張秀玲 黃克強(qiáng) 張錫流 歐海玲

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，南寧市 530023，電子郵箱：414845910@qq.com)

【提要】 馬齒莧為我國(guó)傳統(tǒng)的藥食兼用植物，具有降血糖、降血脂、延緩衰老、軟化血管和抗腫瘤等多種藥理作用，因此其具有重要的開(kāi)發(fā)應(yīng)用價(jià)值。我國(guó)的癌癥發(fā)病率居高不下，抗腫瘤研究勢(shì)在必行。馬齒莧因具有抗腫瘤作用而受到廣泛的重視，本文就馬齒莧抗惡性腫瘤的研究進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步研究如何應(yīng)用馬齒莧來(lái)輔助治療惡性腫瘤等提供理論指導(dǎo)。

馬齒莧屬馬齒莧科，別名長(zhǎng)壽菜、長(zhǎng)命草，遍布全國(guó)，特別是廣西[1]。馬齒莧是我國(guó)傳統(tǒng)的中草藥，被原衛(wèi)生部歸入藥食同源的野生草本植物[1]。研究表明，馬齒莧具有降血糖、降血脂、軟化血管、延緩衰老和抗腫瘤等多種藥理功效[2]。同時(shí)，馬齒莧資源豐富易得，具有很好的開(kāi)發(fā)應(yīng)用前景。根據(jù)2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)新發(fā)癌癥457萬(wàn)人， 占全球23.7%，癌癥死亡人數(shù)300萬(wàn)，占癌癥死亡總?cè)藬?shù)30%，兩者均位居全球第一[3]。我國(guó)癌癥負(fù)擔(dān)嚴(yán)峻，抗腫瘤研究勢(shì)在必行。而馬齒莧的抗腫瘤作用受到廣泛的重視，現(xiàn)對(duì)馬齒莧在惡性腫瘤中的作用研究進(jìn)行綜述。

1 馬齒莧的抗肝癌作用

1.1 體外抑制作用 馬齒莧的提取物可抑制肝癌細(xì)胞增殖，并可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。崔香淑等[4]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)馬齒莧正丁醇提取物干預(yù)后，人肝癌HepG-2細(xì)胞出現(xiàn)細(xì)胞變圓、胞質(zhì)內(nèi)顆粒增多及凋亡小體等病理變化，其可通過(guò)將細(xì)胞阻滯于S期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而顯著抑制人肝癌HepG-2細(xì)胞生長(zhǎng)[4]。國(guó)外學(xué)者使用馬齒莧種子提取油干預(yù)人肝癌HepG-2細(xì)胞，也發(fā)現(xiàn)細(xì)胞活力下降，并出現(xiàn)形態(tài)變圓、黏附力下降及胞質(zhì)內(nèi)顆粒增多的情況[5]。有學(xué)者進(jìn)一步分析馬齒莧中不同成分對(duì)肝癌細(xì)胞的作用，以探討其作用機(jī)制。例如，馬齒莧多糖可能通過(guò)降低肝細(xì)胞內(nèi)線粒體膜電位和提高細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，來(lái)抑制人肝癌HepG-2細(xì)胞生長(zhǎng)[6]。馬齒莧結(jié)合態(tài)多酚對(duì)人肝癌HepG-2細(xì)胞也有抑制作用，以作用時(shí)間36 h及濃度為0.4 g/L的作用最強(qiáng)；馬齒莧結(jié)合態(tài)多酚可能通過(guò)激活膜受體通路和線粒體介導(dǎo)的內(nèi)源性凋亡通路誘導(dǎo)肝癌HepG-2細(xì)胞凋亡[7]。另外，馬齒莧自由態(tài)多酚對(duì)人肝癌HepG-2細(xì)胞的抑制效果不如馬齒莧結(jié)合態(tài)多酚[7]。

此外，多個(gè)研究表明，馬齒莧中的多個(gè)成分對(duì)肝癌細(xì)胞具有濃度和時(shí)間依賴(lài)性。例如，馬齒莧多糖可濃度和時(shí)間依賴(lài)性地抑制人肝癌HepG-2細(xì)胞生長(zhǎng)[6]，其對(duì)人肝癌SMMC7721、BEL-7402細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用也具有劑量效應(yīng)關(guān)系[8-9]。同樣，馬齒莧生物堿也抑制人肝癌BEL-7402細(xì)胞增殖能力，并呈時(shí)間和劑量效應(yīng)關(guān)系[10]；馬齒莧結(jié)合態(tài)多酚的作用時(shí)間達(dá)36 h及濃度為0.4 g/L時(shí)，對(duì)人肝癌HepG-2細(xì)胞的抑制作用最強(qiáng)[7]。另外，馬齒莧多糖對(duì)人肝癌HepG2細(xì)胞有一定的抑制作用，并呈劑量效應(yīng)關(guān)系，作用時(shí)間48 h及濃度為5 mg/mL對(duì)人肝癌HepG2細(xì)胞抑制作用較強(qiáng)[11]。這可為馬齒莧抗腫瘤的劑量和干預(yù)時(shí)間選擇提供一定的參考。

