胡曙民，張成雄，史良會

(皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院弋磯山醫(yī)院胃腸外科，安徽 蕪湖，241001)

結直腸癌是第三大最常見的惡性腫瘤，據(jù)國際癌癥研究機構2018年的統(tǒng)計結果[1-2]，結直腸癌在全球每年約有180萬新發(fā)病例。因確診時多為臨床晚期，致使每年約90萬患者死于這種惡性腫瘤，成為第二大癌癥死亡的原因[1-2]。目前對于結直腸腫瘤首選治療方式仍是手術切除，而創(chuàng)傷小、安全性高的手術一直是外科醫(yī)生的追求。相較開腹手術，腹腔鏡手術具有切口小、疼痛輕、胃腸道功能恢復快、住院時間短、提升術后生活質(zhì)量等優(yōu)勢，而在結直腸腫瘤手術治療中得以應用[3-4]。然而傳統(tǒng)腹腔鏡手術(laparoscopy，LAP)仍需要較長的腹部切口用以取出標本，這導致了術后疼痛、腹壁瘢痕及切口疝、切口感染等相關并發(fā)癥的發(fā)生，這顯然與人們對微創(chuàng)手術的初衷背道而馳。在這樣的背景下，一種全新的無腹壁輔助切口的微創(chuàng)手術應運而生，即經(jīng)自然腔道取標本手術(natural orifice specimen extraction surgery，NOSES)[4-5]。NOSES是巧妙避開腹部輔助切口、通過人體自然腔道(肛門、陰道)取出標本的手術[6-7]。近年，多項研究報道顯示NOSES相較LAP手術并發(fā)癥少，且身體機能恢復更快[8-10]。但有學者認為NOSES有違無菌無瘤的原則，會造成相關并發(fā)癥的發(fā)生。目前已有研究對NOSES與LAP在結直腸疾病治療中的療效及安全性進行了研究分析，但均納入了較多的非隨機對照試驗研究，并避開了中文數(shù)據(jù)庫[11-12]。本研究中，我們僅納入隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCT)研究進行Meta分析，旨在對比NOSES與LAP治療結直腸腫瘤的療效及安全性，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料檢索 通過在PubMed、Cochrane Library、Embase、知網(wǎng)、中國生物文獻等數(shù)據(jù)庫檢索比較NOSES與LAP治療結直腸腫瘤的文獻，時間限定為2020年7月前發(fā)表，并對所查文獻的參考文獻進行進一步擴大檢索。英文數(shù)據(jù)庫以“natural orifice specimen extraction”、“transvaginal specimen extraction”、“transanal specimen extraction”、“transrectal specimen extraction”、“transcolonic specimen extraction”、“Colorectal Neoplasms”等為檢索詞。中文數(shù)據(jù)庫以“自然腔道”、“經(jīng)陰道”、“經(jīng)肛門”、“經(jīng)直腸”、“經(jīng)結腸”、“結直腸癌”等為檢索詞。

1.2 文獻選擇標準 納入標準：(1)公開發(fā)表的RCT；(2)研究對象為結直腸腫瘤；(3)研究以是否經(jīng)自然腔道避開腹壁輔助切口移除標本為主要分組參照；(4)可提供完善的患者基本特征，且分組患者具有明確的可比性特征基線；(5)至少包含3項相關分析治療，如手術時間、住院時間、術中出血量、術后并發(fā)癥等。排除標準：(1)無對照組的單向研究；(2)涉及機器人手術等第三方影響因素；(3)文獻為綜述、會議、評論、摘要、動物模型、尸體模型；(4)數(shù)據(jù)重復發(fā)表的文獻(選擇最新發(fā)表的文獻納入)。

1.3 文獻的搜集與評價 評價員由兩名普通外科醫(yī)生擔任，嚴格遵循納入與排除標準檢索篩查文獻，并結合Cochrane手冊推薦對RCT偏倚風險質(zhì)量評價。評價包含7個項目：(1)隨機序列產(chǎn)生；(2)分配隱藏；(3)對受試者與干預提供者施雙盲；(4)對結果評價者施盲；(5)結果數(shù)據(jù)不完整；(6)選擇性結果報告；(7)其他偏倚來源。兩名評價員對文獻是否納入有歧義時，引入第三名評價員討論。從納入研究的文獻中提取以下數(shù)據(jù)：(1)文獻的基本信息，如第一作者、地區(qū)、發(fā)表年份；(2)研究的樣本量，患者的基本信息，如年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)等；(3)研究內(nèi)容的基本信息，如手術時間、術中出血量、住院時間等。

