陳茂麗 陳明英 高巍 程聰

(雅安市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，四川 雅安 625000)

膿毒癥為創(chuàng)傷或感染引起的危重癥，可導(dǎo)致患者多器官功能衰竭，休克甚至死亡[1]。急性腎損傷為膿毒癥的并發(fā)癥，發(fā)生率為48%，病死率高達(dá)73%[2]，病死率遠(yuǎn)高于無(wú)急性腎損傷患者。膿毒癥急性腎損已成為影響膿毒癥患者預(yù)后和病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。PHVHF為較新的血液凈化模式，較傳統(tǒng)CVVH能更有效地清除炎性因子，阻止膿毒癥急性腎損傷進(jìn)展，改善臨床預(yù)后。在PHVHF治療過(guò)程中抗凝劑的選擇尤為重要，常規(guī)肝素全身抗凝會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，并可能引發(fā)肝素相關(guān)性血小板減少癥，而局部枸櫞酸抗凝具有更好的抗凝效果和更高的安全性，并有研究顯示其能促進(jìn)患者T淋巴細(xì)胞亞群免疫調(diào)節(jié)，改善患者預(yù)后[4]。目前，關(guān)于局部枸櫞酸抗凝在PHVHF中的應(yīng)用鮮有報(bào)道。本研究擬探討PHVHF結(jié)合局部枸櫞酸抗凝治療膿毒癥急性腎損傷的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年9月～2019年12月在本院腎內(nèi)科住院治療的86例膿毒癥急性腎損傷患者臨床資料，按治療方法不同分成對(duì)照組和觀察組各43例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①膿毒癥診斷參照《中國(guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》[5]，急性腎損傷符合國(guó)際改善全球腎臟病預(yù)后組織制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。②APACHEⅡ評(píng)分為15～30分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前患基礎(chǔ)腎臟疾病史(腎小球?yàn)V過(guò)率低于60mL·min-1·m-2)。②凝血功能障礙或長(zhǎng)期服用抗凝藥物。③嚴(yán)重出血傾向和活動(dòng)性出血。④存在免疫功能缺陷或接受免疫抑制治療。⑤合并嚴(yán)重肝、心、腦等器官功能障礙。⑥近期感染、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病。本次研究獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(20200103)，所有患者及家屬均簽署同意書。

1.2 治療方法 所有患者入院后均根據(jù)膿毒癥診療指南[7]給予綜合治療，主要包括處理原發(fā)疾病、早期抗感染、抗休克、控制血糖和血壓穩(wěn)定、維持水電解質(zhì)平衡、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療。兩組患者均穿刺股靜脈或右頸內(nèi)靜脈建立血管通路，使用儀器均為德國(guó)Fresenius公司生產(chǎn)的multifiltrate血濾機(jī)連續(xù)性腎臟替代治療機(jī)及配套AV600S 聚砜膜濾器(面積：1.4m2)；對(duì)照組行CVVH治療，采用前稀釋模式，血流速度為200 mL/min，置換液量30mL/(kg·h)連續(xù)治療24h，置換液采用Port配方，并在治療過(guò)程中給予全身肝素抗凝，肝素鈉注射液(江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32020612)起始劑量為10～20IU/kg，維持劑量為3～15 IU/(kg·h)；觀察組行PHVHF治療，先置換液85mL/(kg·h)治療6 h，后調(diào)整為35mL/(kg·h)維持治療18h，血流量均設(shè)置為200 mL/min，平均每日治療劑量為48 mL/(kg·h)，每日更換濾器；在治療過(guò)程中采用局部枸櫞酸抗凝：抗凝血用枸櫞酸鈉溶液(成都青山利康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20045612)于濾器前持續(xù)泵注，濃度為4.0 mmol/L，輸注速度220mL/h；同時(shí)以10%葡萄糖酸鈣注射液泵注入血濾管靜脈端，輸注速度為10～13mL/h，根據(jù)血鈣濃度調(diào)整枸櫞酸和鈣劑輸注速度，維持濾器后游離鈣為0.2～0.4 mmol/L。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組治療即刻和治療72h后APACHEⅡ評(píng)分、腎功能、凝血功能、血流動(dòng)力學(xué)及外周血炎癥因子水平的變化，并記錄不良反應(yīng)及28d病死率。分別于即刻和治療72h后留取靜脈血，3000r/min離心5min取血清層，采用美國(guó) Beckman 公司生產(chǎn)的DXC800全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定SCr、BUN水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定NGAL、PCT、TNF-α、IL-6；血流動(dòng)力學(xué)采用PICCO監(jiān)測(cè)儀監(jiān)測(cè)MAP、CVP、氧合指數(shù)；采用日本Sysmex公司生產(chǎn)的CA-1500全自動(dòng)血凝分析儀測(cè)定血液中PT、APTT以及PLT等凝血功能指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組中男性26例，女性17例，年齡38～65歲，平均(52.62±6.35)歲，APACHEⅡ評(píng)分(25.83±7.24)分，原發(fā)?。杭毙灾匕Y胰腺炎18例，重癥肺炎15例，急性膽管炎10例；觀察組中男性27例，女性16例，年齡41～65歲，平均(53.27±6.40)歲，APACHEⅡ評(píng)分(26.04±6.86)分，原發(fā)病：急性重癥胰腺炎20例，重癥肺炎14例，急性膽管炎9例；兩組患者性別、年齡、APACHEⅡ評(píng)分及原發(fā)病等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2.2 腎功能指標(biāo)比較 兩組患者治療前血清Scr、BUN、NGAL組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，治療72h后兩組上述腎功能指標(biāo)均較治療前顯著降低(均P<0.05)，與對(duì)照組比較，觀察組治療后血清Scr、BUN、NGAL明顯降低(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后腎功能指標(biāo)變化比較

