王美芬 ，符甜甜，羅云嬌，彭俊超，杜麗江，杜曾慶，甘泉，馬薇，魯智英，劉春莉，蔣鴻超*

手足口病是由多種腸道病毒感染引起的以手、足、口腔皰疹，伴或不伴發(fā)熱為主要癥狀的全球性傳染病。自2008 年以來，手足口病在我國每年均有大規(guī)模的暴發(fā)流行，發(fā)病人數(shù)多，重癥人數(shù)占比高，是危害我國兒童健康的丙類傳染病［1］，手足口病在不同區(qū)域的流行模式及強度存在差異，云南地區(qū)也不例外［2-4］，昆明是云南省手足口病高發(fā)地區(qū)［5］，目前缺乏連續(xù)監(jiān)測昆明地區(qū)手足口病發(fā)病特征的報道，為進一步了解2008—2017 年10 年間昆明地區(qū)住院手足口病的流行概況、傳播模式、臨床特征及影響因素，建立手足口病的臨床診療體系，對在昆明市兒童醫(yī)院住院的11 510 例手足口病患兒的臨床資料進行分析，為研究云南省內(nèi)兒童手足口病的流行特點及臨床特征提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 以2008 年1 月—2017 年12 月昆明市兒童醫(yī)院確診手足口病的11 510 例住院患兒為研究對象。納入標準：符合《手足口病診療指南（2008 年版）》［6］《手足口病診療指南（2010 年版）》［7］《腸道病毒71 型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識》［8］的診斷標準。排除標準：（1）嗜鉻細胞瘤、高血壓及心臟、腎臟疾病引起外周血中兒茶酚胺類物質(zhì)增多的先天性或基礎(chǔ)性疾病的患兒；（2）原發(fā)胃腸疾病、胃潰瘍、消化道出血；（3）創(chuàng)傷性腦損傷、菌血癥導致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。本研究經(jīng)昆明市兒童醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患兒家屬均知情同意。

1.2 方法 采用回顧性分析方法，通過電子病案系統(tǒng)收集患兒臨床及實驗室檢查資料，包括：（1）一般情況，包括發(fā)病年份、月份、性別、年齡；（2）臨床特征，包括臨床分期、分型及神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等的癥狀和體征；（3）實驗室檢查，包括血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、電解質(zhì)、非典型病原體九聯(lián)檢測、糞便病原學等檢驗。

1.3 統(tǒng)計學方法 將收集到的數(shù)據(jù)錄入Excel 表格，采用SPSS 17.0 軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以（）表示；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，比較采用χ2檢驗；等級資料采用Mann-Whitney U 檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義，計數(shù)資料四組間兩兩比較校正檢驗水準為α=0.008。

2 結(jié)果

2.1 手足口病的流行情況

2.1.1 10 年間各年住院手足口病及發(fā)病概況 2008 年住院160 例，2009 年300 例，2010 年1 304 例，2011 年住院1 449例，2012 年1 397 例，2013 年1 412 例，2014 年1 872 例，2015 年1 721 例，2016 年1 122 例，2017 年773 例。2010 年較2009 年上升334.67%，2014 年住院人數(shù)達到最高峰，之后較前有所下降，2016 年較2015 年下降34.81%，但仍維持在相對較高的水平。

10 年間各月手足口病發(fā)病情況：1 月402 例，2 月248例，3 月416 例，4 月1 122 例，5 月1 962 例，6 月2 328 例，7 月1 862 例，8 月940 例，9 月632 例，10 月643 例，11 月490 例，12 月465 例（見圖1）。手足口病在全年均有發(fā)病，發(fā)病具有明顯的季節(jié)性，發(fā)病呈單峰型，1—3 月、9—12 月為低發(fā)期，多為散發(fā)；4 月份開始發(fā)病人數(shù)逐漸上升，每年4—8 月的發(fā)病人數(shù)占當年發(fā)病總?cè)藬?shù)62%以上，發(fā)病高峰集中在5—7 月（見圖2）。

2.1.2 年齡特點 （1）不同年齡段住院兒童手足口病發(fā)病情況：手足口病在兒童具有普遍易感性，在不同年齡段均可發(fā)病，其中最小年齡患兒為37 d，最大年齡為14 歲6 個月，平均年齡為（2.37±1.50）歲，以3 歲及以下兒童發(fā)病率最高，共有9 982 例，占86.72%，3 歲及以下兒童重癥發(fā)生率高，占88.01%（7 166/8 142，見表1）。（2）不同年齡段重癥手足口病發(fā)生率比較：按重癥手足口病發(fā)生的年齡，依次分為＜1、1～＜3、3～＜6、≥6 歲，各年齡組重型、危重型手足口病的發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=18.328，P＜0.05），其中僅1～＜3 歲與≥6 歲、3～＜6 與≥6 歲患兒之間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.08）。1～＜3 歲組重癥發(fā)生率最高，3 歲以后隨著年齡增大，重癥發(fā)生率逐漸下降（見表2）。