1.4 統(tǒng)計學處理 通過采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4軟件進行Meta分析。計量資料采用加權均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)；二分類變量資料采用相對危險度(relative risk，RR)。效應量均采用95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)。對同一項目進行分析前，進行異質(zhì)性檢驗，若I2≥50%認為存在明顯異質(zhì)性，采用隨機效應模型；若I2<50%認為有較好的同質(zhì)性，采用固定效應模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 按照上述檢索詞共檢索出文獻2 245篇，剔除重復及明顯無相關文獻后獲得390篇；然后閱讀文獻標題及摘要后初步篩出文獻47篇。再對剩余文獻進行全文細讀，按納入與排除標準，最終納入12篇文獻[9,13-23](圖1)。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 文獻納入基本情況與質(zhì)量評價 共納入12篇文獻，其中英文文獻3篇，中文文獻9篇。研究樣本量共1 137例，其中NOSES組561例，LAP組576例。納入文獻的基本特征見表1。納入文獻的質(zhì)量評價見圖2。

表1 納入文獻的基本情況

續(xù)表1

圖2 隨機對照研究質(zhì)量評價Cochrane量表

2.3 Meta分析結果

2.3.1 手術時間 9篇文獻[14-19,21-23]報道了手術時間，異質(zhì)性大(I2=90%)，采用隨機效應模型。分析結果提示，NOSES組與LAP組手術時間差異無統(tǒng)計學意義(WMD=4.89，95%CI：-0.36～10.14，P=0.07)，見圖3。對文獻分別進行敏感性檢驗，結果顯示異質(zhì)性變化不大。

圖3 NOSES組與LAP組手術持續(xù)時間的Meta分析

2.3.2 術中出血量 9篇文獻[14-22]報道了術中出血量，異質(zhì)性大(I2=95%)，采用隨機效應模型。分析結果顯示，NOSES組術中出血量少于LAP組(WMD=-9.53，95%CI：-14.94～-4.13，P<0.01)，見圖4。對文獻分別進行敏感性檢驗，結果顯示異質(zhì)性變化不大。

圖4 NOSES組與LAP組術中出血量的Meta分析

2.3.3 術中淋巴結清掃數(shù)量 4篇文獻[18-19,21,23]報道了術中淋巴結清掃數(shù)量，異質(zhì)性好(I2=0)，采用固定效應模型。分析結果顯示，NOSES組與LAP組術中淋巴結清掃數(shù)量差異無統(tǒng)計學意義(WMD=0.21，95%CI：-0.57～0.98，P=0.60)，見圖5。

圖5 NOSES組與LAP組術中淋巴結清掃數(shù)量的Meta分析

2.3.4 術后下床活動時間 6篇文獻[16,18-21,23]報道了術后下床活動時間，異質(zhì)性大(I2=60%)，采用隨機效應模型。分析結果顯示，NOSES組術后下床活動時間早于LAP組(WMD=-0.88，95%CI：-1.11～-0.66，P<0.01)，見圖6。對文獻分別進行敏感性檢驗，結果顯示剔除王錦祥[20]文獻后，異質(zhì)性發(fā)生明顯改變(I2=0)，此時采用固定效應模型顯示，兩組術后下床活動時間差異有統(tǒng)計學意義(WMD=-0.78，95%CI：-0.93～-0.63，P<0.01)。

2.3.5 術后首次排氣時間 10篇文獻[14-23]報道了術后首次排氣時間，異質(zhì)性大(I2=92%)，采用隨機效應模型。分析結果顯示，NOSES組術后排氣時間早于LAP組(WMD=-0.77，95% CI：-0.99～-0.55，P<0.01)，見圖7。對文獻分別進行敏感性檢驗，結果顯示異質(zhì)性變化不大。