2.3 血清炎性因子比較 治療前兩組血清PCT、TNF-α、IL-6水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，治療后兩組血清炎性因子水平均降低(均P<0.05)，而觀察組治療后血清炎性因子水平明顯低于對(duì)照組(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后血清炎性因子水平變化比較

2.4 血液流動(dòng)學(xué)指標(biāo)及APACHEⅡ評(píng)分比較 治療前MAP、CVP、氧合指數(shù)及APACHEⅡ評(píng)分組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，治療72h后兩組患者M(jìn)AP、氧合指數(shù)較治療前增高，CVP、APACHEⅡ評(píng)分較治療前降低(均P<0.05)，與對(duì)照組比較，觀察組MAP、氧合指數(shù)明顯升高(均P<0.05)，CVP、APACHEⅡ評(píng)分明顯降低(均P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后血液流動(dòng)學(xué)指標(biāo)及APACHEⅡ評(píng)分變化比較

2.4 凝血功能相關(guān)指標(biāo)比較 治療前APTT、PT、PLT組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，治療72后兩組APTT、PT均較治療前增高，PLT較治療前降低(均P<0.05)；與對(duì)照組比較，觀察組APTT、PT明顯降低(均P<0.05)，PLT明顯升高(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后凝血功能相關(guān)指標(biāo)比較

2.5 不良事件及28d病死率比較 治療期間兩組主要出現(xiàn)出血事件、代謝性堿中毒等不良事件，與對(duì)照組比較，觀察組出血事件發(fā)生率、28d病死率均明顯降低(均P<0.05)，見表5。

表5 兩組治療后不良事件及28d病死率比較[n(×10-2)]

3 討論

膿毒癥為機(jī)體應(yīng)對(duì)感染而產(chǎn)生的系列免疫應(yīng)答反應(yīng)，被激活的免疫系統(tǒng)會(huì)釋放過(guò)量炎性因子，進(jìn)而引發(fā)血管內(nèi)皮損傷和多個(gè)靶器官損害，而腎臟為膿毒癥常見受累器官。研究顯示，急性腎損傷為膿毒癥的主要并發(fā)癥，也是導(dǎo)致膿毒癥病死率升高的主要原因之一[8-9]。早期行連續(xù)性腎替代治療(CRRT)能清除機(jī)體炎性因子，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，遏制腎損傷進(jìn)程，改善患者預(yù)后。PHVHF是基于高容量血液濾過(guò)提出的新型血液凈化模式，較傳統(tǒng)的CVVH具有更高的炎性介質(zhì)清除效率和更好的血液流動(dòng)性穩(wěn)定保護(hù)作用[10]。但既往研究多采用全身肝素抗凝或局部肝素抗凝，而濃度患者多伴骨髓巨核細(xì)胞系成熟障礙導(dǎo)致血小板生成減少，肝素的使用會(huì)加重血小板的丟失，增加出血風(fēng)險(xiǎn)[11]。

