李文樂 胡朝暉 王永輝 高森 劉鶴 覃川

作者單位：530000南寧，廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 (李文樂、高森)；545000廣西，柳州市人民醫(yī)院脊柱外科(李文樂、胡朝暉、王永輝、覃川)；541001廣西，桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院脊柱外科 (劉鶴)

脊索瘤 (chordoma) 是一種罕見且生長緩慢的間葉性腫瘤，起源于胚胎脊索殘留物。整體發(fā)病率為萬分之一，以男性為主 (2∶1，男∶女)[1-2]，占所有骨惡性腫瘤的 1%～4%[3]。脊索瘤好發(fā)于中樞骨，最常見的部位是骶骨 (50%～60%)、蝶枕區(qū)(25%～30%)、頸椎 (10%) 和胸、腰椎 (5%)[4]。但是脊索瘤經(jīng)常被誤認(rèn)為是一種低到中等級(jí)別、生長緩慢的腫瘤，這可能會(huì)導(dǎo)致人們錯(cuò)誤地認(rèn)為它們是相對(duì)良性的腫瘤，由于它們傾向于以破壞性和侵入性的方式生長，根治性切除即使對(duì)經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生也具有挑戰(zhàn)性[5]。脊索瘤有很強(qiáng)的局部復(fù)發(fā)傾向，但超過 30% 的脊索瘤患者發(fā)生轉(zhuǎn)移通常發(fā)生在自然病程較晚的時(shí)間，10年相對(duì)生存率在 50%～60%[6-7]。

脊索瘤治療的主要手段是根治性手術(shù)切除和輔助的放療[8-10]，一項(xiàng) 30年單機(jī)構(gòu)的回顧性分析表明，采用手術(shù)切除和輔助放射治療相結(jié)合的方法，可以使原發(fā)性的腫瘤或首次局部復(fù)發(fā)腫瘤的患者獲得良好的總體生存率、局部無復(fù)發(fā)生存率和遠(yuǎn)處無復(fù)發(fā)生存率[11]。脊索瘤侵襲程度越大，預(yù)后越差，這可能使死亡或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加約 5.1倍[12]，根治性切除的患者與次全切除的患者相比，從手術(shù)到局部復(fù)發(fā)的時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。目前研究認(rèn)為，脊索瘤尚無有效的藥物治療方法，并且化療并不適用于多數(shù)脊索瘤的治療，僅適用于部分的去分化脊索瘤患者[9,14]。

就目前研究來看，預(yù)測(cè)單個(gè)患者的生存率依然存在困難，更準(zhǔn)確的個(gè)體預(yù)測(cè)勢(shì)在必行[12]。脊索瘤是一種非常罕見的疾病[1]，評(píng)估預(yù)后因素的研究應(yīng)該有相對(duì)較大的樣本量，以確保足夠的統(tǒng)計(jì)能力。然而，這通常很難從單個(gè)機(jī)構(gòu)獲得。SEER (the surveillance，epidemiology，and end results) 數(shù)據(jù)庫由美國國家癌癥研究所支持，自 1973年以來一直提供有關(guān)腫瘤病例的統(tǒng)計(jì)信息，為更好地了解脊索瘤提供了機(jī)會(huì)，它從 17個(gè)基于人群的癌癥登記收集發(fā)病率和存活率數(shù)據(jù)，約占美國人口的 26%[15]。

Nomogram是一種圖形工具，旨在快速近似復(fù)雜的計(jì)算，而不需要計(jì)算機(jī)或計(jì)算器，是 19世紀(jì)發(fā)明的，在計(jì)算器和計(jì)算機(jī)變得容易獲得之前就蓬勃發(fā)展了[16]。相較于常規(guī)預(yù)后因素分析相比，如回歸分析、相關(guān)性分析等，Nomogra通過綜合各種重要因素，提供了對(duì)事件概率的個(gè)性化估計(jì)，因?yàn)樗梢詾榕R床醫(yī)生預(yù)測(cè)生存率提供清晰的圖像，從而可以在臨床治療過程中作出對(duì)于治療更有價(jià)值的決策[17]。本研究基于 SEER數(shù)據(jù)庫，構(gòu)建脊索瘤的預(yù)測(cè)模型并進(jìn)行驗(yàn)證，為臨床醫(yī)生和脊索瘤患者進(jìn)行幫助。

