李建波 吳文燊 杜邦 徐鳳丹 李寧 列錦艮 何曉光

（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬東莞兒童醫(yī)院新生兒科，廣東東莞 523325）

缺氧缺血性腦?。╤ypoxic ischemic encephalopathy, HIE）是新生兒死亡和殘疾的重要原因[1]。目前亞低溫治療作為中度和重度HIE的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一取得了極大成功，但HIE患兒仍然有30%～70%的死亡或殘疾風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。亞低溫治療是指采用人工誘導(dǎo)的方法將機(jī)體溫度降低2～5℃，以減少急性缺血性事件后的二次能量衰竭，具有神經(jīng)保護(hù)作用[4]。全身性亞低溫治療過程中核心溫度的降低導(dǎo)致一系列生理學(xué)參數(shù)的改變，包括心率（heart rate, HR）、呼吸、血壓、心輸出量（cardiac output, CO）、外周血管阻力等[5-6]。有研究顯示，隨著全身溫度下降，低溫帶來的全身不良反應(yīng)也相應(yīng)增多。在心臟驟停、心臟手術(shù)或急性中風(fēng)的成人中，亞低溫治療對心血管系統(tǒng)的不良事件有被報(bào)道[7-9]。有文獻(xiàn)報(bào)道，使用彩色多普勒方法，對亞低溫治療HIE的新生兒進(jìn)行CO測量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)降溫和復(fù)溫對CO有影響[10-11]。亞低溫過程中，如果CO下降超出一定范圍，可能會進(jìn)一步影響腦血流動力學(xué)，從而加重腦損傷的程度。阻抗法是一種無創(chuàng)、連續(xù)監(jiān)測CO的方法，本課題組前期比較發(fā)現(xiàn)阻抗法與彩色多普勒法在測量CO方面一致性良好[12]。為了進(jìn)一步探討中重度HIE新生兒在全身亞低溫治療中的血流動力學(xué)變化，本研究使用阻抗式無創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測系統(tǒng)，對患兒全身亞低溫治療誘導(dǎo)低溫期前后血流動力學(xué)參數(shù)進(jìn)行測量及比較，以期科學(xué)評估亞低溫下的血流動力學(xué)狀態(tài)，減少不必要、不恰當(dāng)?shù)母深A(yù)，確保亞低溫神經(jīng)保護(hù)策略的有效性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2017年7月至2020年4月在廣東醫(yī)科大學(xué)附屬東莞兒童醫(yī)院新生兒科住院，出生時發(fā)生窒息，診斷為中重度HIE并接受全身亞低溫治療的新生兒為研究對象，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[13]。排除標(biāo)準(zhǔn)：患兒在誘導(dǎo)低溫期存在嚴(yán)重影響血流動力學(xué)的病理狀況，如嚴(yán)重影響血流動力學(xué)參數(shù)的動脈導(dǎo)管未閉、新生兒持續(xù)肺動脈高壓、休克，使用正性肌力藥物[多巴胺和/或多巴酚丁胺＞7.5 μg/（kg · min）]、縮血管藥物（腎上腺素或去甲腎上腺素）、大劑量抗驚厥藥物等。亞低溫指征：參照《亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病方案（2011）》[14]。亞低溫方法：采用全身亞低溫方法，將患兒置于遠(yuǎn)紅外輻射式搶救臺，關(guān)閉輻射臺加溫裝置，使用亞低溫治療儀（美國CSZ水毯式醫(yī)用控溫儀Blanketrol?Ⅲ）對患兒進(jìn)行全身亞低溫治療，控制直腸溫度在34℃（目標(biāo)溫度），并維持72 h；治療結(jié)束后開啟輻射臺保溫裝置進(jìn)行緩慢復(fù)溫，每2 h溫度上升0.5℃[12]；復(fù)溫后的24 h內(nèi)繼續(xù)保留直腸溫度探頭，目標(biāo)溫度36.0～36.5℃，確保嬰兒頭部無覆蓋物，自然冷卻。亞低溫結(jié)束后10 d內(nèi)完善頭顱核磁共振和聽性腦干反應(yīng)檢查。

該研究已獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)（倫2019121111）及患兒家屬的知情同意。