2012改善全球腎臟病預(yù)后組織指南推薦局部枸櫞酸抗凝為無(wú)枸櫞酸抗凝禁忌的急性腎損行血液濾過(guò)治療中抗凝的首選方法[12]。局部枸櫞酸抗凝為體外局部抗凝方法，其主要機(jī)制為枸櫞酸與血液中游離Ca2+形成絡(luò)合物，降低循環(huán)管路中Ca2+濃度，從而阻斷凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，達(dá)到抗凝效果，同時(shí)靜脈端鈣劑的補(bǔ)充能是機(jī)體維持正常血鈣水平。研究顯示，局部枸櫞酸抗凝在CRRT治療中應(yīng)用較全身肝素抗凝能更顯著地改善患者腎功能，并能延長(zhǎng)濾器使用壽命[13]。并有研究發(fā)現(xiàn)，局部枸櫞酸抗凝有助于患者對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群免疫穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)，降低28d病死率[4]。但局部枸櫞酸抗凝在PHVHF中的應(yīng)用研究報(bào)道較少。本研究在PHVHF治療中結(jié)合局部枸櫞酸抗凝，結(jié)果顯示，兩組治療72h后觀察組血清Scr、BUN、NGAL等腎功能指標(biāo)和血清PCT、TNF-α、IL-6等炎性因子水平均呈顯著性降低，提示PHVHF結(jié)合局部枸櫞酸抗凝能更高效地清除患者機(jī)體血液炎性因子，保護(hù)腎功能，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[14]。研究證實(shí)膿毒癥患者機(jī)體受致病因素刺激激活炎癥反應(yīng)，釋放大量炎性介質(zhì)并介導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)在急性腎損傷的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用，通過(guò)檢測(cè)血清炎性因子水平能反應(yīng)膿毒癥急性腎損傷的嚴(yán)重程度[15]。局部枸櫞酸抗凝通過(guò)降低血液游離Ca2+濃度，影響外周血單核細(xì)胞鈣信號(hào)傳導(dǎo)通路，進(jìn)而影響IL-6、TNF-α等炎性因子的產(chǎn)生[16]；同時(shí)局部枸櫞酸抗凝能降低濾器內(nèi)Ca2+濃度，減輕濾過(guò)膜介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，抑制中性粒細(xì)胞合成彈性酶及轉(zhuǎn)鐵蛋白，從而發(fā)揮抗炎作用[17]。而PHVHF治療中前6h超高濾過(guò)量，能快速降低血液炎性介質(zhì)峰值濃度，并加速了組織及其間隙內(nèi)炎性介質(zhì)被動(dòng)運(yùn)輸至血液而被清除；同時(shí)快速血液濾過(guò)使組織內(nèi)中小分子物質(zhì)被快速清除，當(dāng)降低至觸發(fā)炎癥反應(yīng)閾值時(shí)，能阻斷炎癥反應(yīng)的發(fā)生[18]；隨著濾膜吸附達(dá)飽和，持續(xù)18h的標(biāo)準(zhǔn)CVVH治療還能維持脈沖治療效果，并預(yù)防治療后的反彈。本研究中局部枸櫞酸抗凝和PHVHF結(jié)合能更有效的清除機(jī)體炎性因子，改善患者腎功能。

另外，本研究結(jié)果顯示，治療72h后觀察組患者M(jìn)AP、氧合指數(shù)較治療前增高，CVP、APACHEⅡ評(píng)分較治療前較低(均P<0.05)，且觀察組28d病死率為20.93%，較對(duì)照組(41.86%)明顯降低(P<0.05)，提示PHVHF結(jié)合局部枸櫞酸抗凝能明顯改善患者血流動(dòng)力學(xué)，提高患者生存率。錢陽(yáng)晶等[14]研究發(fā)現(xiàn)，高容量血液濾過(guò)能夠有效改善膿毒癥患者動(dòng)脈壓、中心靜脈壓等血液流動(dòng)學(xué)指標(biāo)，本研究結(jié)果與其基本一致。同時(shí)，本研究觀察組APTT、PT均較治療前增高，PLT較治療前降低(均P<0.05)，說(shuō)明本研究方法能有效降低患者出血風(fēng)險(xiǎn)，并使血小板的消耗降低。而在不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)，觀察組出血事件發(fā)生率4.65%明顯低于對(duì)照組34.88%(P<0.05)，進(jìn)一步證實(shí)局部枸櫞酸抗凝在PHVHF中的應(yīng)用能極大地降低患者出血風(fēng)險(xiǎn)，究其原因枸櫞酸僅在體外循環(huán)過(guò)程中絡(luò)合血液中游離Ca2+，發(fā)揮的是局部抗凝作用，安全性更高；同時(shí)靜脈端鈣劑的補(bǔ)充能維持血鈣正常水平，減少對(duì)全身凝血狀態(tài)的影響，降低出血事件的發(fā)生率[20]。

4 結(jié)論

早期PHVHF結(jié)合局部枸櫞酸抗凝能提高炎性因子清除效果，改善腎功能，提高患者生存率，是一種較安全有效的膿毒癥急性腎損傷臨床治療方法。