（太原理工大學(xué) 山西 030024）

在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，水凝膠是具有較大開發(fā)潛力的材料之一。其三維網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)，使其在水中可以吸收大量的水分發(fā)生溶脹的同時，維持原有的結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)，水凝膠的生物相容性、生物降解性和納米復(fù)合性是在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域較為常用的性質(zhì)。水凝膠比任何合成生物材料都接近活體組織，性質(zhì)上類似于細(xì)胞外基質(zhì)，吸水后對周圍組織的摩擦和機(jī)械作用減小，材料的生物學(xué)性能實(shí)現(xiàn)顯著的改善。因此，水凝膠在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，如可作為藥物釋放載體、角膜接觸鏡、在骨組織與軟組織再生、改建和燒傷的治療中也有所應(yīng)用。本文將介紹近幾年水凝膠在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的性質(zhì)和應(yīng)用的最新進(jìn)展。

1.水凝膠在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的性質(zhì)

(1)生物相容性

生物相容性是生物材料與人體之間相互作用產(chǎn)生各種復(fù)雜反應(yīng)的概念，植入人體的水凝膠作為一種生物醫(yī)學(xué)材料，必須具有生物相容性。

自20世紀(jì)60年代以來，有關(guān)水凝膠的生物相容性的研究就在不斷發(fā)展。王貴芳等通過大鼠皮下注射埋植的實(shí)驗(yàn)證明葛根素－海藻酸鈣水凝膠在小鼠體內(nèi)降解緩慢，在凝膠埋植組織周圍未出現(xiàn)明顯的炎癥反應(yīng)，具有良好的生物相容性，可能成為治療骨關(guān)節(jié)炎的良好藥物與細(xì)胞載體[1]。閆志文等通過溫和的酶解反應(yīng)脫除木葡聚糖側(cè)鏈的部分半乳糖，制備出了改性木葡聚糖可注射溫敏水凝膠，溫敏水凝膠由于其能夠隨溫度變化進(jìn)行可逆性的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)換在術(shù)后防粘連領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，實(shí)驗(yàn)制得的改性木葡聚糖可注射溫敏水凝膠在皮下植入后隨著凝膠的降解注射部位的炎癥反應(yīng)會逐漸減輕，既表現(xiàn)出溫敏特性，又顯現(xiàn)出了良好的生物相容性，有望被用作臨床上預(yù)防腹腔粘連的一種新的材料[2]。

Draye等通過體外培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞、表皮角質(zhì)形成細(xì)胞和真皮成纖維細(xì)胞，進(jìn)行小鼠皮下植入研究進(jìn)行體內(nèi)評估，證明了葡聚糖二醛交聯(lián)明膠水凝膠具有較好的生物相容性[3]。Noguchi等開發(fā)了一種新的聚乙烯醇水凝膠（聚乙烯醇-氫），進(jìn)行了一系列關(guān)節(jié)內(nèi)以及肌肉內(nèi)環(huán)境的體內(nèi)試驗(yàn)，證明了新的聚乙烯醇水凝膠具有適合的生物相容性[4]。

(2)生物降解性

生物可降解材料是指通過與生物學(xué)環(huán)境相互作用，經(jīng)一系列反應(yīng)后可逐漸降解成單體或低分子量化合物的材料。生物可降解材料由于可根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行調(diào)控與加工，最大限度的滿足生物醫(yī)學(xué)的需要，近年來不斷得到研究者們的關(guān)注。水凝膠作為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用的一種材料，其生物降解性也成為了一個熱門的話題。Shim等研究由磺酰胺改性的聚（ε-己內(nèi)酯-丙交酯）-聚（乙二醇）-聚（ε-己內(nèi)酯-丙交酯）嵌段共聚物合成的酸堿度和溫度敏感性水凝膠，通過大鼠皮下注射試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該水凝膠具有生物降解性且沒有慢性炎癥的發(fā)生，是用于藥物輸送系統(tǒng)和細(xì)胞治療的合適候選物[5]。姜軍等通過建立新西蘭兔盲腸側(cè)壁-腹壁損傷腸粘連模型，對比了改性甲殼素凝膠和商用幾丁糖凝膠預(yù)防術(shù)后粘連的效果，發(fā)現(xiàn)可生物降解熱敏性改性甲殼素凝膠能減少術(shù)后腸粘連的發(fā)生，是一種具有潛在臨床應(yīng)用價值的防粘連屏障材料[6]。He等制備了接枝率為3.4%的光敏疊氮羥乙基殼聚糖（AZ-HECTS），將AZ-HECTS水凝膠植入大鼠體內(nèi)后，出現(xiàn)明顯的突然降解期、緩慢降解期且無明顯毒性、組織炎癥較輕，證明AZ-HECTS水凝膠在藥物載體領(lǐng)域的潛能[7]。

