李秀芬，謝陽(yáng)，帕爾哈提·吐?tīng)栠d，姜述斌

急性心肌梗死（AMI）是我國(guó)冠心病患者死亡的主要原因，《中國(guó)心血管病報(bào)告2017》數(shù)據(jù)顯示，2002—2015 年我國(guó)城鄉(xiāng)AMI 死亡率呈現(xiàn)上升態(tài)勢(shì)［1］。急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）是目前公認(rèn)的AMI首選治療方法。冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流影響急診PCI 效果，也是直接導(dǎo)致患者死亡、預(yù)后不良的重要因素［2］。臨床亟需尋求更加有效的術(shù)中干預(yù)無(wú)復(fù)流的藥物，從而提高急診PCI 的手術(shù)效果，最大限度挽救患者的生命，改善預(yù)后，提高生存質(zhì)量。比伐蘆定是一種新型的直接凝血酶抑制劑，能夠精準(zhǔn)作用于血栓的凝血酶，具有t1/2短、出血風(fēng)險(xiǎn)低等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)?！吨袊?guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南（2016）》［3］推薦ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者PCI 術(shù)中靜脈使用比伐蘆定。本研究在應(yīng)用血栓抽吸和PCI 的基礎(chǔ)上，選擇性冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用比伐蘆定，結(jié)合指南推薦的序貫靜脈足量、足療程用藥方法，觀察其對(duì)急性STEMI 患者心肌血流灌注及預(yù)后影響，目的在于尋求更積極有效的改善CNR 的精準(zhǔn)抗栓方案，同時(shí)為比伐蘆定的臨床應(yīng)用提供新的視角和思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年6 月—2019 年1 月于新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院明確診斷為急性STEMI 發(fā)病12 h內(nèi)并行PCI 的住院患者110 例，均符合《急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南（2019）》［4］中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。110 例患者中男82 例（74.5%），女28 例（25.5%）；平均年齡（62.5±12.0）歲。按照隨機(jī)數(shù)字表法：（1）編號(hào)：依患者就診順序?qū)⒒颊呔幪?hào)；（2）使用Excel 生成1～200 的隨機(jī)數(shù)字表，從隨機(jī)數(shù)字表的第1 行第1 列開(kāi)始，從左至右依次獲取1 個(gè)隨機(jī)數(shù)字，將所得的隨機(jī)數(shù)字放入信封并編號(hào)；（3）讀取與患者編號(hào)相同的信封內(nèi)的隨機(jī)數(shù)字，奇數(shù)進(jìn)入觀察組即冠狀動(dòng)脈內(nèi)直接注入聯(lián)合靜脈泵入比伐蘆定組，偶數(shù)進(jìn)入對(duì)照組即單純靜脈泵入比伐蘆定組。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）6 個(gè)月內(nèi)顱內(nèi)出血史；（2）3 個(gè)月內(nèi)缺血性腦卒中；（3）可疑主動(dòng)脈夾層；（4）活動(dòng)性出血；（5）嚴(yán)重的或未良好控制的高血壓（SBP＞180 mm Hg 或DBP＞110 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa）；（6）3 周內(nèi)嚴(yán)重的創(chuàng) 傷或大手術(shù)或無(wú)法壓迫的血管出血；（7）晚期惡性腫瘤患者；（8）合并嚴(yán)重肝腎功能不全；（9）孕婦、哺乳期婦女；（10）同時(shí)參加其他臨床研究。本研究已通過(guò)本院倫理委員會(huì)審核（倫理批件號(hào)：2019XE0109-1）。