1.2 體內(nèi)抗肝癌作用 目前，相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明馬齒莧可通過(guò)多種途徑發(fā)揮體內(nèi)抗肝癌作用。林玩福等[12]對(duì)肝癌肺轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型的代謝組學(xué)成分分析后發(fā)現(xiàn)，馬齒莧能抑制裸鼠肝癌的肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率，其可能通過(guò)調(diào)節(jié)血液氨基酸代謝、脂肪代謝、脂質(zhì)代謝而發(fā)揮抗腫瘤作用。Guoyin等[13]使用馬齒莧提取物治療誘癌劑亞硝基-二乙胺所致的小鼠肝癌，發(fā)現(xiàn)小鼠的肝臟病變明顯減輕，肝臟和血清中的ALT和AST水平下降，血清白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6、IL-1β、腫瘤壞死因子α和丙二醛含量均降低，且血清超氧化物歧化酶活性恢復(fù)[13];進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，馬齒莧提取物的肝臟保護(hù)作用、抗炎和抗氧化作用，可能與磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K) /蛋白激酶B(protein kinase,AKT)/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號(hào)通路和核因子-E2相關(guān)因子2(nuclear factor-E2-related factor 2,Nrf2)/血紅素加氧酶1(heme oxygenase 1,HO-1)/核因子κB(nuclear factor kappaB,NF-κB)信號(hào)通路的激活相關(guān)[14]。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究表明，馬齒莧可抑制人肝癌裸鼠皮下腫瘤的生長(zhǎng)[15]；并且尿代謝分析發(fā)現(xiàn)，其抗肝癌作用與酪氨酸代謝、糖類(lèi)代謝和脂類(lèi)代謝密切相關(guān)[15]。

2 馬齒莧的抗消化道惡性腫瘤作用

馬齒莧可抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞，其可能通過(guò)調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路發(fā)揮作用。例如，馬齒莧水提取物和乙醇提取物均能抑制多種結(jié)直腸癌細(xì)胞系(LoVo 細(xì)胞、SW480 細(xì)胞、HCT-116細(xì)胞、HCT-8細(xì)胞)的生長(zhǎng)，并有劑量和時(shí)間效應(yīng)關(guān)系，且乙醇提取物較水提取物的抑癌作用更明顯；其中，馬齒莧提取物抑制人結(jié)腸癌HT-29干細(xì)胞的作用，與其下調(diào)細(xì)胞內(nèi)β-連環(huán)蛋白、Notch1及Notch2蛋白表達(dá)關(guān)系密切[16]。但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，馬齒莧多糖不能抑制人結(jié)腸腺癌LS180細(xì)胞[17]以及小鼠結(jié)腸癌CoCon-26細(xì)胞[9]的生長(zhǎng)。這提示馬齒莧多糖體外抑制結(jié)直腸癌的作用可能對(duì)細(xì)胞系具有選擇性。

此外，馬齒莧對(duì)喉癌、食管癌和胃癌也有一定的抑制效果。研究顯示，馬齒莧脂肪酸和生物堿均對(duì)人喉表皮樣癌Hep-2細(xì)胞增殖有一定抑制作用；但是，濃度為10～100 μg/mL的馬齒莧總黃酮可促進(jìn)人喉表皮樣癌Hep-2細(xì)胞生長(zhǎng)，而當(dāng)濃度≥200 μg/mL時(shí)才對(duì)人喉表皮樣癌Hep-2細(xì)胞增殖有一定抑制作用[18]。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，馬齒莧多糖可有效限制人食管癌Eca-109細(xì)胞生長(zhǎng)，并呈劑量和時(shí)間效應(yīng)關(guān)系[19]；其對(duì)胃癌小鼠移植瘤生長(zhǎng)也有抑制作用，這可能與增強(qiáng)機(jī)體免疫力和抗氧化能力相關(guān)[20]。本課題組的研究結(jié)果也顯示，馬齒莧多糖可抑制胃癌SGC7901細(xì)胞增殖能力，并促進(jìn)其細(xì)胞凋亡[21]。

