余煒，范芳，余輝，陳玲，謝瑞祥

胃癌在我國患病率及病死率均居所有惡性腫瘤的第2位，尤其伴隨目前人們生活節(jié)奏加快、飲食習(xí)慣的變化使得該疾病患病率不斷升高[1-2]。胃癌早期無特異性表現(xiàn)，多數(shù)患者確診時已至中晚期，延誤了手術(shù)治療的最佳時機(jī)，故化療成為其主要治療手段。目前晚期胃癌的一線方案多以氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類為基礎(chǔ)的2種或3種聯(lián)合方案，但是一線方案依然缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[3]。對于Her-2陰性晚期胃癌患者二線指南推薦使用紫杉醇類藥物延長生存時間，而血管生成靶向藥物VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼的應(yīng)用給此類患者治療帶來新的希望[4]。本研究觀察阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇治療晚期胃癌的臨床效果及對血管生成抑制的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年4月-2018年4月福建省腫瘤醫(yī)院收治的晚期胃癌患者85例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組43例和對照組42例。觀察組男20例，女23例；年齡46～76(56.2±3.6)歲；ECOC評分為0～2(1.10±0.07)分；分化程度：低分化36例、中分化7例；病理類型：腺癌28例、印戒細(xì)胞癌11例、黏液腺癌4例。對照組男24例，女18例；年齡48～72(57.0±2.2)歲；ECOC評分為0～2(1.05±0.04)分；分化程度：低分化33例、中分化9例；病理類型：腺癌31例、印戒細(xì)胞癌7例、黏液腺癌4例。2組患者一般資料組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，組間可比。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)實施，患者及家屬均知曉研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者均經(jīng)CT、病理等檢查確診為晚期胃癌，且IHC和FISH檢查結(jié)果為Her-2陰性；(2)行一線化療方案后病情進(jìn)展的患者；(3)經(jīng)實體瘤臨床療效評估標(biāo)準(zhǔn)，檢測到靶病灶數(shù)量≥1個者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并精神性、感染性疾病患者；(2)聽力障礙，無法正常交流溝通者；(3)合并嚴(yán)重肝腎等重要臟器功能損傷患者。

1.3 方法 對照組僅予紫杉醇單獨化療，第1天給予紫杉醇135 mg/m2，滴注3 h，并予地塞米松和茶苯海明聯(lián)合使用降低過敏反應(yīng)，3周為1個周期。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合阿帕替尼治療：患者午餐后30 min予阿帕替尼400 mg口服，每天1次。2組患者治療期間定期檢測肝、腎功能，可予托烷司瓊、甲氧氯普胺防止嘔吐反應(yīng)；注射胸腺肽等調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、磷酸肌酸鈉護(hù)心、異甘草酸鎂保肝等?；煏r間均≥2個周期，且給藥時間≤6個周期。

1.4 觀察指標(biāo) 比較2組治療效果，治療前后血清中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、胃癌組織中腫瘤微血管密度(MVD)變化及不良反應(yīng)發(fā)生情況。分別于治療前后清晨空腹采集血清使用ELISA法測定血清VEGF水平；經(jīng)內(nèi)鏡超聲的胃鏡活檢鉗穿刺至胃壁采集病灶組織，制作成5 μm連續(xù)切片，使用抗Ⅷ因子先關(guān)抗原的單克隆抗體(購自Dako公司的Anti F-Ⅷ RAg)對微血管內(nèi)皮細(xì)胞染色，工作濃度為1∶250。MVD測定：參照劉霞等[6]報道的研究方法，找出染色為棕色的血管內(nèi)皮細(xì)胞或細(xì)胞簇，若其與臨近微血管、病灶細(xì)胞等分開即可視為一個微血管。本研究中以5個×200視野的血管數(shù)目表示(計算平均值)。

藥物不良反應(yīng)評估參照世界衛(wèi)生組織(WHO)抗癌藥物不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)[7]，其中0～Ⅱ級為輕度；Ⅲ～Ⅳ級為重度。

1.5 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 以治療前的腫瘤影像學(xué)檢測結(jié)果為基準(zhǔn)，參考《實體瘤臨床療效評估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1)》[5]中的內(nèi)容對臨床療效進(jìn)行評估：(1)完全緩解(CR)：治療后腫瘤病灶完全消失且持續(xù)時間≥4周；(2)部分緩解(PR)：治療后腫瘤病灶最大徑較治療前減少>1/2，持續(xù)4周無新病灶出現(xiàn)；(3)穩(wěn)定(SD):腫瘤病灶最大徑減少不足1/2，持續(xù)4周未發(fā)現(xiàn)新病灶；(4)進(jìn)展(PD)：靶病灶最大徑增大>1/4，或出現(xiàn)新的病灶?？傆行?RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果比較 觀察組患者治療總有效率為20.93%，病情控制率為55.81%，對照組分別為16.67%、38.10%，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者治療效果比較 [例(%)]

