肖 婧 王敬卿 惠 振 盛 蕾

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院暨江蘇省第二中醫(yī)院，江蘇南京 210017；2.南京市中醫(yī)院，江蘇南京 210001）

后循環(huán)缺血（posterior circulation ischemia，PCI）是常見的缺血性腦血管病，臨床表現(xiàn)多以眩暈為首發(fā)癥狀，也會(huì)出現(xiàn)肢體和頭面部麻木、肢體無力、嘔吐、短暫意識(shí)喪失、視覺障礙等癥狀，約占所有缺血性卒中的20%左右，具有致殘、致死率高等特點(diǎn)，有效地進(jìn)行后循環(huán)缺血的預(yù)防與治療，可以直接影響其發(fā)展和變化[1]。定眩顆粒作為南京市中醫(yī)院院內(nèi)制劑廣泛用于后循環(huán)缺血的臨床治療。前期研究表明，定眩顆粒能顯著提高后循環(huán)缺血風(fēng)痰瘀阻型患者的臨床療效，具有改善血流動(dòng)力學(xué)的作用[2]?；谇捌谘芯炕A(chǔ)，筆者進(jìn)一步觀察其配合常規(guī)西藥對后循環(huán)缺血眩暈患者頸動(dòng)脈斑塊、內(nèi)中膜厚度及內(nèi)皮祖細(xì)胞的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2017年1月至2018年10月間南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科后循環(huán)缺血眩暈患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對照組。對照組40例：男24例，女16例；平均年齡（67.5±8.1）歲；合并高血壓病24例，2型糖尿病9例，高脂血癥7例；有吸煙史17例，飲酒史12例。治療組40例：男23例，女17例；平均年齡（64.6±8.7）歲；合并高血壓病29例，2型糖尿病8例，高脂血癥9例；有吸煙史11例，飲酒史10例。2組患者一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：201609001）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[1]與文獻(xiàn)[3]中關(guān)于后循環(huán)短暫性腦缺血發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（1）主要癥狀：頭暈/眩暈、肢體/頭面部麻木、肢體無力、頭痛、嘔吐、復(fù)視、短暫意識(shí)喪失、視覺障礙、行走不穩(wěn)或跌倒。（2）主要體征：眼球運(yùn)動(dòng)障礙、肢體癱瘓、感覺異常、步態(tài)/肢體共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音/吞咽障礙、視野缺損、聲嘶、霍納綜合征等。（3）神經(jīng)影像學(xué)檢查：主要是CT或磁共振成像（MRI）檢查，確定為缺血性卒中。（4）排除所有其他類型的眩暈（耳源性眩暈、低血壓、偏頭痛性眩暈或精神性眩暈等）。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考眩暈的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]43[5]：（1）有典型的眩暈癥狀：自身有旋轉(zhuǎn)或晃動(dòng)感，或目眩，或視景物有旋轉(zhuǎn)感；或自覺頭暈，昏沉或暈脹不適。（2）可有反復(fù)發(fā)作史。

1.2.3 中醫(yī)證候辨證標(biāo)準(zhǔn) 參考風(fēng)痰瘀阻證辨證標(biāo)準(zhǔn)[4]44。主癥：反復(fù)發(fā)作性頭暈、視物旋轉(zhuǎn)，可伴有平衡障礙。次癥：耳鳴、復(fù)視、惡心嘔吐或有暈厥發(fā)作等。舌脈：舌質(zhì)暗紅或有瘀點(diǎn)、苔白或黃膩，脈弦滑。凡具備主癥1項(xiàng)，次癥2項(xiàng)，結(jié)合舌脈即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合中西醫(yī)病證診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡在40～80歲，男女不限；（3）病人或家屬知情并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）病情快速進(jìn)展至意識(shí)障礙患者；（2）經(jīng)檢查證實(shí)由高血壓、頸椎病、顱內(nèi)占位性病變、腦外傷、眼、耳疾患如梅尼埃病、迷路炎、前庭神經(jīng)元炎等其他病變所致的眩暈；（3）合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神疾患者；（4）妊娠期或哺乳期婦女。

2 治療方法

2.1 對照組 參照2006年《中國后循環(huán)缺血的專家共識(shí)》[1]中的相關(guān)內(nèi)容，給予西藥基礎(chǔ)治療，包括阿司匹林、氯吡格雷抗血小板聚集，阿托伐他汀調(diào)脂，控制血壓、血糖等。

2.2 治療組 在對照組基礎(chǔ)上給予定眩顆粒口服治療。方藥組成：天麻10 g，法半夏10 g，炒僵蠶10 g，炙水蛭5 g，陳皮6 g，丹參15 g，川芎6 g，蔓荊子15 g，葛根12 g，玄參10 g。本方藥為南京市衛(wèi)生局及藥監(jiān)局批準(zhǔn)的醫(yī)院自制制劑（蘇藥制字ZO4001533）。口服，每次1包（10 g），每日3次。