2.1.3 性別特點 （1）手足口病發(fā)病的性別特征：不同性別兒童均有發(fā)病，其中男孩6 100 例（53.00%），女孩5 410 例（47.00%），男女比例1.13∶1，男孩發(fā)病略高于女孩。不同年齡段手足口病患兒臨床分型在性別間的分布見表3。（2）不同性別手足口病患兒臨床分型發(fā)生率比較：不同性別普通型、重型及危重型的發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表4）。

圖2 2008—2017 年不同月份住院手足口病患兒數(shù)量分布Figure 2 Cumulative monthly distribution of number of hospitalized children with hand-foot-mouth disease from 2008 to 2017

表1 不同年齡段患兒手足口病臨床分型發(fā)生率比較Table 1 Age-specific comparison of clinical classification of hand-footmouth disease in children

2.2 手足口病的臨床特征

2.2.1 重癥手足口病神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn) 重癥手足口病8 142 例患兒除發(fā)熱外，以易驚、肢體抖動、嘔吐、頭痛、嗜睡、抽搐為最常見的神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)。其中重癥手足口病患兒中易驚占89.02%，肢體抖動占 80.48%，嘔吐占42.15%，頭痛占15.33%，嗜睡占7.84%，抽搐占6.53%。其他神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)有肢體癱瘓1.83%，尿潴留0.41%，面癱0.17%，眼球震顫0.73%及視物不清0.06%。

表2 不同年齡段重癥手足口病患兒重型、危重型發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 2 Age-specific comparison of the incidence of severe hand-footmouth disease in children

表3 不同年齡段不同性別患兒手足口病臨床分型發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 3 Sex-and age-specific comparison of clinical classification of hand-foot-mouth disease in children

圖1 2008—2017 年各月住院手足口病患兒數(shù)量分布Figure 1 Monthly distribution of number of hospitalized hand-foot-mouth disease children from 2008 to 2017

2.2.2 重癥手足口病影響因素分析 重癥手足口病8 142 例患兒中第2 期4 690 例（57.60%），第3 期3 339 例（41.01%），第4 期113 例（1.39%）。對重癥手足口病的臨床資料分析，其中以年齡、性別、呼吸快、心率快、高血壓、指趾端循環(huán)不良等高危因素多見，重型與危重型比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表5）。

2.2.3 危重型手足口病臨床特點 危重型手足口病共3 452 例，其中有21 例死亡，死亡時間多在入院1～24 h 內(nèi)，在數(shù)小時至24 h 內(nèi)由高血壓轉(zhuǎn)入低血壓，其中有4 例入院時血壓測不出，心率、呼吸明顯增快，心率最快達220～240 次/min，心率很快下降，呼吸最快達90 次/min，17 例伴有指趾端循環(huán)不良，14 例下肢出現(xiàn)大理石樣花紋，其他均出現(xiàn)高血壓，最高血壓180/120 mm Hg。3 452 例危重型病例早期均有高血壓（100.00%），心率增快3 274 例（94.84%），呼吸增快2 984例（86.44%），指趾端循環(huán)不良2 408 例（69.76%），肢體癱瘓63 例（1.83%），尿潴留14 例（0.41%），面癱6 例（0.17%），昏迷51 例（1.48%），眼球震顫26 例（0.73%），呼吸衰竭32 例（0.93%），消化道出血26 例（0.75%），呼吸衰竭、肺出血及消化道出血并發(fā)6 例（0.17%），肺出血合并消化道出血4 例（0.12%），呼吸衰竭合并腦疝形成2 例（0.06%），視物不清2 例（0.06%）等。在63 例肢體癱瘓患兒中，雙下肢39例（61.90%），左下肢9例（14.29%），右上肢6例（9.52%），右下肢5 例（7.94%），左上肢4 例（6.35%），肌力多在0～3 級。

表4 不同性別手足口病患兒臨床分型發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 4 Sex-specific comparison of clinical classification of hand-footmouth disease in children

表5 不同高危因素手足口病患兒重型與危重型發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 5 Risk-factor comparison of clinical classification of hand-footmouth disease in children

