楊洪秀 冷雪霏 胡思翠 李誠 喬凌燕 陳志紅 李堂

（1.青島市婦女兒童醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，山東青島 266000；2.青島大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)分泌兒科，山東青島 266000）

1型糖尿病（T1DM）是嚴(yán)重威脅兒童及青少年健康的慢性疾病，系因胰島β細(xì)胞破壞，胰島素分泌絕對不足所導(dǎo)致，須長期應(yīng)用胰島素治療。近年流行病學(xué)研究表明，該病發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈逐年上升趨勢[1]。2010～2013年，我國14歲以下兒童T1DM的發(fā)病率為1.93/10萬人[2]。目前兒童T1DM常采用的治療方式為：預(yù)混胰島素每日兩次注射、多次皮下胰島素注射（MDI）和持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）。其中MDI及CSII兩種治療方式為目前普遍認(rèn)可的治療T1DM的強(qiáng)化治療方法。糖尿病控制與并發(fā)癥研究，以及糖尿病干預(yù)和并發(fā)癥的流行病學(xué)研究均證實(shí)，通過強(qiáng)化治療可以長期控制血糖水平，減少或延緩并發(fā)癥的發(fā)生[3-5]。且應(yīng)用CSII相對于MDI來說可減少每日皮下注射次數(shù)，對恐懼打針的孩子來說很重要。再者，胰島素泵在生活中應(yīng)用更為靈活，因此對于年齡較大的兒童和青少年，應(yīng)用胰島素泵可使其運(yùn)動和社交活動更方便一些。

部分發(fā)達(dá)國家及少數(shù)發(fā)展中國家已將胰島素泵納入醫(yī)療保險(xiǎn)內(nèi)，患有T1DM的兒童青少年可享受其國家的報(bào)銷政策。因我國人口眾多，胰島素泵價(jià)格昂貴，目前我國絕大部分地區(qū)尚未將胰島素泵納入醫(yī)保政策，因此T1DM帶泵患兒相對少，故長期隨訪結(jié)果國內(nèi)數(shù)據(jù)較少，查閱國內(nèi)文獻(xiàn)資料尚無CSII與MDI兩種治療方式的長期隨訪及療效的對比。2015年1月青島市成為國內(nèi)首個(gè)將胰島素泵納入青少年兒童T1DM大病統(tǒng)籌報(bào)銷政策的城市，使得更多青島市T1DM患兒選擇應(yīng)用胰島素泵治療。本研究近年來收集青島地區(qū)兒童及青少年T1DM帶泵病例資料，且隨訪時(shí)間長達(dá)3年，通過對比CSII與MDI治療前及治療后1年、2年及3年的糖化血紅蛋白（HbA1C）水平，糖尿病酮癥酸中毒（DKA）再發(fā)生情況，評估兩種治療療效差異，以期指導(dǎo)兒科臨床醫(yī)生對兒童T1DM的治療。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2015年1月至2019年3月青島市婦女兒童醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科及青島大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)分泌兒科收治的應(yīng)用實(shí)時(shí)動態(tài)722胰島素泵系統(tǒng)行CSII治療或MDI治療的T1DM患兒為研究對象。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）按照2019年WHO制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]診斷為T1DM；（2）年齡18歲以下；（3）使用CSII治療或MDI治療＞1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他類型糖尿病；（2）病程1年以下；（3）年齡＞18歲；（4）2015年本研究啟動之前已經(jīng)開始使用胰島素泵治療的T1DM患兒。

該研究已獲得青島市婦女兒童醫(yī)院科研倫理委員會批準(zhǔn)（QFELL-KY-2019-61）。

1.2 病歷資料收集

本研究系回顧性研究，分析的數(shù)據(jù)來自患兒首診及CSII或MDI治療1年、2年、3年時(shí)臨床及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，根據(jù)胰島素治療方式分為CSII組和MDI組。CSII組共收集基線病例91例，隨訪1年70例，隨訪2年59例，隨訪3年34例；MDI組共收集基線病例75例，隨訪1年53例，隨訪2年30例，隨訪3年15例。

評估指標(biāo)包括以下指標(biāo)的治療前后變化：HbA1C（膠乳凝集反應(yīng)法）、血壓、三酰甘油（終點(diǎn)法）、總膽固醇（酶法）、高密度脂蛋白（直接法）、低密度脂蛋白（直接法）；并發(fā)癥的發(fā)生情況，如心血管病、腎臟病、眼病、神經(jīng)病變。