1.2 治療方法 （1）基礎(chǔ)治療藥物：如無(wú)禁忌，患者術(shù)前常規(guī)口服拜阿司匹林片300 mg，術(shù)后100 mg、1次/d；術(shù)前氯吡格雷600 mg 負(fù)荷量口服，術(shù)后75 mg、1 次/d；或術(shù)前替格瑞洛180 mg 負(fù)荷量口服，術(shù)后90 mg、2 次/d；如無(wú)禁忌證，患者常規(guī)給予β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）和他汀類藥物治療。（2）冠狀動(dòng)脈造影（CAG）和血運(yùn)重建術(shù)：由經(jīng)驗(yàn)豐富的心血管介入醫(yī)師經(jīng)股動(dòng)脈或橈動(dòng)脈徑路，按標(biāo)準(zhǔn)Judkins 行CAG 檢查，明確冠狀動(dòng)脈病變情況，采集幀數(shù)30 幀/s，CAG 時(shí)需給予足夠造影劑及曝光時(shí)間，至少造影劑到達(dá)遠(yuǎn)段血管末梢后延長(zhǎng)3～4 個(gè)心動(dòng)周期，具體血管重建策略由介入醫(yī)師根據(jù)當(dāng)前國(guó)內(nèi)外急診PCI 指南實(shí)施，原則上只處理本次AMI 相關(guān)閉塞冠狀動(dòng)脈，根據(jù)血管直徑選擇球囊擴(kuò)張后行罪犯血管的支架植入術(shù)，支架植入前根據(jù)患者病變情況應(yīng)用血栓抽吸導(dǎo)管，如行血栓抽吸至少抽吸2次，根據(jù)患者血栓負(fù)荷情況由術(shù)者決定抽吸2 次后是否繼續(xù)抽吸，若抽吸導(dǎo)管及微導(dǎo)管無(wú)法通過(guò)病變血管，該患者不能納入研究。

干預(yù)措施：觀察組急診PCI 前負(fù)荷量0.75 mg/kg 比伐蘆定（商品名：泰加寧，深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20010095），繼之開(kāi)始靜脈泵入1.75 mg·kg-1·h-1，CAG 結(jié)束后通過(guò)抽吸導(dǎo)管或指引導(dǎo)管/微導(dǎo)管于靶病變近端手推給藥，梗死相關(guān)血管（IRA）內(nèi)一次性注入0.75 mg/kg 比伐蘆定，靜脈泵仍以1.75 mg·kg-1·h-1維持4 h。停用比伐蘆定25 min，根據(jù)患者體質(zhì)量應(yīng)用低分子肝素0.01 ml·kg-1·次-1，1 次/12 h，應(yīng)用2～3 d，術(shù)后隨訪30 d。

對(duì)照組急診PCI 前負(fù)荷量0.75 mg/kg 比伐蘆定，繼之開(kāi)始靜脈泵入1.75 mg·kg-1·h-1維持4 h，停用比伐蘆定25 min，根據(jù)患者體質(zhì)量應(yīng)用低分子肝素0.01 ml·kg-1·次-1，1 次/12 h，應(yīng)用2～3 d，術(shù)后隨訪30 d。

1.3 觀察指標(biāo) （1）一般資料：年齡、性別、Killip 分級(jí)、冠心病家族史、高血壓史、吸煙史（每天吸卷煙1 支以上，連續(xù)或累計(jì)6 個(gè)月以上）、既往心肌梗死史、既往行PCI 史、既往行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）史、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平、術(shù)前腦鈉肽（BNP）水平、術(shù)前心肌肌鈣蛋白（cTnT）水平、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVED）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、隨機(jī)血糖水平；（2）術(shù)中、術(shù)后觀察指標(biāo)：冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度包括病變血管支數(shù)、IRA、術(shù)前靶血管心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)（TIMI）血流分級(jí)、Gensini 評(píng)分、門(mén)-球（D-to-B）時(shí)間、血栓抽吸例數(shù)、支架植入數(shù)量、后擴(kuò)張、術(shù)后應(yīng)用ACEI 或ARB 比例、術(shù)后應(yīng)用β-受體阻滯劑比例；（3）療效評(píng)價(jià)指標(biāo)：術(shù)中植入支架即刻造影IRA 的校正的TIMI 幀數(shù)計(jì)數(shù)（CTFC），無(wú)復(fù)流/慢血流發(fā)生率；術(shù)后4 h 內(nèi)心電圖ST 段回落程度，術(shù)后24 h 的肌酸激酶同工酶（CK-MB）指標(biāo)檢測(cè)，術(shù)后24 h LVEF 水平；（4）術(shù)后30 d 主要心血管不良事件（MACE）：包括猝死、心力衰竭、支架內(nèi)血栓、出血事件（輕度）、死亡。