2組療程均為12周。療程結(jié)束后進(jìn)行療效觀察。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 中醫(yī)證候評分 參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)2008年發(fā)布的《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南：中醫(yī)病證部分》[4]43，按照輕中重嚴(yán)重程度，對患者的主癥（頭暈、平衡障礙）分別計(jì)為0、2、4、6分，次癥（惡心嘔吐、耳鳴）分別計(jì)為0、1、2、3分，次癥（復(fù)視、暈厥、構(gòu)音障礙、吞咽障礙）分別計(jì)為0、1、2分，舌脈分別計(jì)為0、1、2、3分。觀察患者治療前后的證候評分，總分值最高為29分，得分越高表明癥狀越重。

3.1.2 頸動(dòng)脈斑塊及頸動(dòng)脈內(nèi)中膜（IMT）厚度 由江蘇省第二中醫(yī)院血管彩超醫(yī)師使用荷蘭飛利浦iU Elite彩色超聲診斷儀，頻率設(shè)置為13 MHz，分別于治療前后進(jìn)行檢測。其中IMT增厚定義為：頸動(dòng)脈系統(tǒng)任意一點(diǎn)最大IMT水平≥0.1 cm。頸動(dòng)脈斑塊定義為：頸動(dòng)脈系統(tǒng)的任意一個(gè)血管節(jié)段存在突入管腔的回聲結(jié)構(gòu)，表面不光滑，或局部IMT水平≥0.13 cm。

3.1.3 血管內(nèi)皮祖細(xì)胞計(jì)數(shù) 檢測方法：采用流式細(xì)胞儀測定細(xì)胞表面CD34、CD133和KDR標(biāo)記，定義CD34、CD133及KDR三陽性細(xì)胞為EPCs。具體步驟：取200 μL外周血與5 μL FITC標(biāo)記的人類CD34單克隆抗體、10 μLPE標(biāo)記的人類CD133單克隆抗體及10 μLPE標(biāo)記的人類KDR單克隆抗體一起在4 ℃冰箱中孵育30 min，試管中加入紅細(xì)胞裂解液2 mL避光孵育10 min，加入PBS緩沖液1～2 mL，離心去上清，加入500 μLPBS緩沖液使細(xì)胞重新懸浮，通過流式細(xì)胞儀計(jì)數(shù)CD34、CD133及KDR三陽性細(xì)胞數(shù)量，即內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量。檢測時(shí)采用同型抗體作為對照，每次分析需要100萬個(gè)細(xì)胞。

3.2 中醫(yī)證候療效評判標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南：中醫(yī)病證部分》[4]43計(jì)算療效指數(shù)，依據(jù)療效指數(shù)進(jìn)行療效等級評定?；救函熜е笖?shù)≥90%；顯效：70%≤療效指數(shù)＜90%；有效：30%≤療效指數(shù)＜70%；無效：療效指數(shù)＜30%。附：療效指數(shù)=（治療前證候評分-治療后證候評分）/治療前證候評分×100%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（）表示，采用 t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為有顯著性差異。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2組中醫(yī)證候評分比較 治療后，2組中醫(yī)證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且治療組顯著低于對照組（P＜0.01）。見表1。

表1 治療組與對照組治療前后中醫(yī)證候評分比較（） 單位：分

表1 治療組與對照組治療前后中醫(yī)證候評分比較（） 單位：分

注：與本組治療前比較，*P＜0.01；與對照組治療后比較，#P＜0.01。

3.4.2 2組中醫(yī)證候療效比較 治療組40例，基本痊愈23例，顯效14例，有效2例，無效1例，總有效率97.5%；對照組40例，基本痊愈8例，顯效18例，有效8例，無效6例，總有效率85.0%。2組總有效率比較具有顯著性差異（P＜0.05）。

3.4.3 2組頸動(dòng)脈斑塊、內(nèi)中膜厚度及內(nèi)皮祖細(xì)胞計(jì)數(shù)比較 治療后，治療組能顯著減少雙側(cè)頸動(dòng)脈斑塊厚度（P＜0.01），同時(shí)可以減少右側(cè)內(nèi)中膜厚度（P＜0.05），且顯著優(yōu)于對照組（P均＜0.01）；治療組能顯著增加內(nèi)皮祖細(xì)胞計(jì)數(shù)（P＜0.05），且明顯高于對照組（P＜0.01）。見表2。