2.2 血清VEGF及病灶組織中MVD表達(dá)情況比較 治療后2組患者血清VEGF及病灶組織中MVD表達(dá)量均顯著下降，其中對照組治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組治療后2項指標(biāo)均顯著低于治療前(P<0.05)；治療后觀察組血清VEGF水平及MVD表達(dá)量低于對照組，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后血清VEGF及病灶組織中MVD表達(dá)情況比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為20.93%，對照組為11.90%，2組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.258，P=0.262)。見表3。

表3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

3 討 論

胃癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，該病癥早期無特異性表現(xiàn)，首診確診時大多已進(jìn)展至中晚期，延誤了手術(shù)治療的時機(jī)，只能采用以化療為主的綜合治療方案延長患者的生存時間[8-9]。近年來，隨著國內(nèi)外生物學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)展，人們對惡性腫瘤的認(rèn)知和治療也有了新的進(jìn)展。分子靶向治療是一種療效顯著的新型治療方案，即在分子水平上針對已明確的致癌位點(蛋白分子、基因片段)，使藥物進(jìn)入體內(nèi)后特異性選擇該位點發(fā)生作用起到殺滅癌細(xì)胞的作用[10]。

紫杉醇是一種細(xì)胞度活性物質(zhì)，在誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞死亡的同時也會殺滅中性粒細(xì)胞，從而誘發(fā)多種不良反應(yīng)。單純使用紫杉醇劑量會增多，導(dǎo)致不良反應(yīng)加劇，甚至影響化療的進(jìn)展。阿帕替尼是我國自主研發(fā)的口服小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，亦是首個在化療失敗后通過抑制腫瘤血管生成的靶向治療藥物，現(xiàn)已批準(zhǔn)可以用于以往接受過至少2種化療的晚期胃癌患者。該藥物在進(jìn)入患者體內(nèi)后能夠針對性阻斷介導(dǎo)腫瘤生長與血管生成信號通路，通過抑制腫瘤血管的生成來抑制腫瘤進(jìn)展[11]。從藥理學(xué)角度分析，阿帕替尼通過阻斷下游信號傳導(dǎo)作用，特異性選擇細(xì)胞中的受體位點相結(jié)合，抑制腫瘤組織新生血管及酪氨酸激酶的生成，促使腫瘤細(xì)胞快速凋亡[12]。既往有研究者將二線化療失敗的胃癌及胃食管結(jié)合部腺癌Ⅲ期患者273例進(jìn)行雙盲隨機(jī)對比，結(jié)果顯示采用阿帕替尼治療組患者mPFS為2.6個月，明顯長于安慰劑組的1.8個月，且阿帕替尼組不良反應(yīng)發(fā)生率較輕[13]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者疾病控制率高于對照組，2組不良反應(yīng)總發(fā)生率無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，提示阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇治療晚期胃癌的療效可有所提升，且同時可確保用藥的安全性。究其原因：(1)阿帕替尼是一種高選擇性VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑選擇性作用于受體位點，減少對其他細(xì)胞的損傷；(2)聯(lián)合化療方案會減少紫杉醇使用劑量，減少2種藥物對患者機(jī)體的刺激。同時，2組患者治療后血清VEGF水平及胃癌組織中MVD均顯著下降，提示經(jīng)治療后2組腫瘤血管生成均得到一定程度的抑制。而觀察組患者血清VEGF及MVD表達(dá)量均顯著低于對照組，提示阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇治療可更好地抑制病灶血管生成。

雖然阿帕替尼在肺癌、肝癌等其他惡性腫瘤治療的應(yīng)用多有報道且顯著療效，但對于一線化療方案耐藥的晚期胃癌患者，采用阿帕替尼二線方案的證據(jù)并不充分。因本研究選取樣本量相對較少，未來仍需擴(kuò)大樣本量以進(jìn)一步研究，提供更為準(zhǔn)確的研究結(jié)果。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇治療晚期胃癌的臨床效果良好，可通過抑制腫瘤血管生成來促使癌細(xì)胞凋亡，且安全性高，值得推廣使用。