黃繼謙 葉曉華 楊康康 上官瑤瑤 董翌瑋 鄭雯潔

（溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院、育英兒童醫(yī)院兒童風濕科， 浙江溫州 325027）

自身炎癥性疾病（autoinflammatory disorders）由先天性免疫遺傳缺陷引起，特征是涉及皮膚、關節(jié)、漿膜、胃腸道和其他組織的反復無菌性炎癥發(fā)作的一類疾病[1]。2015年由國際免疫學聯合會制定的原發(fā)性免疫缺陷病分類中，自身炎癥性疾病屬于其中第7種[2]。

周期性發(fā)熱-阿弗他口炎-咽炎-淋巴結炎（periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenitis, PFAPA）綜合征是兒童時期最常見的自身炎癥性疾病，具體發(fā)病機制及基因變異尚未明確[2]。PFAPA綜合征主要臨床表現為周期性發(fā)熱、阿弗他口炎、咽炎及頸部淋巴結腫大，病程為自限性，發(fā)熱間期無任何不適，生長發(fā)育同正常兒童[3]。目前國內有少量病例報道[4-5]，但隨訪時間較短，治療手段單一，對臨床治療參考價值有限。本研究回顧性分析我院收治的13例PFAPA綜合征患兒的臨床表現、實驗室檢查、基因檢測結果、治療及隨訪情況，總結其臨床特點及治療與轉歸，以提高臨床醫(yī)生對該病的認識。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入2016年4月至2019年11月我院風濕科診斷的13例PFAPA綜合征患兒作為研究對象。 患兒均符合PFAPA綜合征的診斷標準[6]：（1）5歲前出現的固定的周期性發(fā)熱；（2）無上呼吸道感染癥狀并伴阿弗他口炎、咽炎及淋巴結炎中至少1種表現；（3）排除周期性粒細胞減少癥；（4）發(fā)熱間期完全沒有癥狀；（5）生長發(fā)育正常。排除標準：（1）感染性疾病；（2）自身免疫性疾??；（3）惡性腫瘤性疾??；（4）其他遺傳性或明確病因的周期性發(fā)熱相關疾病。

1.2 研究方法

回顧性收集所納入的PFAPA綜合征患兒的臨床資料，包括年齡、性別、臨床表現、實驗室檢查[血常規(guī)、紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）、降鈣素原（PCT）、細胞因子（流式熒光法）]、治療方案、隨訪結果，分析患兒發(fā)熱期、發(fā)熱間歇期血炎性指標結果。采集患兒及其父母外周血送第三方檢驗機構（北京邁基諾基因檢測公司）行全外顯子或免疫基因組外顯子DNA檢測，采用Sanger測序方法驗證所有患兒及其父母相關的基因突變位點。

1.3 統(tǒng)計學分析

運用Excel軟件進行數據處理。計量資料采用均數±標準差（）描述；計數資料采用例數和百分率（%）描述。

2 結果

2.1 一般資料

13例PFAPA綜合征患兒中，男性10例，女性3例。均在3歲內起病，平均發(fā)病年齡（14±10）個月，平均入院年齡（4.6±2.3）歲，生長發(fā)育均正常。1例患兒存在陽性家族史，其父親幼年時有“反復發(fā)熱、扁桃體化膿”病史，行“扁桃體切除術”后仍有間歇發(fā)熱，予“靜脈丙種球蛋白針劑”治療后發(fā)作減少，其余患兒無陽性家族史；均無近親婚配史。

2.2 臨床表現

13例PFAPA綜合征患兒均有周期性發(fā)熱表現，確診前反復發(fā)熱病史為（3.1±2.4）年，發(fā)熱期平均（4±1）d，年發(fā)作次數8～18次，發(fā)熱期均未超過7 d。13例發(fā)熱高峰時體溫均超過39℃，其中2例退熱前1 d體溫從39℃以上高峰降至38.5℃左右，第2天即降至正常，其余11例均從發(fā)熱高峰值急劇降至正常。發(fā)熱間歇期平均（30±5）d 。發(fā)熱時均有咽炎（100%），頸淋巴結炎11例（85%），阿弗他口炎5例（38%），皮疹2例（15%），肌痛1例（8%），熱性驚厥1例（8%），肝脾大1例（8%），腹腔積液1例（8%）。