資料與方法

一、數(shù)據(jù)來源

本研究基于 SEER數(shù)據(jù)庫的脊索瘤患者臨床數(shù)據(jù)。通過 SEER* Stat軟件檢索 SEER數(shù)據(jù)庫中病理診斷為脊索瘤的患者，使用國際腫瘤學(xué)組織學(xué)分類第 3版 (ICD-O-3) 代碼 9370～9372進(jìn)行識(shí)別，其中包括未另行指定的脊索瘤、軟骨樣脊索瘤和去分化脊索瘤。

二、納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 2004～2015年，我院診斷為脊索瘤患者 (ICD-O-3/ WHO 2008形態(tài)學(xué)編碼為 9370)；(2) 臨床資料完整者 (包括：診斷時(shí)的年齡、性別、種族、確診年份、原發(fā)部位、腫瘤體積、腫瘤擴(kuò)展情況、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況、腫瘤轉(zhuǎn)移情況及相關(guān)資料信息等)；(3) 隨訪資料完整者。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 隨訪資料不完整者；(2) 有其它原發(fā)腫瘤者；(3) 分化程度、分期、腫瘤直徑、人種以及婚姻狀態(tài)信息缺失者。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均來自 SEER數(shù)據(jù)庫。利用 SEER數(shù)據(jù)庫中使用患者數(shù)據(jù)不需經(jīng)患者同意的特性，使用軟件 SEER* STAT (8.3.5版) 提取 2004～2015年脊索瘤患者數(shù)據(jù)。

本研究使用統(tǒng)計(jì)軟件 SPSS 21.0、Graph Pad Prism 8和 R version 4.02軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。

對(duì)入選病例進(jìn)行生存分析：采用 Kaplan-Meier法計(jì)算生存率并繪制生存曲線，展示各個(gè)因素對(duì)于脊索瘤患者生存率的影響，偏差評(píng)定采用對(duì)數(shù)秩和檢驗(yàn)。通過 R軟件，以 7∶3的比例進(jìn)行隨機(jī)分組，建立建模組 (n=420) 與驗(yàn)證組 (n=177)，采用單因素和多因素 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型計(jì)算建模組的危險(xiǎn)比 (HR) 和 95% 可信區(qū)間 (CI)，并確定預(yù)后因素與生存率之間的關(guān)系。通過建模組構(gòu)建了預(yù)測(cè) 3年和5年生存率的 Nomogram，并使用 C-index指數(shù)對(duì)其一致性進(jìn)行了測(cè)試，驗(yàn)證組對(duì)其進(jìn)行外部測(cè)試?；颊吣挲g分為 3組：＜ 30歲組，30～60歲組，＞ 60歲組。手術(shù)類型編碼由訓(xùn)練有素的編碼員提取，用于對(duì)手術(shù)切除范圍進(jìn)行分類。手術(shù)被分為 3組：未手術(shù)組 (no surgery)、單純切除組 (subtotal resection)、根治性切除組 (radical resection)。P值 ＜ 0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、分組及特征

本研究共納入 597例。通過 R軟件進(jìn)行隨機(jī)拆分后，訓(xùn)練組n=420例，驗(yàn)證組n=177例，且P均 ＞ 0.05，提示訓(xùn)練組與驗(yàn)證組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表 1顯示了患者的人口學(xué)和臨床病理特征。在患者年齡分布上，12.1% 的患者 ＜ 30歲。在人種分布中，白人占了絕大多數(shù)，85% 以上。男性患者相較女性患者也更多。在腫瘤原發(fā)部位中，頭面部以及盆腔和骶尾部較脊柱部位高，單發(fā)的腫瘤占了大多數(shù)，22% 的患者出現(xiàn)了遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。大部分患者都進(jìn)行手術(shù)治療，17% 左右的患者未進(jìn)行手術(shù)治療，使用放療的患者占總數(shù) 12% 左右。

二、各因素對(duì)生存結(jié)果的影響

1.Kaplan-Meier分析：采用 Kaplan-Meier分析(圖 1)，脊索瘤患者在 3年和 5年生存率分別為81.8%、73.1%。經(jīng)對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)，年齡 (P＜ 0.001)、腫瘤分期 (T，P＜ 0.001；N，P＜ 0.001，M ＜ 0.001)、是否放療 (P＜ 0.0001)、腫瘤擴(kuò)散范圍 (P＜ 0.05)、腫瘤大小 (P＜ 0.0001)、種族 (P＜ 0.05)、原發(fā)腫瘤數(shù)量 (P＜ 0.05) 和部位 (P＜ 0.001) 及手術(shù)切除范圍 (P＜0.0001) 與生存率有關(guān)。創(chuàng)建 Kaplan-Meier曲線，對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)表明，年齡 ＞ 60歲、M1、腫瘤大小 ≥10 cm、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、多發(fā)腫瘤、未手術(shù)切除與較差的生存預(yù)期有關(guān)。

