謝劍敏，沈望

肺結(jié)核是臨床中常見的疾病類型，耐藥肺結(jié)核是指對(duì)一種或多種抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥性的肺結(jié)核，在治療過程中頻繁經(jīng)歷好轉(zhuǎn)、惡化的過程，長期遷延不愈，導(dǎo)致耐藥[1]。部分患者還可能出現(xiàn)耐多藥肺結(jié)核，主要是由于抗結(jié)核治療未嚴(yán)格遵守規(guī)范程度導(dǎo)致。目前，臨床中治療肺結(jié)核的敏感藥物和新型藥物較少，耐藥肺結(jié)核的治療難度極高，普通肺結(jié)核患者經(jīng)過約6個(gè)月的治療即可治愈，但耐藥肺結(jié)核患者治療時(shí)間明顯延長，且治愈率低[2]。本研究通過異煙肼和利福平治療單耐異煙肼或利福平肺結(jié)核患者，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年6月-2019年12月湖北省通山縣人民醫(yī)院收治的肺結(jié)核患者108例，根據(jù)其耐藥情況分為敏感組、耐多藥組和耐單藥組，各36例。敏感組男24例，女12例；年齡25～65(39.56±7.45)歲；病程1～14(8.45±3.41)年。耐多藥組男22例，女14例；年齡24～65(38.45±6.91)歲；病程1～15(8.82±3.31)年。耐單藥組男20例，女16例；年齡25～64(38.30±7.78)歲；病程2～14(8.62±3.05)年。所有患者均經(jīng)臨床診斷、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查為肺結(jié)核，均行菌種鑒定、耐藥性診斷。排除合并精神系統(tǒng)疾病、長期免疫制劑藥物史、不同意參與研究等患者。各組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 所有患者入院后均行含有異煙肼、利福平的治療方案(2HRZS/6HR)[H(異煙肼)：哈藥集團(tuán)三精制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H23021034；R(利福平)：廣東恒健制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H44020615；Z(吡嗪酰胺)：廣州白云山明興制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H44020253；S(鏈霉素)：哈藥集團(tuán)制藥總廠生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H23020912]治療，強(qiáng)化治療持續(xù)2個(gè)月：異煙肼25 mg·kg-1·d-1；利福平15 mg·kg-1·d-1，最高不超過450 mg/d；吡嗪酰胺25 mg·kg-1·d-1，最高不超過750 mg/d；鏈霉素20 mg·kg-1·d-1，最高不超過750 mg/d。初始1～2周，異煙肼采用靜脈給藥與口服兩種均衡給藥，當(dāng)患者病情得到有效控制后，取消靜脈給藥，采用全部口服的方式。鞏固治療時(shí)間6個(gè)月：異煙肼15 mg·kg-1·d-1，利福平10 mg·kg-1·d-1，最多不超過300 mg/d。

1.3 觀察指標(biāo)與方法 比較各組患者初治肺結(jié)核、復(fù)治肺結(jié)核占比；比較初治肺結(jié)核和復(fù)治肺結(jié)核獲得性耐多藥情況；比較各組肺結(jié)核病情發(fā)展情況。采集患者清晨痰液標(biāo)本，采集后保存待測(cè)，先分離陽性菌株，再分別進(jìn)行菌種試驗(yàn)、藥敏試驗(yàn)、菌株培養(yǎng)等。耐多藥肺結(jié)核診斷根據(jù)2018年WHO耐藥結(jié)核治療指南(簡(jiǎn)稱WHO2018版)[3]。

2 結(jié) 果

2.1 異煙肼耐藥患者與利福平耐藥患者治療前初治、復(fù)治肺結(jié)核占比比較 治療前，108例患者中，異煙肼耐藥患者56例占比51.85%，利福平耐藥52例占比48.15%。56例異煙肼耐藥患者中，初治肺結(jié)核14例占比25.00%，復(fù)治肺結(jié)核42例占比75.00%；52例利福平耐藥患者中，初治肺結(jié)核14例占比26.92%，復(fù)治肺結(jié)核38例占比73.08%。異煙肼、利福平耐藥患者初治肺結(jié)核占比比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.031，P=0.860)。

2.2 敏感組、耐單藥組和耐多藥組患者初治、復(fù)治肺結(jié)核占比比較 敏感組初治肺結(jié)核占比高于耐多藥組(χ2=4.050，P=0.044)、耐單藥組(χ2=5.600，P=0.018)，耐多藥組與耐單藥組初治肺結(jié)核占比比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.148，P=0.700)。見表1。

表1 3組患者初治、復(fù)治肺結(jié)核占比比較 [例(%)]

2.3 初治、復(fù)治肺結(jié)核獲得性耐多藥肺結(jié)核占比比較 初治肺結(jié)核40例，其中獲得性耐多藥肺結(jié)核8例占比20.00%；復(fù)治肺結(jié)核68例，其中獲得性耐多藥肺結(jié)核14例占比20.59%，初治、復(fù)治肺結(jié)核患者中獲得性耐多藥肺結(jié)核占比比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.003，P=0.959)。