3 馬齒莧的抗乳腺癌作用

體外實(shí)驗(yàn)表明，馬齒莧種子油可顯著抑制人乳腺癌細(xì)胞MCF-7的增殖能力，并呈劑量和時(shí)間效應(yīng)關(guān)系[19]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，馬齒莧多糖可以誘導(dǎo)小鼠乳腺癌4T1的樹(shù)突狀細(xì)胞激活和成熟，其可作為免疫調(diào)節(jié)劑增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗抑制乳腺癌細(xì)胞的作用，其機(jī)制可能與Toll樣受體4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路相關(guān)[22]。 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，馬齒莧多糖可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和增強(qiáng)免疫反應(yīng)進(jìn)而抑制乳腺癌大鼠的瘤體生長(zhǎng)，并降低乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生率[22]。此外，楊華鋒等[23]發(fā)現(xiàn)，馬齒莧生物堿在乳腺癌裸鼠移植瘤內(nèi)有較強(qiáng)的親和力，對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用為持續(xù)性和漸進(jìn)性，其可限制移植瘤的生長(zhǎng)，腫瘤組織出現(xiàn)大量細(xì)胞壞死及凋亡等病理改變。進(jìn)一步研究后發(fā)現(xiàn)，馬齒莧生物堿可抑制腫瘤內(nèi)的血管生成因子表達(dá)和改變其細(xì)胞代謝，且腫瘤細(xì)胞膜上存在與馬齒莧生物堿結(jié)合的受體，促使馬齒莧生物堿隨時(shí)間和濃度的增加并在腫瘤部位高濃度聚集，從而抑制腫瘤細(xì)胞，而在正常組織內(nèi)不聚集因此無(wú)毒害作用[23]。以上結(jié)果表明，馬齒莧的有效成分在體內(nèi)外均能有效發(fā)揮抗乳腺癌作用，而這可能與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)免疫反應(yīng)、抑制腫瘤血管生成和改變細(xì)胞代謝等機(jī)制有關(guān)。

4 馬齒莧的抗宮頸癌作用

體外研究表明，馬齒莧種子油可顯著抑制人宮頸癌HeLa細(xì)胞的增殖能力，并呈劑量和時(shí)間效應(yīng)關(guān)系[19]；馬齒莧多糖體[17]及生物堿均[17-18]對(duì)人宮頸癌HaLa細(xì)胞增殖有一定抑制作用；此外，馬齒莧腦苷A不僅能顯著誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞凋亡，還能明顯抑制其侵襲和轉(zhuǎn)移，具有良好的抗宮頸癌作用[24]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，高劑量的馬齒莧多糖可抑制小鼠U14宮頸癌荷瘤及腹水轉(zhuǎn)移瘤，且能降低其肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率[25]。馬齒莧多糖可降低荷瘤小鼠體內(nèi)的IL-4和IL-10表達(dá)水平，并提高IL-2和γ干擾素表達(dá)水平，同時(shí)下調(diào)腫瘤組織內(nèi)吲哚胺2,3-二氧化酶的表達(dá)，推測(cè)馬齒莧多糖的抗宮頸癌作用與提高免疫力、抑制免疫逃避有關(guān)[26]。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，口服馬齒莧多糖可抑制小鼠宮頸癌的生長(zhǎng)作用，機(jī)制是通過(guò)調(diào)控Toll 樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)-PI3K/AKT-NF-κB信號(hào)通路對(duì)抗小鼠宮頸癌誘導(dǎo)的腸道樹(shù)突細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)機(jī)體免疫力而發(fā)揮抗腫瘤作用[27]。同時(shí)，有學(xué)者利用裸鼠皮下成瘤模型，發(fā)現(xiàn)馬齒莧多糖可有效地抑制宮頸癌裸鼠腫瘤的生長(zhǎng)，提高裸鼠的免疫能力，同時(shí)促進(jìn)移植瘤細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，其抑制PCNA、Eag1蛋白表達(dá)，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)[28]。

上述結(jié)果提示，馬齒莧不僅有效限制宮頸癌細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)其凋亡，而且明顯抑制其侵襲和轉(zhuǎn)移能力，其抗腫瘤機(jī)制可能包括調(diào)控TLR4-PI3K/AKT-NF-κB信號(hào)通路、相關(guān)細(xì)胞因子從而增強(qiáng)機(jī)體免疫力，以及下調(diào)腫瘤組織內(nèi)吲哚胺2,3-二氧化酶的表達(dá)而抑制免疫逃逸。