2.2.4 伴隨癥狀分析 11 510 例手足口病患兒中伴有咳嗽2 444 例（21.23%），其中合并支氣管肺炎1 715 例（70.17%）、支氣管炎953 例（38.99%），腹瀉350 例（3.04%），抽搐778 例（6.76%），便秘161 例（1.40%），聲嘶、嗆水25 例（0.22%），結(jié)膜炎16 例（0.14%），腹痛10 例（0.09%）。

2.2.5 實驗室檢查結(jié)果特點

2.2.5.1 血生化及相關(guān)病原學檢查結(jié)果 在11 510 例手足口病患兒中，非典型病原體九聯(lián)檢查陽性病原體1 916 例（16.65%），其中肺炎支原體感染1 442 例（75.26%），嗜肺軍團菌感染234 例（12.21%），肺炎支原體感染合并嗜肺軍團菌感染98 例（5.11%），Q 熱立克次體感染59 例（3.08%），肺炎衣原體感染19 例（0.99%），乙型流感病毒感染16 例（0.84%），副流感病毒感染16 例（0.84%），腺病毒感染15 例（0.78%），呼吸道合孢病毒感染13 例（0.68%），甲型流感病毒感染4 例（0.21%）；電解質(zhì)紊亂453 例（3.94%），其中低鈉血癥301例（66.44%），低鈉、低鉀血癥39例（8.61%），低鈉、低鈣血癥34 例（7.51%），低鉀血癥27 例（5.96%），低鈉、低鉀、低鈣血癥22 例（4.86%），高鉀血癥19 例（4.19%），低鈣血癥11 例（2.43%），其中含有低鈣血癥伴抽搐2 例；肝損害、心肌損害342 例（2.97%）；不同程度貧血304 例（2.64%）；中性粒細胞減少癥333 例（2.89%）；中性粒細胞缺乏癥109 例（0.95%）；低蛋白血癥61 例（0.53%）；EB 病毒感染69 例（0.60%）。

2.2.5.2 糞便病原學檢查結(jié)果 在11 510 例手足口病患兒中，10 234 例（88.91%）進行糞便病原學檢查，1 276 例（11.09%）未行檢查。EV71 感染3 843 例（33.39%），其中EV71 感染引起的重癥病例3 375 例（41.45%）；柯薩奇病毒A 組16 型（coxsackievirus A16，COA16）感染1 112 例（9.66%），其中COA16 感染引起的重癥病例533 例（6.55%）；其他腸道病毒感染3 560 例（30.93%），其中其他腸道病毒引起的重癥病例2 492 例（30.61%）；腸道病毒陰性1 719 例（14.93%），其中未檢出腸道病毒的重癥病例1 131 例（13.89%）。不同年份手足口病病原學的分布情況見表6，2008—2013 年以EV71和COA16 為主要流行優(yōu)勢菌株；2014—2017 年逐漸轉(zhuǎn)化為以其他腸道病原體和EV71 為主要流行優(yōu)勢菌株，不同年份間流行優(yōu)勢菌株有所差別。死亡的21 例患兒中19 例進行病原學檢查，18 例為EV71 感染，1 例為COA16 感染。引起重癥手足口病仍以EV71 感染為主。

2.2.5.3 危重型手足口病治療情況 在2008—2013 年危重型手足口病1 269 例患兒中，57 例呼吸機輔助通氣治療，選用酚妥拉明控制血壓，15 例經(jīng)積極搶救后無效死亡；2014—2017 年危重型手足口病2 183 例患兒中，35 例呼吸機輔助通氣治療，選用硝普鈉控制血壓，有6 例死亡。不同藥物對手足口病治療情況比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=34.533，P＜0.05，見表7）。

3 討論

手足口病是由多種腸道病毒感染引起的兒童急性傳染病，自1958 年首次報道后在全球各國及地區(qū)暴發(fā)流行并呈上升趨勢。2008 年我國出現(xiàn)大規(guī)模流行，成為丙類傳染病之首［9］。我院是手足口病救治的定點醫(yī)院，在一定程度上反映昆明地區(qū)兒童手足口病發(fā)病態(tài)勢及病原流行的狀態(tài)。通過研究發(fā)現(xiàn)，昆明地區(qū)手足口病全年均有發(fā)病，呈單峰流行，每年流行的強度不同，同一病原在不同年份中占比也不同，重癥手足口病主要以EV71 感染為主，同時其他腸道病毒感染引起重癥手足口病的比例增多。重癥手足口病主要影響因素為年齡、性別、心率呼吸增快、末梢循環(huán)不良等。

表6 2008—2017 年不同年份手足口病病原學分布〔n（%）〕Table 6 Yearly etiological distribution of hand-foot-mouth disease in children from 2008 to 2017