質(zhì)量控制措施：術(shù)中即刻CTFC 的制定需2 名副主任醫(yī)師及以上職稱人員共同判定；心臟彩超對(duì)LVED 及LVEF 的測(cè)定由指定的一名高年資的心臟彩超室的主治醫(yī)師負(fù)責(zé)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；采用多因素Logistic 回歸分析探討冠狀動(dòng)脈內(nèi)直接注入比伐蘆定聯(lián)合靜脈泵入對(duì)部分療效指標(biāo)的影響。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 兩組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1）。

2.2 兩組患者術(shù)中、術(shù)后觀察指標(biāo)比較 兩組患者術(shù)中、術(shù)后觀察指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表2）。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information of two groups

2.3 療效評(píng)價(jià)指標(biāo)比較 兩組PCI 術(shù)中即刻CTFC、無(wú)復(fù)流/慢血流發(fā)生率及術(shù)后4 h 內(nèi)ST 段回落情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組術(shù)后24 h CKMB、LVEF 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表3）。

表2 兩組患者術(shù)中、術(shù)后觀察指標(biāo)比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of intrapoperative and postoperative observation indices between the two groups

表3 兩組療效評(píng)價(jià)指標(biāo)比較Table 3 Comparison of therapeutic evaluation indices of two groups

2.4 冠狀動(dòng)脈內(nèi)直接注入比伐蘆定聯(lián)合靜脈泵入對(duì)部分療效指標(biāo)影響的多因素Logistic 回歸分析 術(shù)中是否即刻CTFC＜27（賦值：是=1，否=2）、術(shù)后復(fù)流情況（賦值：是=1，否=2））、術(shù)后4 h 內(nèi)ST 段回落是否≥70%（賦值：是=1，否=2）為因變量，以術(shù)中是否應(yīng)用比伐盧定（賦值：是=1，否=2）為自變量，進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，冠狀動(dòng)脈內(nèi)直接注入比伐蘆定聯(lián)合靜脈泵入治療急性STEMI，可以降低患者術(shù)中即刻CTFC〔OR=0.423，95%CI（0.321，0.656），P=0.005〕，是無(wú)復(fù)流/慢血流〔OR=0.431，95%CI（0.262，0.837），P=0.002〕的保護(hù)因素，并促進(jìn)術(shù)后4 h 心電圖ST 段的回落〔OR=1.532，95%CI（0.627，2.517），P=0.003，見(jiàn)表4〕。

2.5 兩組患者術(shù)后30 d MACE 發(fā)生率比較 兩組患者猝死、支架內(nèi)血栓、出血事件（輕度）發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組心力衰竭發(fā)生率、死亡率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表5）。

3 討論

AMI 患者在急診PCI 過(guò)程中一旦發(fā)生無(wú)復(fù)流，直接導(dǎo)致患者死亡率增加，預(yù)后差，如何減少術(shù)中無(wú)復(fù)流的發(fā)生是臨床非常關(guān)注的問(wèn)題。