1.2 研究方法

記錄全身亞低溫治療誘導(dǎo)期開始時及達(dá)到目標(biāo)直腸溫度34℃時患兒HR、平均動脈壓（mean arterial pressure, MAP）、 每 搏 輸 出 量（stroke volume, SV）、CO、心臟指數(shù)（cardiac index, CI）和總外周阻力（total peripheral resistance, TPR），同時記錄血乳酸和大腦中動脈阻力指數(shù)（resistance index, RI）。測量方法：采用阻抗式無創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測系統(tǒng)進(jìn)行血流動力學(xué)監(jiān)測，獲得SV、CO、CI、TPR等參數(shù)結(jié)果。測量時患兒取仰臥位，將電極片分別粘貼在患兒腕關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)處動脈搏動明顯部位，連續(xù)間隔30 s采集3次數(shù)據(jù)，取平均值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示；非正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示；計(jì)數(shù)資料用率（%）表示。比較亞低溫前及達(dá)到目標(biāo)直腸溫度34℃時血流動力學(xué)參數(shù)的差異采用配對t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共有21例中重度HIE新生兒在亞低溫治療過程中進(jìn)行無創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測，其中男16例（76%），女5例（24%）；剖宮產(chǎn)3例（14%）；胎齡（39.6±1.1）周，出生體重（3 439±517）g；1 min Apgar評分為（4.5±2.1）分，5 min Apgar評分為（6.8±2.0）分，10 min Apgar評分為（8.0±2.0）分。16例新生兒行臍動脈血?dú)夥治觯琾H值為6.9±0.1，BE值為-18.5±4.2；20例新生兒生后1 h行動脈血?dú)夥治?，pH值為7.2±0.1，BE值為 -12.0（-15.0，-6.1）。

2.2 誘導(dǎo)低溫期血流動力學(xué)變化情況

開始誘導(dǎo)低溫治療平均時間為出生后（1.8±1.1）h，開始誘導(dǎo)低溫前病人的平均核心溫度為（35.5±0.6）℃。2例患兒在誘導(dǎo)低溫期間接受了嗎啡鎮(zhèn)痛；21例患兒在誘導(dǎo)低溫期間均接受了靜脈鎮(zhèn)靜或抗驚厥治療（包括給予苯巴比妥鈉、地西泮和咪達(dá)唑侖）。與亞低溫前比較，患兒在達(dá)到目標(biāo)直腸溫度34℃時，HR、CO和CI均明顯下降（P＜0.05），SV、MAP及RI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），TPR明顯升高（P＜0.05）。與亞低溫前比較，達(dá)到目標(biāo)直腸溫度34℃時，患兒的血乳酸水平明顯下降（P＜0.05）。見表1。

表1 亞低溫前與達(dá)到目標(biāo)直腸溫度34℃時患兒血流動力學(xué)參數(shù)比較 （n=21，）

表1 亞低溫前與達(dá)到目標(biāo)直腸溫度34℃時患兒血流動力學(xué)參數(shù)比較 （n=21，）

注：[HR]心率；[MAP]平均動脈壓；[SV] 每搏輸出量；[CO]心輸出量；[CI]心臟指數(shù)；[TPR] 總外周阻力；[Lac]乳酸；[RI]大腦中動脈阻力指數(shù)。

指標(biāo) 亞低溫前 達(dá)到目標(biāo)直腸溫度34℃時 t值 P值HR (次 /min) 129±12 102±14 8.541 ＜0.0001 MAP (mm Hg) 50±7 51±5 -1.417 0.173 SV (mL/kg) 1.6±0.6 1.6±0.9 0.146 0.885 CO [mL/(min · kg)] 196±89 158±90 2.190 0.041 CI [mL/(min · m2)] 3.0±1.2 2.4±1.2 2.408 0.026 TPR [(dyn · s)/cm5]7 703±2 57910 202±3 870-3.293 0.004 Lac (mmol/L) 8±5 5±4 3.851 0.001 RI 0.67±0.10 0.65±0.08 1.113 0.279

3 討論

低溫對血流動力學(xué)指標(biāo)有影響。在本研究中，中重度HIE患兒在接受全身亞低溫治療誘導(dǎo)低溫期間血流動力學(xué)發(fā)生了顯著的變化。在誘導(dǎo)低溫期間，HR下降，SV無明顯變化，CO及CI下降，TPR升高。

通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在降溫過程中，豬的心率從89次/min下降到65次/min，CO從6.1 L/min下降到（4.4±0.2）L/min[15]。在臨床試驗(yàn)中同樣發(fā)現(xiàn)低溫對CO有影響，Yoon等[11]對32例新生兒進(jìn)行亞低溫治療的研究中，與對照組相比，亞低溫組患兒在亞低溫期間的左心室心輸出量（LVCO）、降主動脈血流量（DABF）、DABF/LVCO比值明顯降低，降主動脈抵抗指數(shù)升高、尿量減少，說明低溫會影響機(jī)體血流動力學(xué)從而影響器官灌注。