圖1 患者的生存率 Kaplan-Meier曲線 Kaplan-Meier根據(jù)年齡 (age)、是否放療 (radiation)、腫瘤擴(kuò)散范圍 (extension)、種族(race)、腫瘤大小 (tumor size)、疾病分期 (TNM)、腫瘤發(fā)生數(shù)量 (Number of tumor origin)、腫瘤原發(fā)部位 (prima site) 和手術(shù)切除范圍(surgery site) 來評(píng)估脊索瘤患者的存活率Fig.1 Kaplan-Meier curve of patients’ survival Kaplan-Meier was used to evaluate the survival rate of patients with chordoma based on age,radiation,extension,race,tumor size,TNM,number of tumor origin,primary site,and surgery site

2.單因素和多因素 Cox分析結(jié)果：采用 Cox回歸模型進(jìn)行單因素和多因素分析。對(duì)這些變量的初步分析結(jié)果匯總于表 2。單因素 Cox中P值若 ＜0.05，代表該因子與患者預(yù)后相關(guān)；多因素 Cox分析結(jié)果中，若P值 ＜ 0.05時(shí)，代表該因子是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素。

單因素 Cox分析顯示，年齡 ＞ 60歲 (P＜ 0.0001，HR 7.177，95%CI2.628～19.604)、原發(fā)腫瘤位于脊柱 (P＜ 0.01，HR 2.035，95%CI1.278～3.241)、腫瘤分期 T2 (P＜ 0.0001，HR 2.218，95%CI1.489～3.304)，M1 (P＜ 0.0001，HR 5.616，95%CI2.714～11.619)、手術(shù)方式 (全切除，P＜ 0.0001，HR 0.241，95%CI0.167～0.396；根治性擴(kuò)大切除，P＜ 0.0001，HR 0.257，95%CI0.15～0.385)、是否放療 (P＜ 0.05，HR 0.605，95%CI0.411～0.88)、腫瘤 ≥ 10 cm (P＜0.0001，HR 2.407，95%CI1.495～3.874)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(P＜ 0.05，HR 1.765，95%CI1.2～2.594) 和腫瘤原發(fā)的部位與數(shù)量 (P＜ 0.05，HR 1.647，95%CI1.112～2.441) 是影響脊柱脊索瘤患者生存率的預(yù)后因素。

進(jìn)一步進(jìn)行 Cox多因素分析用于評(píng)估這些變量對(duì)脊索瘤的影響，結(jié)果顯示：年齡 ＞ 60歲 (P＜0.001，HR 5.723，95%CI1.988～16.474)、M1 (P＜0.001，HR 4.121，95%CI1.834～9.257)、手術(shù)方式 (全切除，P＜ 0.01，HR 0.416，95%CI0.236～0.732；根治性擴(kuò)大切除，P＜ 0.0001，HR 0.251，95%CI0.143～0.442是獨(dú)立預(yù)后因素。

3.Nomogram分析及預(yù)測(cè)能力驗(yàn)證：最后，根據(jù)患者年齡、種族、原發(fā)部位及數(shù)量、腫瘤分期(TNM)、手術(shù)方式、是否放療、腫瘤轉(zhuǎn)移和腫瘤大小建立并解釋了 Nomogram (圖 2) 來預(yù)測(cè)患者 3年、5年的存活率。在使用 Nomgarm時(shí)，每位患者的分值位于每個(gè)變量軸上，向上畫一條線來確定每個(gè)變量值的接收點(diǎn)數(shù)。這些數(shù)字的總和位于總分?jǐn)?shù)點(diǎn)的數(shù)軸上，并向下繪制一條向下到生存軸的線，從而預(yù)測(cè)患者 3年和 5年生存的可能性。在建模組內(nèi)部驗(yàn)證中，C指數(shù)為 0.774 (95%CI0.676～0.872)，通過驗(yàn)證組進(jìn)行外部驗(yàn)證，C指數(shù)為 0.778 (95%CI0.632～0.928)，圖 3～4曲線擬合度較好，說明模型具有較好的預(yù)測(cè)能力。本研究結(jié)果顯示年齡 ＞60歲、白種人、腫瘤分期為 NX、M1以及未做手術(shù)是降低患者生存率的主要因素。