2.3 實驗室檢查

13例PFAPA綜合征患兒發(fā)熱期ESR、CRP均升高，12例外周血白細胞（WBC）升高（92%），9例PCT升高（82%），8例SAA升高（89%）。未使用激素的情況下，在13例患兒共檢測的186次血常規(guī)和CRP中，可見隨體溫恢復，血WBC較CRP更快降至正常（圖1）。外周血WBC于體溫正常（1.1±0.8）d后降至正常，CRP于體溫正常（3.0±0.7）d后降至正常。發(fā)熱期WBC、CRP、ESR 3個指標均升高，其中WBC為（17±6）×109/L，CRP為（99± 44）mg/L，ESR為（25±13）mm/h，發(fā)熱間歇期WBC、CRP、ESR均降至正常值。所有患兒血培養(yǎng)、EB病毒、非典型肺炎抗體、結核等相關病原學檢查均為陰性，血免疫球蛋白系列、補體、T淋巴細胞亞群、胸部CT或胸片均未見異常，1例患兒抗核糖核蛋白抗體陽性，余抗核抗體、抗核抗體譜均陰性 。

3例PFAPA綜合征患兒在發(fā)熱期檢測了細胞因子，其中2例白細胞介素（IL）-4升高，2例IL-6升高，1例IL-10升高。

圖1 13例PFAPA綜合征患兒發(fā)熱期外周血CRP（圖A）和WBC（圖B）隨時間變化趨勢圖 發(fā)熱期平均4 d，隨體溫恢復，患兒血WBC較CRP更快降至正常。CRP的參考值：0～8 mg/L；WBC的參考值：（5～12）×109/L。

2.4 治療與轉歸

13例PFAPA綜合征患兒的發(fā)熱在不使用抗生素的情況下可逐漸恢復至正常。使用單劑量糖皮質激素治療10例（潑尼松，1～2 mg/kg），給藥后當次發(fā)熱均迅速緩解。當下次周期性發(fā)熱發(fā)作時逐步減少激素劑量，下調至每次＜0.5 mg/kg時3例需要2次激素治療發(fā)熱方能緩解。使用激素并未中止周期性發(fā)熱的反復發(fā)作，且其中8例（80%）使用激素后發(fā)熱間歇期縮短，從平均29 d縮短至18 d。

使用西咪替丁治療4例，1例使用半年無發(fā)作，停藥后再次發(fā)作2次，再次使用西咪替丁治療半年后停藥，現已隨訪11個月，無再次發(fā)作；1例發(fā)熱間歇期由30 d延長至70 d，仍有反復發(fā)作后改為秋水仙堿治療；2例無效。

使用秋水仙堿治療4例，其中1例隨訪37個月，無再次發(fā)作，已逐步減少藥物劑量；1例隨訪16個月，無再次發(fā)作，藥物耐受性良好；另外2例中其中1例因腹瀉停藥，現仍每月發(fā)作1次，予非甾體類抗炎藥對癥處理，另1例因肝功能損害、肌酶升高而停藥，改為沙利度胺治療，隨訪10個月無再次發(fā)作。

扁桃體切除2例，其中1例已隨訪3年，無再次發(fā)作；另1例7年前（1歲）切除扁桃體，術后1～2年每半年發(fā)作1次，此后逐漸增加至3～4個月發(fā)作1次，第7年增加至每月發(fā)作1次，目前未予特殊用藥。

2.5 基因檢測

13例PFAPA綜合征患兒中6例行醫(yī)學全外顯子基因測序，7例行自身炎癥性疾病panel基因檢測，未發(fā)現單基因陽性結果，但其中6例（46%）檢測出父源或母源MEFV基因雜合突變。

3 討論

1987年，Marshall等[7]首次報道表現為周期性發(fā)熱伴有口炎、咽炎及淋巴結炎的一種疾病，以PFAPA綜合征命名此疾病。挪威一項隊列研究顯示其發(fā)病率為2.3‰，男性發(fā)病率高于女性[8]。常于5歲前起病，多在青春期自愈，10歲后罕見仍有癥狀[9]，亦有成人發(fā)病報道[10]。

本研究13例PFAPA綜合征患兒均在3歲內起病，從起病到確診最長7年余，均診斷為“化膿性扁桃體炎”或“呼吸道感染”，有反復使用抗生素的治療經歷。兒童扁桃體4～8歲才進入發(fā)育高峰，所以對于年幼起?。ā?歲）的不明原因周期性發(fā)熱伴咽炎、頸淋巴結炎或阿弗他口炎，無咳嗽、流涕等呼吸道感染癥狀，伴有ESR、CRP等炎性指標升高，且對激素治療反應良好的患兒，應警惕PFAPA綜合征，關注是否存在固定的發(fā)熱周期，每次發(fā)作癥狀是否相似，早期診斷可避免患兒長期反復使用抗生素，提高生活質量。

對于PFAPA綜合征，目前無特異性實驗室檢查。在發(fā)作期，患兒的血WBC、CRP、ESR常增高，在發(fā)熱間歇期降至正常[6,11]。本研究結果顯示，患兒臨床癥狀緩解和非特異性炎癥指標恢復基本平行。血WBC、ESR、CRP在發(fā)熱間歇期均可逐步恢復正常，其中血WBC恢復最快，其次是CRP，而SAA恢復較慢。自身炎癥性疾病患者發(fā)熱間歇期若SAA持續(xù)高于正常水平，有發(fā)生臟器淀粉樣變風險[12]。SAA恢復較慢患兒是否存在預后不良風險，有待進一步驗證。部分患兒亦出現PCT升高，但均為輕度升高。