參照文獻(xiàn)[7-8]自制表格，對應(yīng)用胰島素泵治療的患兒及家屬進(jìn)行滿意度調(diào)查，共設(shè)計(jì)18個(gè)問題，每個(gè)問題賦予1～5分，總分90分，其中很滿意分值為73～90分，滿意分值為55～72分，一般分值為37～54分，不滿意分值為19～36分，很不滿意分值為0～18分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)、率或構(gòu)成比（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

CSII組及MDI組在發(fā)病初期、隨訪第1年、第2年和第3年年齡及性別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1～2）。CSII組及 MDI組在隨訪第1年、第2年和第3年病程比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

2.2 兩組HbA1C水平變化

發(fā)病初期兩組HbA1C水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.50），隨訪第1年CSII組HbA1C水平低于MDI組（P=0.04），隨訪第2年和第3年兩組HbA1C水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表4）。隨訪第1年、第2年、第3年CSII組HbA1C＜7.5%所占比例均高于MDI組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表1 MDI組與CSII組年齡比較 （，歲）

表1 MDI組與CSII組年齡比較 （，歲）

組別 基線 第1年 第2年 第3年MDI組 8.4±3.5 (n=75) 8.7±3.6 (n=53) 9.1±3.9 (n=30) 11.0±4.2 (n=15)CSII組 8.3±3.4 (n=91) 9.5±3.7 (n=70) 9.9±3.5 (n=59) 11.2±3.1 (n=34)t值 -0.29 1.20 0.98 0.12 P值 0.78 0.23 0.33 0.90

表2 CSII組與MDI組性別構(gòu)成比較 （男/女，例）

表3 CSII組與MDI組病程比較 （，年）

表3 CSII組與MDI組病程比較 （，年）

組別 第1年 第2年 第3年MDI組 1.21±0.24(n=53)3.18±0.26(n=15)CSII組 1.23±0.22(n=70)2.27±0.24(n=30)2.24±0.26(n=59)3.09±0.25(n=34)t值 0.45 -0.58 -1.20 P值 0.65 0.56 0.23

表4 CSII組與MDI組HbA1C水平比較 （，%）

表4 CSII組與MDI組HbA1C水平比較 （，%）

組別 基線 第1年 第2年 第3年MDI組 13.0±2.8 (n=75) 8.5±2.0 (n=53) 9.0±2.4 (n=30) 10.2±3.2 (n=15)CSII組 12.7±3.0 (n=91) 7.8±1.9 (n=70) 8.1±0.7 (n=59) 8.7±2.0 (n=34)t值 -0.824 -2.045 -1.966 -1.704 P值 0.498 0.043 0.052 0.105

表5 CSII組與MDI組HbA1C＜7.5%所占比例比較[%（n/N）]

2.3 DKA復(fù)發(fā)情況

隨訪3年內(nèi)，CSII組再發(fā)生DKA人數(shù)共2人，MDI組再發(fā)生DKA人數(shù)共8人。

2.4 其他

隨訪第3年，血壓、血脂在CSII組與MDI組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表6。

表6 隨訪第3年CSII組與MDI組血壓、血脂水平比較

2.5 并發(fā)癥情況

兩組患兒在發(fā)病時(shí)及隨訪過程中均未發(fā)生心血管病、腎臟病、眼病、神經(jīng)病變等并發(fā)癥情況。

2.6 滿意度調(diào)查

采用自制表格，對應(yīng)用胰島素泵治療的患兒及家屬進(jìn)行滿意度調(diào)查，共收集到問卷反饋96份，其中很滿意者占29%，滿意者占58%，感覺一般者占11%，不滿意者占1%，無很不滿意者。

3 討論

CSII是T1DM的有效治療方式，其安全性已在不同年齡段患兒中得到確證，成為T1DM患兒的理想選擇。自2015年青島市政府將兒童青少年T1DM納入醫(yī)保報(bào)銷病種，同時(shí)將胰島素泵及管路耗材納入醫(yī)保以來，青島地區(qū)兒童青少年T1DM胰島素泵帶泵率明顯升高，目前帶泵人數(shù)約占總發(fā)病人數(shù)的30%～40%。文獻(xiàn)報(bào)道德國胰島素泵的使用率約為41%，美國T1DM的胰島素泵使用率約為47%[9]。得益于青島市醫(yī)保政策，青島地區(qū)的T1DM患兒帶泵率水平接近歐美發(fā)達(dá)國家水平。該研究為回顧性研究，隨訪患兒治療時(shí)間1～3年不等，因此出現(xiàn)隨著治療療程年限增加，符合要求的樣本量逐漸減少；其次，隨著病程的延長，部分家屬依從性降低，隨訪人數(shù)逐漸減少，從而導(dǎo)致數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)存在一定的偏倚和因?yàn)闃颖玖繙p少導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)效能降低，臨床上尚待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量后行進(jìn)一步分析。該研究反映了胰島素泵及皮下胰島素治療的真實(shí)世界情況，為臨床研究提供一定的價(jià)值。

