分析有廣泛的應用前景，利用紋理特征或許可以對乳腺良惡性病變的影像特征之間的結構性差異進行量化。近來不少學者提出假設，潛在的腫瘤生物學差異是否可以通過MRI和紋理分析來表征，并對這一設想進行了拓展研究。有學者[18]在區(qū)分浸潤性小葉癌和浸潤性導管癌研究中提取了277個直方圖、GLCM、游程和小波特征，研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌與正常乳腺組織不同的紋理特征，使用減影后的圖像進行分類效果最好，在鑒別導管癌和小葉浸潤癌方面也取得了令人滿意的結果。2016年，Waugh等[19]的研究也得出相似的結論，在小葉性病變和導管性病變之間熵特征有顯著差異，MR增強圖像的紋理差異可反映潛在的病變亞型。同樣紋理分析有助于表征乳腺癌分子亞型。乳腺癌常用的生物學標記物有雌激素和孕激素受體(ER，PR)、人表皮生長因子受體2型(HER2)和Ki67?；谶@些標志物狀態(tài)將乳腺癌分為不同亞型，激素受體陽性乳腺癌通常分為管腔A型和管腔B型(有或無HER2過表達，乳腺癌管腔A亞型表達激素受體水平高，預后好，管腔B亞型預后差)，HER2陰性型、 HER2陽性型、基底樣型、三陰性型及其他特殊類型。Holli-Helenius等[20]對27例經病理證實的浸潤性乳腺導管癌患者進行初步研究，在非壓脂T1WI增強前MR圖像上，采用MaZda軟件提取每個腫瘤基于共生矩陣的紋理特征，結果顯示和熵、和方差紋理參數在區(qū)分luminal A和luminal B亞型中差異有統(tǒng)計學意義，和熵及和方差與Ki-67指數呈顯著正相關，測量隨機性、異質性、平滑性和均勻性的紋理特征可以直接或間接反映乳腺腫瘤的潛在生長模式。近來，F(xiàn)an等[2]采用leave one-out交叉驗證(LOOCV)方法對隨機森林模型進行訓練和測試，以預測乳腺癌亞型，也得出相似結論，另外研究者們還發(fā)現(xiàn)在進行紋理分析研究時擴大范圍，即擴增瘤周區(qū)域，這一方法可更準確的識別腫瘤動力學特征，從而提高乳腺癌亞型的預測水平。

3.預測乳腺癌預后

最近不少學者在探索乳腺病灶紋理特征與有無復發(fā)風險之間的關系，試圖把紋理特征作為無創(chuàng)性生物學標記物。Kim等[21]探討了原發(fā)性乳腺癌患者基于MR圖像紋理分析評價腫瘤異質性與生存率的關系，對203例診斷為原發(fā)性乳腺腫瘤患者進行回顧性分析，采用T2WI及增強后T1WI減影MR圖，從這些序列圖像中提取基于直方圖的均勻性和熵，確定紋理參數與無復發(fā)生存率(relapse free survival，RFS)之間的關系，結果顯示在T2WI圖像較高熵值的乳腺癌患者的RFS較低，這項研究表明用紋理量化腫瘤的異質性可以作為一個獨立的預后指標。Park等[22]也得出了類似的結論，他們基于形態(tài)學、直方圖紋理和GLCM紋理特征生成了一個多變量特征向量，從中特別選擇了GLCM聚類趨勢、GLCM方差和GLCM和方差組成模型，用于對有復發(fā)風險的患者進行分層。這些研究都已經證明了MRI提取的紋理特征有潛力成為無創(chuàng)性預測標記物。