(3)納米復(fù)合性

納米復(fù)合材料由于其優(yōu)良的綜合性能和性能的可設(shè)計(jì)性被廣泛應(yīng)用于各個領(lǐng)域，發(fā)展迅速，其中納米復(fù)合凝膠由于其優(yōu)良的極限強(qiáng)度和較為簡單的制備工藝得到了研究者的關(guān)注。Fan等通過原位聚合和鈣離子離子交聯(lián)合成了一種新型氧化石墨烯/海藻酸鈉/聚丙烯酰胺三元納米復(fù)合水凝膠。這種三元納米復(fù)合水凝膠顯示出了優(yōu)越的力學(xué)性能和良好的彈性，且新型氧化石墨烯的引入加強(qiáng)了其對水溶性染料的吸附性能力，有望在藥物傳遞系統(tǒng)中得到廣泛的應(yīng)用[8]。燕宇等制備了具有高強(qiáng)度的納米復(fù)合水凝膠，探討了納米復(fù)合物交聯(lián)劑對凝膠聚合物網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和機(jī)械性能的影響，結(jié)果表明，納米復(fù)合水凝膠顯現(xiàn)出致密、均勻的聚合物網(wǎng)絡(luò)，其相對于普通有機(jī)小分子作交聯(lián)劑，該凝膠的拉伸應(yīng)變和斷裂強(qiáng)度分別提高了2倍和21倍，在紫外、可見以及近紅外光下顯現(xiàn)出高效、快速的自修復(fù)行為[9]。

2.水凝膠在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用

(1)藥物釋放載體

藥物緩釋系統(tǒng)是利用材料作為載體或介質(zhì)，與藥物結(jié)合后進(jìn)入人體使藥物分子在人體內(nèi)持續(xù)緩慢地釋放，從而達(dá)到治療疾病的目的[10]。水凝膠具有儲存藥物、控制藥物釋放速度和驅(qū)動釋放的功能，它既能調(diào)節(jié)制劑的硬度和強(qiáng)度，又具有促進(jìn)分解的作用，還能遮蔽醫(yī)藥品的氣味。因此，水凝膠在藥物釋放載體領(lǐng)域具有較大的應(yīng)用潛力[11]。

N-異丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）是具有較低的臨界溶解溫度的一種熱縮溫度敏感性水凝膠，其隨環(huán)境溫度的變化會發(fā)生溶脹或溶解狀態(tài)突變[12]，在藥物釋放載體領(lǐng)域備受關(guān)注。有研究者以丙烯酸、N-異丙基丙烯酰胺和丙烯酰胺為原料，通過自由基聚合法制備了P（NIPAAm-co-AAm）共聚水凝膠和PAAc/P（NIPAAm-co-AAm）互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)（IPN）水凝膠。證明PAAc/P（NIPAAm-co-AAm)IPN水凝膠具有熱脹溫敏性，而P（NIPAAm-co-AAm）共聚水凝膠具有熱縮溫敏性，同時測定了不同親疏水比的凝膠載體對親水性不同藥物的釋放性能，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明由于水楊酸鈉為親水性藥物，在水中的溶解度較大，所以釋放速率較快且持續(xù)釋放時間較短[13]。但是PNIPAAm水凝膠機(jī)械強(qiáng)度差、響應(yīng)速率慢等缺陷也嚴(yán)重影響到了其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的實(shí)際應(yīng)用，研究者們考慮可以通過縮小凝膠的尺寸、制成納米微粒網(wǎng)或微膠囊絡(luò)等方法來提高水凝膠的響應(yīng)速率；通過引入支架，形成互相貫穿聚合網(wǎng)絡(luò)（IPN）來增強(qiáng)凝膠的機(jī)械強(qiáng)度，從而達(dá)到臨床上對于PNIPAAm水凝膠的性能要求[14]。