圖2 預(yù)測(cè) ES患者 3年、5年生存率 Nomogram預(yù)測(cè)脊索瘤患者生存率的 Nomogram。(在使用 Nomgarm時(shí)，單個(gè)患者的分值位于每個(gè)變量軸上，向上畫一條線來確定每個(gè)變量值的接收點(diǎn)數(shù)。這些數(shù)字的總和位于總分?jǐn)?shù)點(diǎn)的數(shù)軸上，并向下繪制一條向下到生存軸的線，從而預(yù)測(cè)患者 3年和 5年生存的可能性)Fig.2 3-year and 5-year survival rates of ES patients predicted by nomogram Nomogram predicting survival rates of chordoma patients (the individual score was on each variable axis,and a line was drawn upward to determine the number of receiving points for each variable value.The sum of these numbers was placed on the number line of the total score,and a line was drawn downward to the survival axis to predict the likelihood of survival at 3 and 5 years)

表1 患者人口統(tǒng)計(jì)和臨床特征Tab.1 Demographic and clinical characteristics of patients

圖3 C-index圖用于預(yù)測(cè)患者 3年生存期的校準(zhǔn)曲線。Nomogram-預(yù)測(cè)的總體生存概率是在 x軸上繪制的；實(shí)際的總體生存概率是在 y軸上繪制Fig.3 C-index Calibration curves predicting 3-yearsurvival rates.Nomogram:overall survival probability was plotted on the X-axis;actual overall probability of survival was plotted on the Y-axis

圖4 C-index圖用于預(yù)測(cè)患者 5年生存期的校準(zhǔn)曲線。Nomogram-預(yù)測(cè)的總體生存概率是在 x軸上繪制的；實(shí)際的總體生存概率是在 y軸上繪制Fig.4 C-index Calibration curves predicting 5-yearsurvival rates.Nomogram:overall survival probability was plotted on the X-axis;actual overall probability of survival was plotted on the Y-axis

討論

本研究建立了一個(gè)預(yù)后模型預(yù)測(cè)脊索瘤患者生存率。目前對(duì)于預(yù)測(cè)因子的篩選尚存在爭(zhēng)議，主流篩選方式有：(1) 基于文獻(xiàn)報(bào)道；(2) 基于統(tǒng)計(jì)學(xué)方法；(3) 基于醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)[18]。筆者考慮到 Nomogram應(yīng)更加便捷的服務(wù)于臨床工作和數(shù)據(jù)可靠性，閱讀脊索瘤相關(guān)文獻(xiàn)以及臨床報(bào)道，在 SEER數(shù)據(jù)庫中篩選出數(shù)據(jù)較為完整且臨床容易獲得的相關(guān)預(yù)后因素，建立了共計(jì) 12個(gè)預(yù)后因素的 Nomogram，包括年齡、性別、種族、原發(fā)部位及數(shù)量、腫瘤分期(TNM)、手術(shù)方式、是否放療、腫瘤轉(zhuǎn)移和腫瘤大小。在模型中，≤ 60歲患者的預(yù)后明顯好于 ＞60歲的患者。此外，手術(shù)切除可以顯著改善預(yù)后。預(yù)測(cè)的總體生存概率是在 x軸上繪制的；實(shí)際的總體生存概率是在 y軸上繪制的。此外，臨床醫(yī)生還可以使用 Nomogram來預(yù)測(cè)每位患者的生存率，以進(jìn)一步指導(dǎo)臨床治療。在使用 Nomogram時(shí)，每位患者的分值位于每個(gè)變量軸上，向上畫一條線來確定每個(gè)變量值的接收點(diǎn)數(shù)。這些數(shù)字的總和的分?jǐn)?shù)位于總分?jǐn)?shù)軸上，并向下繪制一條向下到生存軸的線，以確定 3年、5年生存的可能性。本研究建立的Nomogram的 C指數(shù)為 0.778，說明該 Nomogram的校準(zhǔn)是相對(duì)準(zhǔn)確的。因此，該 Nomogram具有較高的預(yù)測(cè)患者生存時(shí)間的能力。通過驗(yàn)證組的 C-index曲線 (圖 3～4) 顯示實(shí)際存活率與預(yù)測(cè)存活率密切相關(guān)，說明本研究建立的 Nomogram具有比較強(qiáng)預(yù)測(cè)能力，可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)存活率，該 Nomogram具有潛在的臨床價(jià)值。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，年齡 ＞ 60歲的患者預(yù)后較差，與本研究結(jié)論一致[19]。對(duì)這些結(jié)果可能的解釋是，基于年齡的因素，年齡較大的患者可能會(huì)有更多的并發(fā)癥，臨床醫(yī)生更加傾向于保守的治療方式。