表7 不同藥物對手足口病治療情況〔n（%）〕Table 7 Evaluation of therapeutic effect of different drugs on hand-footmouth disease

手足口病在各個年齡段均可致病，但以3 歲及以下兒童為多，不同性別在不同分期的發(fā)病具有差異，重癥病例男孩發(fā)病高于女孩。不同年齡組手足口病之間的發(fā)病率、重癥的發(fā)生率也存在著差異性，1～＜3 歲（幼兒期）患兒重癥發(fā)生率最高。QI 等［10］對重慶市8 年手足口病發(fā)病年齡、病原進行分析，付瑜等［11］對廣元市不同年齡段手足口病進行了研究，本研究結(jié)果與之相似。同年齡段兒童手足口病的發(fā)病與飲食、活動范圍、機體免疫系統(tǒng)等密切相關(guān)。加強對嬰幼兒手足口病的監(jiān)測，可早期識別疾病的進展，及時積極治療可有效阻斷或減緩疾病的進展。

手足口病在昆明地區(qū)全年均有發(fā)病，發(fā)病具有明顯的季節(jié)性，1—3 月、9—12 月份為低發(fā)期，每年4—8 月份為高發(fā)期以5—7 月最為明顯，呈單峰流行。楊傲然等［12］對滇西北、西雙版納地區(qū)的手足口病進行研究，發(fā)現(xiàn)其發(fā)病呈雙峰型，4—8 月為大高峰，10—12 月為小高峰，這與本研究呈單峰流行不一致，可能與地理位置、氣候因素、社會經(jīng)濟、衛(wèi)生狀況、人口流動等因素有關(guān)。杜志成等［13］針對氣象因素對手足口病的影響進行研究，發(fā)現(xiàn)平均水汽壓、平均氣溫、平均最高氣溫和最低氣溫及降水量等與手足口病的發(fā)病呈正相關(guān)。滇西北海拔高于昆明，西雙版納位于熱帶季雨林氣候區(qū)，降水量、空氣濕度大于昆明，更利于病毒的傳播，以及地理位置、氣溫等因素導致滇西北、西雙版納的發(fā)病呈雙峰流行，而昆明地區(qū)處于亞熱帶季風區(qū)，相對濕熱的環(huán)境適于腸道病毒的滋生和傳播，呈單峰流行趨勢。昆明地區(qū)手足口病在云南省處于高發(fā)狀態(tài)［5］，這與昆明地區(qū)屬于省會城市，外來人口流動多有一定關(guān)系。同時各年份間的流行優(yōu)勢菌株有所不同，2008—2013 年主要以EV71 和COA16 感染為主［14］，2014—2017 年以其他腸道病毒和EV71 感染為主，重癥手足口病仍以EV71 感染為主［15］，表明在同一地區(qū)、不同年份手足口病可呈現(xiàn)不同的流行特點，不同年份間手足口病患兒臨床病情的嚴重程度與流行優(yōu)勢菌株密切相關(guān)。近年來柯薩奇病毒A 組6 型（Coxsachievirus A6，COA6）、柯薩奇病毒A 組10 型（Coxsachievirus A10，COA10）感染比例逐漸增加［16］，COA6 感染的手足口病患兒臨床癥狀與EV71 或COA16 感染者的臨床癥狀存在一定差異［17］。趙仕勇等［18］研究表明，COA6 感染的手足口病患兒腸道排毒時間最長為5周，腸道排毒時間明顯比EV71 或COA16 感染患兒的腸道排毒時間短，這有利于控制手足口病流行和傳播。張勇等［19］對引起手足口病的COA10 型云南分離株的VP1 基因遺傳特征分析發(fā)現(xiàn)，COA10 是除EV71 和COA16 外引起手足口病的重要病原之一。葉冬仙等［20］研究顯示，浙東某沿海地區(qū)以EV71與非EV71 病毒交替成為手足口病的優(yōu)勢病原菌，重癥手足口病也是主要由EV71 病毒感染。手足口病廣泛流行可由不同優(yōu)勢菌株的交替變化引起，導致人群保護性抗體缺乏，因此，不僅關(guān)注EV71 和COA16 的檢測，也應(yīng)加強對未定型腸道病毒的分型檢測［21］，為手足口病疫情防控和臨床診斷提供科學依據(jù)。