2.3.6 術后住院時間 10篇文獻[14-23]報道了術后住院時間，異質(zhì)性大(I2=89%)，采用隨機效應模型。分析結果顯示，NOSES組術后住院時間短于LAP組(WMD=-2.21，95%CI：-2.91～-1.51，P<0.01)，見圖8。對文獻分別進行敏感性檢驗，結果顯示異質(zhì)性變化不大。

圖8 NOSES組與LAP組術后住院時間的Meta分析

2.3.7 術后VAS疼痛評分 3篇文獻[9,14,17]報道了術后VAS疼痛評分，異質(zhì)性好(I2=0)，采用固定效應模型。分析結果顯示，NOSES組術后疼痛感輕于LAP組(WMD=-1.24，95%CI：-1.43～-1.05，P<0.01)，見圖9。

圖9 NOSES組與LAP組術后疼痛評分的Meta分析

2.3.8 術后總并發(fā)癥 9篇文獻[9,13-14,16,18-21,23]報道了術后總并發(fā)癥，異質(zhì)性好(I2=0)，采用固定效應模型。因各文獻報道的并發(fā)癥并不統(tǒng)一，我們采用總并發(fā)癥(包含切口感染、切口疝、吻合口漏、肺部感染等)納入Meta分析。結果顯示，NOSES組術后并發(fā)癥發(fā)生率低于LAP組(RR=0.50，95%CI：0.34～0.75，P<0.01)，見圖10。

圖10 NOSES組與LAP組術后總并發(fā)癥的Meta分析

2.4 發(fā)表偏倚分析 納入本項研究的術后首次排氣時間用以漏斗圖發(fā)表偏倚分析，共10篇文獻[14-23]，可見漏斗圖兩側大致對稱(圖11)，提示本篇Meta分析結果受發(fā)表偏倚影響較小。

圖11 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

在微創(chuàng)手術的時代，腹腔鏡手術擁有較小的切口、較高的微創(chuàng)手術效益，受到了外科醫(yī)生的青睞，逐漸成為外科醫(yī)生的廣泛選擇[24]。然而相較NOSES，LAP仍需較長的腹部輔助切口用以取出標本，較長切口與術后并發(fā)癥密切相關，如切口疼痛、切口感染、切口疝、腹壁血管與神經(jīng)損傷等[25-27]，這顯然與微創(chuàng)手術的初衷背道而馳。而NOSES則另辟蹊徑，通過人體自然腔道(肛門、陰道)將腹腔標本移出體外，避免了腹部輔助切口，更進一步體現(xiàn)了微創(chuàng)手術的優(yōu)勢[28]。自NOSES出現(xiàn)以來，已得到廣大外科醫(yī)生的接受，不僅用于治療結直腸癌，同時也被廣泛用于胃、腎及婦科等疾病的手術治療[29-30]。但目前NOSES仍處于探索階段，仍需要大量的循證醫(yī)學證據(jù)論證其療效及安全性，這在一定程度上也制約了部分外科醫(yī)生的認可度。

本研究共納入12篇RCT文獻，通過Meta分析結果表明，NOSES組與LAP組手術時間、淋巴結清掃數(shù)量差異無統(tǒng)計學意義；但在術中出血量、術后下床活動時間、術后排氣時間、術后住院時間、術后疼痛、總并發(fā)癥方面NOSES組更具優(yōu)勢，差異有統(tǒng)計學意義。兩種術式的手術時間差異無統(tǒng)計學意義，可見NOSES雖然通過自然腔道取出標本，卻未明顯增加手術難度與術中風險。手術時間一直受多種因素的影響，包括患者因素、器械因素及術者經(jīng)驗[31]。筆者認為瘤體位置與大小、結直腸與肛管的直徑、術者經(jīng)驗對NOSES的影響較大，同時也是NOSES成功的關鍵因素。目前國內(nèi)最新2019專家共識將NOSES適應證進行了拓展[7]，即經(jīng)肛門取標本要求標本最大環(huán)周直徑<5 cm，經(jīng)陰道取標本要求標本最大環(huán)周直徑5～7 cm。但筆者認為雖然最新專家共識拓展了適應證，還是建議初次開展NOSES時依據(jù)2017版專家共識的適應證，即腫瘤浸潤深度T2～T3、經(jīng)直腸NOSES的標本環(huán)周直徑<3 cm、經(jīng)陰道NOSES的標本環(huán)周直徑3～5 cm為宜[32]。