4 討論

后循環(huán)缺血眩暈屬中醫(yī)學(xué)“眩暈病”范疇，長期臨床觀察發(fā)現(xiàn)眩暈患者基本病機(jī)為肝腎虧虛、風(fēng)痰瘀阻，病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)，南京市中醫(yī)院國家名老中醫(yī)劉永年教授根據(jù)眩暈發(fā)病基礎(chǔ)，認(rèn)為“痰瘀”為動(dòng)脈粥樣硬化及腦梗死的決定性病理因素，所謂“無痰不作?！保禎裆L(fēng)，則清竅受擾，痰濕阻滯氣機(jī)，氣滯血阻，即痰久必有瘀；瘀血壅塞血脈，水飲結(jié)聚生痰，故瘀久必生痰。劉老總結(jié)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，創(chuàng)立了定眩顆粒，該方由天麻、法半夏、陳皮、丹參、川芎、蔓荊子、葛根、玄參、僵蠶、水蛭配伍而成，針對風(fēng)、痰、瘀、虛四因，共奏息風(fēng)定眩、化痰消瘀之功效。方中天麻、法半夏為君藥，天麻平肝息風(fēng)，通絡(luò)止痙；法半夏消瘀散結(jié)，燥濕化痰；兩者合用，為治風(fēng)痰之要藥。陳皮、丹參為臣藥，陳皮理氣健脾，燥濕化痰，氣行則血行，氣順則痰消；丹參活血化瘀。佐以川芎、蔓荊子、葛根、玄參、僵蠶、水蛭引藥入經(jīng)，祛風(fēng)化痰，活血通絡(luò)。全方息風(fēng)定眩、化痰消瘀而止?！，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，天麻的有效成分能夠改善微循環(huán)、保護(hù)腦細(xì)胞和損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞[6]，還能改善記憶力、抗炎、抑制血小板凝集[7]。炒僵蠶中的多肽、氨基酸類物質(zhì)可活化纖溶系統(tǒng)、具有抗凝血因子Xa的作用，對ADP和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集均有較好的抑制作用[8]；川芎作為常用的活血化瘀藥，具有抑制神經(jīng)元凋亡、減輕炎癥因子細(xì)胞損傷，川芎生物堿通過調(diào)節(jié)前列環(huán)素（PGI2）和血栓素A2（TXA2）的平衡來抑制血栓形成和血小板聚集等作用[9]。佐藥蔓荊子、玄參具有抗炎、抗氧化、改善微循環(huán)、抑制組胺釋放等作用。諸藥合用，具有改善血液循環(huán)、舒張血管、保護(hù)腦細(xì)胞等作用，從而有效治療后循環(huán)缺血性眩暈。

表2 治療組與對照組治療前后頸動(dòng)脈斑塊、內(nèi)中膜厚度及內(nèi)皮祖細(xì)胞計(jì)數(shù)比較（）

表2 治療組與對照組治療前后頸動(dòng)脈斑塊、內(nèi)中膜厚度及內(nèi)皮祖細(xì)胞計(jì)數(shù)比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組比較，#P＜0.01。

動(dòng)脈粥樣硬化是后循環(huán)缺血的常見病因，其主要病理基礎(chǔ)為血管損傷后內(nèi)膜增生和內(nèi)皮功能紊亂，而內(nèi)皮祖細(xì)胞具有抑制動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展、分化為成熟內(nèi)皮細(xì)胞及參與血管新生的功能[10-11]。在動(dòng)脈粥樣硬化早期，首先表現(xiàn)為頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚，然后逐漸形成粥樣斑塊，造成血管狹窄[12]。IMT增厚、粥樣硬化斑塊和動(dòng)脈狹窄均可增加缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明，頸動(dòng)脈IMT每增加0.15 mm，缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增高1.82倍[13]。因此通過對頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度、斑塊的檢測，可直觀顯示動(dòng)脈硬化嚴(yán)重程度。本臨床結(jié)果顯示，治療組能顯著減少雙側(cè)頸動(dòng)脈斑塊厚度及減少右側(cè)內(nèi)中膜厚度（P＜0.05，P＜0.01），且顯著優(yōu)于對照組（P均＜0.01），提示定眩顆粒有助于減少頸動(dòng)脈斑塊厚度及內(nèi)中膜厚度，從而減輕頸動(dòng)脈粥樣硬化程度。

ASAHARA等[14]于1997年首次證實(shí)成年個(gè)體外周血中存在能分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，并將其命名為內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPCs）。EPCs可以從骨髓釋放到外周血以修復(fù)損傷的血管內(nèi)皮，并參與血管的新生，在損傷后內(nèi)皮修復(fù)和血管生成過程中發(fā)揮了重要作用[15]。循環(huán)EPCs水平和大動(dòng)脈粥樣硬化程度呈負(fù)相關(guān)，即EPCs水平降低，影響內(nèi)皮修復(fù)，促使腦動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展[16-17]。本臨床結(jié)果顯示，治療組能顯著增加內(nèi)皮祖細(xì)胞計(jì)數(shù)（P＜0.05），且明顯高于對照組（P＜0.01），提示定眩顆粒能顯著延緩頸動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。

綜上所述，定眩顆粒應(yīng)用于治療后循環(huán)缺血效果顯著，能顯著提高療效，改善中醫(yī)臨床癥狀，且可通過減少頸動(dòng)脈斑塊厚度及內(nèi)中膜厚度，提高內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖能力，延緩頸動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程及減輕粥樣硬化程度，從而起到血管內(nèi)皮保護(hù)作用。下階段我們將擴(kuò)大樣本量，延長隨訪時(shí)間，同時(shí)對該方的組方規(guī)律和藥理進(jìn)行進(jìn)一步研究以揭示其作用機(jī)制。