2008—2017 年10 年間住院手足口病患兒重癥病例占70.74%，主要的表現(xiàn)是為神經(jīng)系統(tǒng)受累，以易驚最常見，其次為肢體抖動、嘔吐等神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀，少數(shù)可出現(xiàn)急性弛緩性麻痹、尿潴留、面癱、眼球震顫及視物不清等癥狀。引起急性遲緩性癱瘓的病毒主要是EV71，EV71 是親膠質(zhì)細胞，病毒直接侵犯脊髓引起急性弛緩性麻痹［22］，可發(fā)生單癱或雙癱，發(fā)生的程度和范圍取決于神經(jīng)系統(tǒng)受累的輕重及部位［23］。在重癥病例危重型早期伴有不同程度高血壓、心率快及呼吸急促［24-26］，臨床上需要及時進行第2 期、第3 期手足口病早期識別和治療。在既往研究中發(fā)現(xiàn)手足口病患兒合并有不同程度的肝功能損害、心肌損害、非典型病病原體感染、EB 病毒感染、電解質(zhì)紊亂等［27］。肝功能損害的程度與病情嚴重程度相關(guān)，其致病原因目前不明［28］；心肌損害多見于嬰幼兒和發(fā)熱時間長、熱峰高、重癥患兒，可能原因為病毒侵襲心肌組織引起炎性反應(yīng)，導致心肌細胞出現(xiàn)壞死引起免疫損傷，進一步加重心肌組織的損害［29-30］。合并不同非典型病原體感染，以肺炎支原體感染多見，手足口病合并肺炎支原體感染可進一步加重疾病進展，與免疫功能損害有關(guān)［31］。而肺炎支原體是兒童呼吸道感染的主要病原之一，引發(fā)多系統(tǒng)器官疾病，人體的組織器官（肺、心、腦、肝、腎及平滑肌等）與肺炎支原體存在共同抗原，感染后可引起交叉反應(yīng)，導致靶器官病變，出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀（肺炎、心肌炎、神經(jīng)系統(tǒng)受累、肝損害及急性腎炎等），若肺炎支原體感染合并EV71 感染引起的手足口病，肺炎支原體可能會通過自身免疫損害繼續(xù)累及神經(jīng)系統(tǒng)，進而加重手足口病的病情［32］。因此，臨床應(yīng)重視EV71 感染合并肺炎支原體感染的手足口病患兒，對降低重型手足口病患兒向危重型的轉(zhuǎn)化具有提示意義［33］。既往研究也證實手足口病合并EB 病毒感染是重癥手足口病患兒的高危因素［34］，病毒感染可致外周血淋巴細胞總數(shù)減少，抑制細胞免疫功能，使NK 細胞及T 淋巴細胞均明顯下降，進而降低機體細胞免疫功能，不能有效防御病毒感染，從而延長病程，發(fā)生復雜的全身炎性反應(yīng)綜合征［35-36］，合并細菌感染者其、、水平降低，、IgM、IgA 水平升高，提示機體細胞免疫功能進一步損傷，為保護機體、增加抗體濃度中和毒素，B 淋巴細胞代償性增高，產(chǎn)生大量免疫球蛋白保護機體，但對機體也造成一定的免疫損害，加重病情進展［37］，從而出現(xiàn)不同程度的并發(fā)癥，如咳嗽、川崎病、肺炎支原體感染等并發(fā)癥。其中免疫功能異?；罨蛭蓙y為手足口病合并川崎病的主要發(fā)病機制［38］。

通過對2008—2017 年10 年間住院手足口病患兒的臨床特征分析發(fā)現(xiàn)，臨床需要關(guān)注影響手足口病重癥患兒轉(zhuǎn)化的影響因素［39］，早期使用硝普鈉治療高血壓，降低重癥患兒的死亡率。近年來手足口病EV71 疫苗在臨床推廣使用，昆明地區(qū)手足口病的病原由EV71 向其他腸道病原體轉(zhuǎn)化，重癥手足口病患兒例數(shù)較往年有所下降，是疫苗接種的效應(yīng)還是病原的周期性變化，從經(jīng)驗到科學需要更長時間進行研究。本文研究區(qū)域主要是昆明及周邊地區(qū)，研究對象是住院患兒，未來將擴大研究的區(qū)域及研究對象。

作者貢獻：王美芬進行文章的構(gòu)思與設(shè)計、論文撰寫、中文修訂，負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理；符甜甜進行數(shù)據(jù)的收集、整理、文章的撰寫；羅云嬌、彭俊超、杜麗江、杜曾慶、甘泉、馬薇、魯智英、劉春莉進行論文的實施與可行性分析；蔣鴻超進行英文的修訂、統(tǒng)計學處理、結(jié)果的分析與解釋。

本文無利益沖突。