近年來越來越多的研究表明，CSII較MDI可更好地控制血糖。本研究對比分析應(yīng)用CSII與MDI治療前及治療1年、2年、3年的HbA1C水平來評估兩種治療方式的療效差異。其中，治療1年末CSII組的HbA1C較MDI組降低0.7%，而第2年末CSII組的HbA1C較MDI組降低0.9%，第3年末CSII的HbA1C較MDI組降低1.5%。ISPAD指南建議18歲以下兒童和青少年血糖控制目標(biāo)為HbA1C＜7.5%[10]。CSII組 3 年的 HbA1C＜7.5% 比例均高于MDI組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量較少有關(guān)。第1年CSII組HbA1C水平控制良好，而在第2年HbA1C水平出現(xiàn)升高情況，這與國外相關(guān)研究相類似。2013年澳大利亞一項(xiàng)隨訪7年的345例經(jīng)CSII治療的T1DM患兒的研究結(jié)果顯示第2年HbA1C水平開始升高，但總體較MDI組降低0.3%[11]。2018年土耳其的一項(xiàng)隨訪5年的52例CSII及38例MDI治療患兒的對照研究顯示隨著隨訪時(shí)間的推移，HbA1C水平逐年升高，但總體較MDI組降低[12]。對于第2年CSII組HbA1C水平較第1年升高的因素考慮如下：（1）隨著時(shí)間的推移，患兒及家屬對疾病重視度和治療依從性逐步放松；（2）在不能完全管理疾病和兒童青少年生長發(fā)育要求的情況下，逐漸放寬飲食和行為限制；（3）部分患兒逐步進(jìn)入青春期，激素的劇烈變化能拮抗胰島素的降糖作用，以及部分患兒出現(xiàn)心理叛逆，對自身疾病管理疏忽；（4）第1年部分T1DM患兒經(jīng)歷0.5～1年“蜜月期”，自身胰島功能殘存，血糖控制相對較好。

國內(nèi)外多家醫(yī)院臨床數(shù)據(jù)表明，CSII較MDI可減少胰島素的用量，降低低血糖及DKA的再入院率。該研究系回顧性研究，患兒每年胰島素用量不能獲得，故缺少該部分資料。部分研究觀察發(fā)現(xiàn)CSII組胰島素用量較MDI組低。Pickup等[13]觀察到CSII組的每日胰島素劑量較低。Szypowska等[14]的研究中，與接受MDI治療的患者相比，CSII患者使用的胰島素劑量較低。大多數(shù)研究表明CSII組DKA再發(fā)生率低于MDI組[15]，該研究中CSII組再發(fā)生DKA人數(shù)少于MDI組，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生與血糖控制密切相關(guān)。然而，糖尿病患兒因其更長的睡眠時(shí)間、不可預(yù)知的行為、不可預(yù)知的飲食習(xí)慣及對胰島素的敏感性高等因素的存在可導(dǎo)致血糖難以控制[16]。如果不能很好地控制血糖，可導(dǎo)致患兒過早出現(xiàn)各種并發(fā)癥。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，患兒可在病程12年左右出現(xiàn)各種并發(fā)癥和合并癥[17]，進(jìn)而極大地影響生活質(zhì)量。應(yīng)用胰島素泵可使飲食更靈活、胰島素的設(shè)定更好地模擬機(jī)體胰島素生理分泌水平，生活質(zhì)量得到更好的改善，該研究進(jìn)行胰島素泵滿意度調(diào)查，87%的患兒及家屬對胰島素泵治療較滿意。因胰島素泵治療的靈活性和生活方便性，隨著年齡的增大和病程的延長，家屬更傾向于選擇胰島素泵。該研究進(jìn)行隨訪觀察時(shí)間尚短，目前隨訪的CSII組患兒及MDI組患兒均未出現(xiàn)并發(fā)癥情況。

綜上所述，CSII治療T1DM患兒的HbA1C水平較MDI治療結(jié)果更低，血糖水平控制更好。該研究系回顧性隊(duì)列研究，存在數(shù)據(jù)缺失情況，但可反映CSII與MDI治療在真實(shí)世界里的差異性。本研究隨訪時(shí)間尚短，樣本量相對小，后期可繼續(xù)隨訪以更好地評估兩種治療方式對血糖控制的臨床差異，以指導(dǎo)兒科臨床醫(yī)生對于兒童T1DM的治療。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。