窒息后患兒大腦血流動力學(xué)的改變是腦損傷的重要原因之一，原發(fā)階段缺氧缺血事件導(dǎo)致腦血流和氧運(yùn)減少，細(xì)胞損傷，后進(jìn)入潛伏階段，腦氧合和灌注恢復(fù)，但窒息后不同程度的血管舒縮性麻痹可能導(dǎo)致過度灌注，同時再灌注后自由基的生成增加及細(xì)胞內(nèi)鈣超載可能加重腦損傷[16]，減少再灌注期間充血是亞低溫治療實(shí)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)作用的途徑之一[17]，其他途徑包括降低腦細(xì)胞代謝水平，減少氧和能量的消耗，減少細(xì)胞外谷氨酸積累，抑制缺氧缺血后細(xì)胞因子的釋放，抑制caspase酶從而阻止程序性細(xì)胞死亡等[18-19]。低溫治療方法有兩種：選擇性頭部低溫和全身低溫，全身性亞低溫不僅降低腦部細(xì)胞基礎(chǔ)代謝水平，全身基礎(chǔ)代謝率也同時下降，對各系統(tǒng)的損傷恢復(fù)可能更好。但隨著全身溫度的下降，低溫帶來的全身不良反應(yīng)也相應(yīng)增多[20]。既往的臨床觀察研究提示，在體溫降低期間，機(jī)體的外周血管收縮、心動過緩、心律失常、低血壓、CO減少，血液黏滯度增加等[21]。雖然亞低溫對大腦有保護(hù)作用，但由于血流動力學(xué)受影響，可能會影響在亞低溫期間腦灌注水平，特別是在實(shí)施全身亞低溫的情況下。HIE患兒血流動力學(xué)不穩(wěn)定，李愛麗[22]將HIE患兒與健康新生兒進(jìn)行腦動脈血流動力學(xué)比較研究，發(fā)現(xiàn)HIE患兒與對照組比較，大腦前、中、后動脈收縮期峰值流速、舒張期峰值流速及平均流速均降低，血管阻力指數(shù)增高。亞低溫會降低CO，如果CO下降超出一定范圍，可能會進(jìn)一步影響腦血流動力學(xué)，從而加重腦損傷的程度。

本研究的數(shù)據(jù)顯示，全身亞低溫治療誘導(dǎo)低溫前后SV的變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，低溫沒有降低SV，因?yàn)榭梢酝ㄟ^增加肌原纖維對心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子的敏感性來增加心肌收縮力[23]，推測CO的下降主要是因?yàn)镠R的下降。本研究同樣觀察到低溫增加外周血管阻力，TPR從誘導(dǎo)低溫前的（7 703±2 579）（dyn · s）/cm5增 加 到（10 202±3 870）（dyn · s）/cm5。接受亞低溫治療的嬰兒目標(biāo)MAP不低于40 mm Hg[24]，在CO減少的情況下，機(jī)體通過外周血管的收縮增加阻力從而維持正常的血壓應(yīng)該是合理的，阻力增加的另外一個原因可能是低溫下血液黏滯度的增加。CO、TPR和MAP的變化，在心血管生理機(jī)制上是合理的，可以提供低溫下合適的組織灌注和氧輸送；我們同時觀察到，與誘導(dǎo)低溫前比較，達(dá)到目標(biāo)直腸溫度34℃時患兒的血乳酸水平明顯下降[（8.2±4.9）mmol/L vs（4.8±3.8）mmol/L]；誘導(dǎo)低溫前后患兒RI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但具體價(jià)值有待進(jìn)一步研究。

在卵圓孔或動脈導(dǎo)管水平未出現(xiàn)大量分流的情況下，腦灌注與CO直接相關(guān)，尤其在窒息缺氧的情況下，腦血流的自動調(diào)節(jié)機(jī)制受損，這種相關(guān)性更加密切[25]。亞低溫下CO的下降導(dǎo)致腦血流量的相對減少，減輕了再灌注損傷，同時，可以滿足腦耗氧量的相對減少。雖然目前尚不清楚在進(jìn)行亞低溫情況下合適的CO，但我們認(rèn)為在亞低溫過程中持續(xù)監(jiān)測血流動力學(xué)是必要的，這有助于鑒別窒息后原發(fā)心肌損傷和低溫治療對心血管系統(tǒng)的影響，從而優(yōu)化血流動力學(xué)管理策略。

本研究不足之處在于缺乏腦血流動力學(xué)及腦氧含量等參數(shù)，未能明確血流動力學(xué)指標(biāo)的改變對腦灌注的影響。另外，本研究沒有選擇罹患中度和重度HIE但沒有進(jìn)行全身亞低溫治療的患兒進(jìn)行比較分析，只是對比了同一個病人在誘導(dǎo)低溫期前后的血流動力學(xué)改變，誘導(dǎo)低溫期一般1～2 h，已經(jīng)能夠較好地提示溫度降低對HIE患兒血流動力學(xué)的影響。

綜上所述，全身亞低溫治療對窒息后中重度HIE新生兒的血流動力學(xué)產(chǎn)生顯著影響，表現(xiàn)為HR、CO和CI的下降，TPR升高，但SV無顯著改變。在全身亞低溫治療期間，需要進(jìn)行持續(xù)的血流動力學(xué)監(jiān)測，對血流動力學(xué)狀態(tài)的不恰當(dāng)評估和干預(yù)，可能會降低亞低溫神經(jīng)保護(hù)策略的有效性。