PFAPA綜合征易誤診為化膿性扁桃體炎。Gazi等[13]研究顯示，PFAPA綜合征與化膿性扁桃體炎在表達抗菌肽水平上沒有區(qū)別。國內外對二者的相關研究極少，臨床上如何準確、快速區(qū)分早期的PFAPA綜合征與化膿性扁桃體炎還有待進一步研究。

PFAPA綜合征還需與感染性疾病、家族性地中海熱、腫瘤壞死因子受體相關周期性綜合征、冷炎素相關周期性綜合征等疾病鑒別[6]。尤其是間歇期炎性指標未降至正常，且持續(xù)到下一個發(fā)熱周期出現，需仔細排除其他自身炎癥性疾病。有報道臨床診斷為PFAPA綜合征，最后基因確診為腫瘤壞死因子受體相關周期熱綜合征（tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome）的病例[14]，所以建議對臨床表現不典型患兒仍需進行基因檢測以排除其他導致周期熱的疾病。PFAPA綜合征的發(fā)病機制仍不清楚，盡管不是單基因疾病，但據報道仍有10%～15%患兒有家族聚集性[15]。

本組病例MEFV基因雜合突變率高達46%。有研究顯示攜帶MEFV突變的PFAPA綜合征患兒臨床癥狀較輕，對低劑量激素反應良好[16]。另有研究認為存在MEFV基因變異PFAPA綜合征患兒對秋水仙堿的反應更好[17-18]，但MEFV突變賦予的具體“保護”機制尚未闡明。

PFAPA綜合征的治療目標主要是控制急性期癥狀，減少發(fā)作次數。鑒于它是一種自限性疾病，確診后可以觀察隨訪為主，僅予非甾體類抗炎藥對癥治療。當家屬自覺周期性發(fā)熱對患兒日常生活學習有較大影響時，可提供以下幾個治療方案：（1）在發(fā)熱第1天予單劑量潑尼松（1～2 mg/kg）口服，大多數可在數小時內緩解，若體溫48 h內再次升高，可重復給藥1次[19]。一項納入301名PFAPA綜合征患兒的研究顯示，其中63%患兒發(fā)熱迅速控制，僅5%對激素治療無反應[3]。本組病例中有3例患兒因發(fā)熱間歇期縮短或顧忌激素不良反應而更換為西咪替丁治療，2例更換為秋水仙堿治療。（2）秋水仙堿：從小劑量開始，≤5歲 者≤ 0.5 mg/d；5～10 歲者 0.5～1.0 mg/d，≥ 10 歲 者1.0～1.5 mg/d，兒童最大劑量為2 mg/d[20]。本組患兒中秋水仙堿治療有效2例，其中1例隨訪37個月無再次發(fā)作，1例隨訪16個月無再次發(fā)作，目前均已減量治療。（3）西咪替?。貉芯匡@示西咪替丁治療PFAPA綜合征的有效率為20%～43%[6]。自1992年建議使用西咪替丁作為PFAPA綜合征的治療方法以來[21]，近年該治療方案的應用逐漸減少，考慮與其有效率欠佳有關。本組病例中，4例使用西米替丁治療，2例有效。（4）扁桃體切除術：尤其適用于明顯扁桃體腫大，藥物治療無效或顧忌藥物不良反應的患兒。一項隨機對照研究顯示，與非手術組比較，手術治療對立即緩解癥狀有顯著效果[22]。本組病例中，2例行扁桃體切除術，1例效果明顯，另1例術后發(fā)熱情況僅暫時好轉，隨年齡增長，發(fā)熱頻率增加。鑒于PFAPA綜合征是自限性疾病，是否施行手術治療應與患兒家屬充分溝通。本組1例患兒有高熱驚厥，使用秋水仙堿因不良反應而停藥，且家屬拒絕激素治療，嘗試沙利度胺治療反應良好，提示沙利度胺可作為上述治療無效的二線治療。此外，匹多莫德因其免疫調節(jié)作用已被建議作為PFAPA綜合征的一種新的潛在治療方案[23-24]，一項隨機對照研究提示高劑量匹多莫德可以有效、安全地減少兒童PFAPA綜合征發(fā)作[25]。

綜上所述，年幼起?。ā?歲）的不明原因反復發(fā)熱伴咽炎、扁桃體炎患兒，臨床醫(yī)師應警惕PFAPA綜合征。該病預后良好，有自限性，早期診斷可避免反復使用抗生素治療，有效提高患兒及其家庭生活質量。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。