劉程等合成了一種可應(yīng)用于pH響應(yīng)性藥物釋放的改性海藻酸鈉水凝膠，由于制作出的水凝膠在不同PH時有不同的藥物釋放速率和釋放量，且具有優(yōu)異的自愈性、較高的力學(xué)強(qiáng)度和可塑性，因此可以作為藥物載體[15]。磁性水凝膠可以通過物理摻雜法，原位沉積法和接枝法制備，具有良好的生物相容性，可以實(shí)現(xiàn)磁響應(yīng)、磁靶向及磁熱療，是藥物載體中一種具有很大潛能的材料，但是在磁性水凝膠制備過程中可能會出現(xiàn)產(chǎn)生生物毒性問題，因此需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究[16]。

(2)在骨組織與軟組織中的應(yīng)用

水凝膠應(yīng)用于軟骨與骨組織的研究至今不斷深入，張鋒等通過人工合成短肽精-丙-天-丙16（RADA16），制備了一種具有良好生物相容性的RADA16水凝膠，通過研究證明了MC3T3-E1細(xì)胞能夠在RADA16水凝膠材料的表面黏附，伸展和生長，可能在牙周炎所致的骨質(zhì)缺損修復(fù)中有廣泛應(yīng)用[17]。Liu等開發(fā)了一種用于軟骨再生的光交聯(lián)富血小板血漿（PRP）復(fù)合水凝膠（HNPRP）。該水凝膠可以方便、快速地原位制備，具有良好的細(xì)胞相容性，可以實(shí)現(xiàn)生長因子的控制釋放，而且可以提高PRP負(fù)載水凝膠的軟骨粘附性和整合性，有利于解決目前PRP臨床應(yīng)用中存在的問題。此外，HNPRP水凝膠在軟骨缺損修復(fù)上的治療效果優(yōu)于凝血酶激活的PRP凝膠，可以作為臨床上一種有效的軟骨再生修復(fù)材料[18]。

鍶被證明可以用來促進(jìn)成骨細(xì)胞活性并抑制破骨細(xì)胞活性，可以促進(jìn)骨的再生和改建。Kaklamani等使用二價陽離子通過非共價交聯(lián)促進(jìn)凝膠化，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明鍶離子具有足夠大的直徑，可以協(xié)調(diào)多糖鏈的羧基和羥基促進(jìn)凝膠化，但會導(dǎo)致較弱的物理交聯(lián)[19]。趙德路等通過離子交聯(lián)將鍶離子復(fù)合到光交聯(lián)海藻酸鹽水凝膠中合成出了攜鍶離子光交聯(lián)海藻酸鹽水凝（合成原理如圖1）。結(jié)果顯示，引入一定量的鍶離子后，海藻酸鹽水凝膠支架的機(jī)械性能得到了進(jìn)一步的提高，其表面的細(xì)胞黏附和伸展均有明顯改善[20]。

圖1 攜鍶離子光交聯(lián)海藻酸鹽水凝膠的合成原理[20]

(3)角膜接觸鏡

角膜接觸鏡近年來發(fā)展快速，角膜接觸鏡材料的選擇必須考慮其透氣性與親水性，水凝膠由于其良好的光學(xué)性能和軟性親水，使其應(yīng)用于角膜接觸鏡成為可能。

魯紅等通過本體聚合法選擇過氧化苯甲酰（BPO）為引發(fā)劑，以對丙烯酰胺（AM）和甲基丙烯酸-羥乙酯（HEMA）為原料制備出了AM/HEMA交聯(lián)共聚物水凝膠角膜接觸鏡。經(jīng)測試后表明其飽和含水率、機(jī)械強(qiáng)度和透光率均能滿足角膜接觸鏡的相關(guān)要求[21]。隨后，又以吸水倍率為1.7的甲基丙烯酸口-羥乙酯（HEMA）水凝膠作為基體材料，用吸水倍率為7-8的交聯(lián)N-乙烯基吡咯烷酮（PVPP）顆粒作為分散相，通過高聚合物分子設(shè)計(jì)的方法，經(jīng)實(shí)驗(yàn)制備出具有不同互穿網(wǎng)絡(luò)程度的復(fù)合水凝膠角膜接觸鏡材料，研究發(fā)現(xiàn)互穿網(wǎng)絡(luò)程度越高，聚合物越穩(wěn)定，有利于角膜接觸鏡的深度開發(fā)研究[22]。