現(xiàn)階段對NOSES的關注點主要聚焦在手術安全性方面，即無菌無瘤，筆者認為這也是常規(guī)腹腔鏡與傳統(tǒng)手術需要面對的。而對NOSES的質(zhì)疑主要在于經(jīng)結直腸端或陰道切口，通過狹窄的自然腔道取出標本，可能導致腫瘤種植或腸道、陰道內(nèi)細菌污染腹腔。但隨著術者的不斷實踐與總結經(jīng)驗，這一問題已得到很好的解決[32]。通過術前的充分準備、抗腫瘤與抗生素藥物的合理使用、術中無菌標本套的使用及大量沖洗，可有效避免腹腔污染及腫瘤種植的發(fā)生，改善患者的預后[7]。另一方面術中淋巴結清掃也很大程度影響患者預后，兩種術式的腫瘤復發(fā)與轉(zhuǎn)移差異無統(tǒng)計學意義。在患者長期生存方面，由于本研究納入的12篇文獻在患者存活率方面的數(shù)據(jù)提供甚少，且隨訪時間不統(tǒng)一，因此未予以Meta分析，其中Leung等[9]、李仕興等[21]、陳躍宇等[23]報道兩組患者生存率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；其他學者的研究也顯示兩組生存率差異無統(tǒng)計學意義[10,33]。本研究納入的文獻中，Zhu等[14]、朱佳成等[16]報道了腹腔感染病例，兩組手術腹腔感染率差異并無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。筆者認為通過術中無菌標本套的使用及淋巴結充分清掃，在腫瘤根治、無菌操作方面，NOSES與LAP的安全性差異無統(tǒng)計學意義，均符合腫瘤手術安全性的要求。

在術中出血量、術后疼痛感、術后下床活動時間及術后首次排氣時間方面，NOSES組具有明顯優(yōu)勢。在兩組手術時間差異無統(tǒng)計學意義的情況下，NOSES組術中出血量少，術中創(chuàng)傷少，筆者認為LAP組可能因腹部輔助切口造成更多出血。在術后疼痛感方面，因LAP的輔助切口，更容易造成血管神經(jīng)損傷，患者術后疼痛感更強，明顯限制了患者的咳嗽排痰及下床活動。筆者對此有較多體會，多數(shù)患者在腹部較長切口換藥時，面露更加疼痛的表情，且較長、較大的切口也會增加患者的心理負擔。而NOSES僅留有小切口，術后疼痛輕，患者沒有對較長切口的心理負擔，咳嗽、咳痰不受限制，也能更早的下床活動，同時促進胃腸道功能恢復，加快了術后首次排氣時間，促使患者機能較好、較快地恢復。此外NOSES的操作完全在腹腔內(nèi)進行，避免了腹腔臟器與外界接觸，減少了腹腔臟器的刺激，加快了康復。這些結果表明NOSES在術后恢復方面更具優(yōu)勢。

術后并發(fā)癥也是手術安全性很重要的評價指標，嚴重的并發(fā)癥可能導致手術失敗。本分析結果顯示，NOSES組術后總并發(fā)癥發(fā)生率更低，包括切口感染、切口疝、吻合口漏、肺部感染等。術后并發(fā)癥不僅會延長住院時間、增加住院費用，也會影響部分患者對醫(yī)生的信賴及對手術的滿意程度。筆者認為，LAP的并發(fā)癥發(fā)生率高于NOSES是因腹壁輔助切口增加了切口感染、切口疝的發(fā)生，此外疼痛感限制了患者用力咳嗽排痰、早期下床活動，這也增加了肺部感染及下肢深靜脈血栓的發(fā)生。在此方面，NOSES無輔助切口，從而并發(fā)癥更少，手術更具安全性。

本研究也存在不足：(1)因國外研究多為非隨機對照研究，納入的研究多為國內(nèi)研究；(2)缺乏術后長期的連續(xù)隨訪數(shù)據(jù)。

綜上所述，本研究結果顯示NOSES具備LAP優(yōu)點的同時，具有更好的近期療效與安全性，且無腹壁輔助切口疤痕，美容效果較好，符合人們對微創(chuàng)手術的追求。在符合NOSES適應證并征得患者同意的情況下，值得臨床推廣應用。