5 馬齒莧的抗肺癌作用

馬齒莧提取物抑制人肺癌A549細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)其細(xì)胞凋亡，并呈時(shí)間和濃度效應(yīng)關(guān)系，而且使腫瘤細(xì)胞阻滯在G2/M期[29]。馬齒莧中的多種化合物對(duì)人肺癌A549細(xì)胞也有抑制作用，包括馬齒莧總黃酮[30]、馬齒莧生物堿[18]、馬齒莧多糖體[17]，其中馬齒莧總黃酮對(duì)人肺癌A549細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用具有濃度效應(yīng)關(guān)系，濃度為420 μg/mL時(shí)對(duì)細(xì)胞A549 增殖的抑制率達(dá)74.62%，且與5-氟尿嘧啶的效果相似[30]。但羧甲基修飾的馬齒莧多糖對(duì)人肺癌A549細(xì)胞增殖的抑制作用不明顯，僅在24 h濃度5 mg/mL時(shí)，對(duì)A549細(xì)胞有一定的抑制作用[11]。體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，馬齒莧多糖可抑制Lewis肺癌荷瘤的生長(zhǎng)，且提高小鼠體內(nèi)自然殺傷細(xì)胞的活性和促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，提示馬齒莧多糖的抗腫瘤作用與提高機(jī)體免疫力有關(guān)[31]。以上研究提示，馬齒莧中的多種化合物對(duì)肺癌細(xì)胞均有抑制作用，但不同成分、不同濃度作用的效果不同，其抗肺癌的作用機(jī)制可能與抑制免疫逃逸相關(guān)。

6 馬齒莧的抗肉瘤作用

研究表明，馬齒莧總黃酮對(duì)人胚胎性橫紋肌肉瘤RD細(xì)胞抑制作用較強(qiáng)，抑制率為50%[18]。體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，馬齒莧多糖、脂肪酸、生物堿和總黃酮均對(duì)小鼠S180肉瘤生長(zhǎng)有一定的抑制作用，抑制率分別是22.8%、21.1%、33.9%和38%[18]。另一動(dòng)物實(shí)驗(yàn)同樣表明，馬齒莧多糖可抑制小鼠S180實(shí)體瘤[8-9]和腹水轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)，其作用機(jī)制與改變細(xì)胞周期[8]以及提高細(xì)胞免疫力有關(guān)[9]。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，馬齒莧正丁醇提取物也可抑制小鼠S180肉瘤的生長(zhǎng)[32]，且高劑量組抑制率達(dá)64%。此外，馬齒莧提取的甜菜紅素也可有效抑制小鼠S180肉瘤的生長(zhǎng)，同時(shí)可減輕化療藥環(huán)磷酰胺的副作用，如骨髓抑制、肝功能損害等[33]。

以上體內(nèi)實(shí)驗(yàn)提示，馬齒莧可抑制小鼠S180肉瘤的生長(zhǎng)，且其多種成分均可抑制腫瘤生長(zhǎng)。但多種成分同時(shí)作用時(shí)，馬齒莧抑瘤效果是否會(huì)疊加，仍需進(jìn)一步探究。

7 結(jié)論與展望

綜上所述，馬齒莧對(duì)肝癌、結(jié)直腸癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、宮頸癌、肺癌、喉癌和肉瘤等惡性腫瘤均有抑制作用。但馬齒莧中的不同成分、不同濃度和不同時(shí)間對(duì)腫瘤的作用也不同。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)的結(jié)果，筆者對(duì)不同馬齒莧成分的體內(nèi)外抗惡性腫瘤作用進(jìn)行了總結(jié)(見(jiàn)表1和表2)。目前，馬齒莧對(duì)惡性腫瘤的作用機(jī)制仍未完全明確。未來(lái)，隨著對(duì)馬齒莧研究的不斷深入和研究技術(shù)更新，馬齒莧治療和預(yù)防惡性腫瘤的作用將會(huì)被進(jìn)一步證實(shí)，其作用機(jī)制也將會(huì)被闡明，從而為其應(yīng)用于臨床提供有力的支持。

表1 不同馬齒莧成分對(duì)不同惡性腫瘤的體內(nèi)抑制作用

表2 不同馬齒莧成分對(duì)不同惡性腫瘤細(xì)胞的體外抑制作用