4.乳腺癌治療療效評估

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)是晚期乳腺癌患者的標準治療方法，可以縮小腫瘤體積，降低臨床分期，從而提高保乳手術的概率，在臨床上得到廣泛認可和應用。早期并且準確預測腫瘤對化療的反應能夠對臨床提供幫助，有利于及時調整治療方案。為了預測腫瘤患者對NAC治療的反應，孫賽花等[23]探討了磁共振紋理分析早期預測NAC療效的可行性，使用GE Omni-Kinetics軟件，在增強第3期病灶強化明顯圖像上選擇病灶最大層面，手動勾畫ROI，共收集47例患者，分別測量NAC前和2個化療周期后的MRI紋理參數(能量、熵、慣量、相關和逆差距)，比較兩次MRI紋理參數的變化量之間的差異，結果表明這些參數的差異均具有統(tǒng)計學意義，其中熵值變化量的AUC最大，預測腫瘤治療的pCR敏感度較高。另外還有不少類似的研究[24-25]，其中Eun等[24]對136名乳腺癌患者分別在治療前、中后(第3或第4周期)進行MRI檢查，采用T2WI、增強后T1WI、DWI及ADC圖像進行紋理參數提取，應用隨機森林法建立基于紋理參數的pCR分類預測模型，并與其他6種機器學習分類器(自適應boosting、決策樹、k近鄰、線性支持向量機、樸素貝葉斯和線性判別分析)進行比較，最后得出治療中期應用MRI增強圖像隨機森林模型提取的乳腺癌相關紋理參數較有價值，并與乳腺癌pCR相關聯(lián)。因此定量MRI紋理特征有望成為基于圖像特征評估癌癥復發(fā)風險的方法，并能與基因組數據相結合改善生存預測指標。

5.預測腋窩淋巴結狀態(tài)

在乳腺癌患者中，腋窩淋巴結轉移也是一個重要的預后因素，同時也是決定是否需要全身輔助化療或術后放療的關鍵[26-28]。目前臨床常用的是超聲引導下細針穿刺活檢淋巴結進行確診，對于確診的腋窩淋巴結轉移患者進行腋窩淋巴結清掃，以上這兩種有創(chuàng)方法不可避免帶來一些潛在的并發(fā)癥，如淋巴水腫、漿膜瘤、感染、血腫和手臂疼痛等[29]。紋理分析將有助于確定術前腋窩淋巴結狀態(tài)，減少不必要的淋巴結清掃，減輕患者痛苦?；谶@一設想，Chai等[30]回顧性分析了120例乳腺癌患者(59例腋窩淋巴結轉移)，從多個MRI序列中提取典型的腫瘤紋理學特征，這些特征的符合率均高于74%，又將增強后第2期圖像紋理特征與增強后動力學特征組合成新模型，它的診斷性能得到了進一步提高(符合率86%，AUC為0.91)，基于這一模型可以很好的預測腋窩淋巴結狀態(tài)。同樣，Tan等[31]研究發(fā)現(xiàn)基于脂肪抑制T2WI序列的紋理特征有助于準確預測腋窩淋巴結轉移，這與前者研究結果相似。因此，將來有必要進行大樣本的研究以進一步驗證這一發(fā)現(xiàn)。

總結與展望

紋理分析通過對醫(yī)學圖像進行深度挖掘，揭示腫瘤異質性，反映潛在的分子生物學變化[32]，在腫瘤的早期診斷、精準治療和預后評估等方面表現(xiàn)出巨大的潛力，目前的研究主要集中在乳腺癌分子分型、預測乳腺癌治療后反應及預后、以及預測腋窩淋巴結狀態(tài)等。但是其作為一個相對新興的領域，仍處于起步階段面臨很多挑戰(zhàn)，恰當的研究設計和統(tǒng)計評價、協(xié)調好表征轉化紋理特征的量化和預測值的影響將成為未來人工智能領域進行研究的重要課題。將紋理分析與傳統(tǒng)影像學指標以及其他臨床特征相結合，將會在臨床診療中發(fā)揮重要作用，不斷提高乳腺疾病的診斷創(chuàng)新，推進整個醫(yī)學界的精確性和個性化醫(yī)療。