2.4 敏感組、耐單藥組病情發(fā)展比較 治療后，敏感組發(fā)展為耐多藥肺結(jié)核2例占比5.56%(2/36)，耐單藥組發(fā)展為耐多藥肺結(jié)核18例占比50.00%(18/36)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.862，P=0.003)。治療后，單耐異煙肼患者20例中發(fā)展為耐多藥肺結(jié)核16例占比80.00%，單耐利福平患者16例中發(fā)展為耐多藥肺結(jié)核2例占比12.50%，單耐異煙肼發(fā)展為耐多藥肺結(jié)核占比高于單耐利福平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.100，P=0.004)。

3 討 論

肺結(jié)核是主要由結(jié)核分枝桿菌感染所導(dǎo)致的發(fā)生在肺組織、氣管、支氣管和胸膜的慢性呼吸道傳染病。影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)患者肺部存在結(jié)核結(jié)節(jié)、干酪樣壞死，隨著疾病的發(fā)展，還可能出現(xiàn)肺部空洞等表現(xiàn)[4]。該疾病的臨床癥狀會(huì)表現(xiàn)出多樣化的特點(diǎn)，如咳嗽、咯痰、咯血等呼吸系統(tǒng)癥狀，部分患者還可能出現(xiàn)全身癥狀，當(dāng)肺結(jié)核的病灶形成后，會(huì)逐漸滲透至循環(huán)系統(tǒng)，擴(kuò)散至各個(gè)區(qū)域，引發(fā)一系列并發(fā)癥，例如全身粟樣肺結(jié)核、隱性菌血癥等[5]。肺結(jié)核病灶還會(huì)通過支氣管向肺葉擴(kuò)散，引發(fā)一系列呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的正常生活。近年來，肺結(jié)核的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)，同時(shí)隨著艾滋病發(fā)病率的增加，進(jìn)一步加劇耐藥結(jié)核病的流行，導(dǎo)致臨床治療肺結(jié)核的難度不斷提高?？菇Y(jié)核藥物是目前治療肺結(jié)核的主要方式，但在治療過程中可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)耐藥性，難以達(dá)到理想的效果。異煙肼、利福平是臨床較常用的藥物，對(duì)兩種藥物均具有耐藥性的肺結(jié)核即耐多藥肺結(jié)核。臨床確定患者是否具有耐藥性時(shí)，一般先采用痰液標(biāo)本檢驗(yàn)，了解患者病情，再通過菌種試驗(yàn)、藥敏試驗(yàn)等多種方式，觀察患者耐藥情況，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果制定針對(duì)性治療方案[6]。但目前耐多藥肺結(jié)核的臨床治療仍面臨著種種困難，治愈率極低，其主要原因就是治療方案不合理，未根據(jù)耐藥情況制定針對(duì)性的治療方案，導(dǎo)致耐藥性加劇。

耐藥性的放大效應(yīng)是已存在耐藥性肺結(jié)核病患者對(duì)新藥物的耐藥。研究人員提出，對(duì)于單耐藥的肺結(jié)核患者，不當(dāng)?shù)闹委煼桨缚赡軙?huì)進(jìn)一步導(dǎo)致患者出現(xiàn)耐多藥肺結(jié)核，進(jìn)一步增加治療的難度。有高耐藥地區(qū)的研究發(fā)現(xiàn)，單耐異煙肼、利福平患者在治療過程中會(huì)有部分患者出現(xiàn)耐多藥肺結(jié)核，嚴(yán)重影響臨床治療的正常進(jìn)行，不利于疾病的控制及患者預(yù)后[7]。本研究結(jié)果顯示，無論是單耐異煙肼還是單耐利福平，隨著治療時(shí)間的延長，均可能發(fā)展為耐多藥肺結(jié)核，而單耐異煙肼患者的發(fā)展率相對(duì)較高。

異煙肼與利福平在結(jié)核病的治療中具有重要作用，單獨(dú)應(yīng)用異煙肼或利福平的治療方案在臨床中得到了廣泛的應(yīng)用，但并未取得理想的療效，因此逐漸開始使用2種藥物聯(lián)合治療的方式[8]。肺結(jié)核早期，異煙肼具有較強(qiáng)的殺菌能力，而利福平、吡嗪酰胺等藥物無法使肺結(jié)核患者獲得≥2的殺菌效價(jià)，殺菌活性明顯低于異煙肼，且在短時(shí)間內(nèi)明顯增加患者的耐藥性。利福平屬于廣譜抗菌藥物，臨床上若單純使用單利福平對(duì)肺結(jié)核患者進(jìn)行治療，患者將會(huì)在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生耐藥性，療效有限。異煙肼的耐藥性相對(duì)不規(guī)律，即使部分患者出現(xiàn)耐藥性，也能起到一定的殺菌作用。因此，臨床中對(duì)患者進(jìn)行判斷時(shí)，應(yīng)將單耐異煙肼作為耐多藥肺結(jié)核發(fā)生的高危因素[9]。在對(duì)單耐藥患者制定治療方案時(shí)，應(yīng)結(jié)合患者的實(shí)際情況，盡量避免耐藥性的加重，降低耐多藥肺結(jié)核的發(fā)生率[10]。

綜上所述，單耐異煙肼、利福平患者中多數(shù)為復(fù)治肺結(jié)核，異煙肼、利福平聯(lián)合治療方案與單一用藥方案比較，聯(lián)合治療更易導(dǎo)致患者病情發(fā)展為耐多藥肺結(jié)核。因此，臨床治療應(yīng)重視對(duì)患者的耐藥性檢測(cè)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果選擇相應(yīng)的治療策略，從而保證治療效果，促進(jìn)患者康復(fù)。