表2 患者生存率的單因素和多因素 Cox回歸分析Tab.2 Univariate and multivariate survival rates of Cox regression analysis

本研究中，是否手術(shù)也被確定為獨(dú)立的預(yù)后因素。對(duì)于改善生存率而言，手術(shù)治療優(yōu)于非手術(shù)治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜ 0.0001)。在手術(shù)治療方面，有多篇文獻(xiàn)報(bào)道，與未接受手術(shù)的患者相比，接受手術(shù)切除的脊索瘤患者的存活率更高[20-22]。對(duì)于手術(shù)方式選擇上，脊索瘤的位置通常毗鄰血管和神經(jīng)，這給寬切緣手術(shù)切除帶來了極大的困難[12,16-17]。

鑒于腫瘤很難完全切除，本研究結(jié)果顯示根治性切除組的生存率高于單純切除組和未手術(shù)組。有報(bào)道手術(shù)切緣不足與局部復(fù)發(fā)有很強(qiáng)的關(guān)系，充分的手術(shù)切除可以顯著提高生存率[20,23]。有相關(guān)研究證明切緣陰性的整塊切除是長期預(yù)后的決定因素[24]，更加徹底的手術(shù)對(duì)于患者長期療效具有肯定的價(jià)值。大約1/ 4的脊索瘤病例在被發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移[25]，本研究的結(jié)果 M1期出現(xiàn)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移及 NX期淋巴結(jié)無法評(píng)估對(duì)于患者預(yù)后有較差影響，佐證了這些研究表明遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與存活率降低有關(guān)[26-27]。本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生在脊柱的脊索瘤預(yù)后較差，此前也有相關(guān)研究報(bào)道，脊柱脊索瘤相對(duì)其它部位的患者存活率更低[26]。

在單因素及多因素 Cox分析中，檢驗(yàn)甄別出的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素存在差異，如原發(fā)部位、T2、放射治療、腫瘤大小等。出現(xiàn)這種情況，最常見的因素有兩點(diǎn)：(1) 多因素回歸自變量個(gè)數(shù)太多，樣本量不夠，建模失?。?2) 存在著混雜變量。脊索瘤作為一種罕見的疾病，病例數(shù)據(jù)收集是比較困難的。既往的脊索瘤回顧性研究包括各種不同的原發(fā)性和復(fù)發(fā)性疾病患者，其相似而又不同的治療方案，包括手術(shù)或放療，考慮到單純手術(shù)的局部控制率很低以及放療研究中改善局部控制率的建議，在這些患者中提供輔助放療似乎是合理的，這些研究認(rèn)為骶骨脊索瘤在具有進(jìn)行放療似乎可以提高疾病的局部控制率[14,28-29]。但是，SEER數(shù)據(jù)庫中并沒有太多詳細(xì)的放療記錄，本研究的結(jié)果顯示是否放療對(duì)患者預(yù)后影響有限，因此對(duì)于脊索瘤患者放療的研究還需更加深入。

本研究有一定的局限性。首先，本研究是回顧性隊(duì)列研究，可能會(huì)導(dǎo)致不可避免的選擇和歸因偏差。其次，SEER數(shù)據(jù)庫只顯示是否進(jìn)行了手術(shù)或放療，但沒有提供切緣狀況和術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的情況。第三，SEER數(shù)據(jù)庫遺漏了一些關(guān)于患者合并癥和其它輔助化療的詳細(xì)信息。第四，SEER數(shù)據(jù)庫基于北美人群收集，中國人種構(gòu)成與之差異較大。第五，因?yàn)楣P者無法訪問其它數(shù)據(jù)來源，沒有進(jìn)行外部數(shù)據(jù)來驗(yàn)證測(cè)試本研究 Nomogram的校準(zhǔn)。因此，在將該模型應(yīng)用于臨床之前，須進(jìn)行正式的外部驗(yàn)證。在未來考慮收集國內(nèi)的脊索瘤數(shù)據(jù)并加以更新本研究的 Nomogram。

該研究的 Nomogram可以更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)脊索瘤患者的預(yù)后。本研究結(jié)果顯示表明：年齡 ＞ 60歲和不手術(shù)是顯著縮短脊索瘤患者生存時(shí)間的主要危險(xiǎn)因素。