(4)水凝膠在其他領(lǐng)域的應(yīng)用

水凝膠因其具有優(yōu)良的生物相容性、生物力學(xué)性能，除了在藥物釋放載體，角膜接觸鏡等領(lǐng)域的應(yīng)用，在其他領(lǐng)域也得到了廣泛的應(yīng)用。

燒傷是最具破壞性的創(chuàng)傷之一，與火災(zāi)有關(guān)的燒傷也是導(dǎo)致中低收入國家喪失殘疾調(diào)整生命年的主要原因之一[23]。水凝膠因其優(yōu)良的環(huán)境響應(yīng)性和生物相容性在燒傷治療領(lǐng)域的應(yīng)用十分普遍。Nicholas等通過結(jié)合具有抗氧化性能的廉價多糖普魯蘭和具有高吸水性的膠原衍生物明膠制備了一種新的廉價水凝膠-名為PG-1的“普魯蘭多糖-明膠第一代水凝膠”。研究表明PG-1具有理想的彈性模量、溶脹行為和生物降解性，其使用顯著減少了巨噬細(xì)胞的浸潤，同時支持血管生成的增加，是一種可用作皮膚替代品的水凝膠，這表明這種皮膚替代物對于具有高水平炎癥的皮膚傷口是理想的[24]。

導(dǎo)電水凝膠作為一種新型功能凝膠材料，受到了研究者的青睞，通過將導(dǎo)電填料與不同類型的聚合物基質(zhì)結(jié)合在一起，可以合成出多種類型的導(dǎo)電聚合物水凝膠[25]。李仁愛等通過原位光聚合的方法合成了一種導(dǎo)電水凝膠，并通過使用導(dǎo)電水凝膠開發(fā)了電容傳感器來應(yīng)用于監(jiān)測人體活動，通過研究證明了導(dǎo)電水凝膠電容傳感器對不同力度的手指觸碰和不同程度的手指彎曲形變都表現(xiàn)出靈敏的響應(yīng)行為，對可穿戴柔性電子產(chǎn)品的發(fā)展起到了推動作用[26]。Meihong等通過導(dǎo)電功能化單壁碳納米管（FSWCNT）、聚乙烯醇（PVA）和聚多巴胺（PDA）制備了導(dǎo)電、可愈合、自粘的雜化網(wǎng)絡(luò)水凝膠。該雜化網(wǎng)絡(luò)水凝膠表現(xiàn)出了優(yōu)異的粘附性、快速的自愈性能，并且無細(xì)胞毒性，具有良好的生物相容性。其組裝成的傳感器可以被用來監(jiān)測人類活動，為可植入生物醫(yī)學(xué)傳感器件的研究提供了一種具有實(shí)際意義的方法[27]。

3.總結(jié)與討論

本文介紹了近幾年水凝膠在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的生物相容性、生物降解性和納米復(fù)合性等性質(zhì)和在藥物釋放載體、角膜接觸鏡、在骨組織與軟組織再生、改建和燒傷的治療中應(yīng)用的最新進(jìn)展。以期為水凝膠在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究和開發(fā)提供參考。

在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，水凝膠的應(yīng)用越來越廣泛，使用上也越來越成熟，但目前大多數(shù)仍處于研究階段，理論研究亟待深入。研究者大多關(guān)注于應(yīng)用領(lǐng)域，集中于藥物釋放載體、角膜接觸鏡、骨組織與軟組織再生、改建和燒傷等的治療中，鮮少將理論與應(yīng)用相結(jié)合，有一定的盲目性與局限性。要使水凝膠更快更好發(fā)展，并輔以計(jì)算機(jī)虛擬篩選和結(jié)構(gòu)預(yù)測技術(shù)，以高質(zhì)量、高速度、低成本的優(yōu)勢開展下一步實(shí)驗(yàn)；應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)學(xué)科交叉，從多個角度進(jìn)行研究和探索，早日實(shí)現(xiàn)水凝膠在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域更廣泛的應(yīng)用。