無(wú)復(fù)流的確切機(jī)制尚未闡明，目前認(rèn)為是心肌缺血再灌注過(guò)程中多種因素交互作用的結(jié)果，可以歸納為以下幾個(gè)方面：（1）內(nèi)皮細(xì)胞損傷；（2）白細(xì)胞趨化；（3）氧自由基形成；（4）微循環(huán)栓塞；（5）外源性凝血途徑。在PCI 中進(jìn)行血運(yùn)重建成功解除冠狀動(dòng)脈梗阻后，粥樣硬化斑塊中富含的脂質(zhì)殘?jiān)?、?nèi)皮細(xì)胞碎片和血栓碎片不可避免會(huì)漂流至冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端影響心肌灌注，同時(shí)觸及級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致IRA 遠(yuǎn)端微循環(huán)內(nèi)發(fā)生血小板聚集、血栓形成。心肌無(wú)復(fù)流的結(jié)果是無(wú)復(fù)流區(qū)域心肌徹底壞死，梗死范圍擴(kuò)大，心室擴(kuò)張、重構(gòu)，患者心功能?chē)?yán)重受損導(dǎo)致心力衰竭、心臟破裂及惡性心律失常等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率升高，據(jù)統(tǒng)計(jì)無(wú)復(fù)流患者住院病死率及30 d、1 年和5 年死亡率均明顯升高［5］。比伐蘆定是新型的直接凝血酶抑制劑，對(duì)血漿中游離凝血酶及與血栓結(jié)合的凝血酶均能有效抑制，且t1/2短，能減少主要出血事件。本研究對(duì)比冠狀動(dòng)脈內(nèi)直接注入比伐蘆定聯(lián)合靜脈泵入與單靜脈泵入比伐蘆定結(jié)果表明，聯(lián)合應(yīng)用組對(duì)術(shù)中CTFC（校正的TIMI 幀數(shù)）的作用更明顯〔26（20，38）與33（23，45）〕，無(wú)復(fù)流/慢血流發(fā)生率更低〔11（20.0%）與17（30.9%）〕，術(shù)后4 h內(nèi)心電圖ST 段回落≥70%的比例更高〔36（65.5%）與28（50.9%）〕，顯示了冠狀動(dòng)脈內(nèi)直接注入比伐蘆定聯(lián)合靜脈泵入比伐蘆定的心肌灌注成功率更高，精準(zhǔn)、快速、直接作用于病變部位，有效改善冠狀動(dòng)脈血流，同可降低心力衰竭發(fā)生率、死亡率，多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示：冠狀動(dòng)脈內(nèi)直接注入比伐蘆定聯(lián)合靜脈泵入的治療方法對(duì)于急性STEMI 患者降低了術(shù)中即刻CTFC，是術(shù)中防止無(wú)復(fù)流的保護(hù)性因素。因樣本量及觀察時(shí)間所限，兩組術(shù)后猝死、支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。支架內(nèi)血栓兩組均為0 例，說(shuō)明比伐蘆定應(yīng)用于PCI 時(shí)無(wú)論其如何應(yīng)用，只要足療程應(yīng)用并不增加支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，與目前國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果相一致［6］。術(shù)后兩組24 h CK-MB 水平及LVEF 變化不大，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮主要與心肌壞死、心肌損傷面積及心肌頓抑有關(guān)，短時(shí)間差別不顯著［6-7］。2015 年由韓雅玲院士牽頭，82 個(gè)中心合作完成BRIGHT 研究［8］，納入2 194 例AMI 行PCI 的患者，采用高劑量延時(shí)注射比伐蘆定的方法，結(jié)果表明：比伐蘆定組不但能減少出血事件，而且能夠降低不良事件發(fā)生率；而在急性支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)方面，與肝素組對(duì)比，兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，本研究結(jié)果與其有類似之處。

表4 冠狀動(dòng)脈內(nèi)直接注入比伐蘆定聯(lián)合靜脈泵入對(duì)部分療效指標(biāo)影響的多因素Logistic 回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of the effect of intracoronary and intravenous bivalirudin administration during PCI on some therapeutic indices in acute STEMI patients

表5 兩組患者術(shù)后30 d MACE 比較〔n（%）〕Table 5 Comparison of major adverse cardiovascular events between the two groups within 30 days after operation

2008 年CORTESE 等［9］首先報(bào)道了冠狀動(dòng)脈內(nèi)直接注射比伐蘆定用于1 例81 歲下壁、右心室急性STEMI 患者，此患者合并心房撲動(dòng)、血小板計(jì)數(shù)減少癥、低血壓、心源性休克。CAG 右冠狀動(dòng)脈血栓抽吸導(dǎo)管抽吸后遠(yuǎn)端無(wú)復(fù)流，比伐蘆定經(jīng)靜脈及冠狀動(dòng)脈各注入5 mg，隨之以12.5 ml/h 持續(xù)靜脈注射至PCI 完成，術(shù)中TIMI 血流恢復(fù)Ⅲ級(jí)，心電圖恢復(fù)竇性心律，血壓正常，無(wú)出血并發(fā)癥，隨訪1 個(gè)月無(wú)癥狀。2013 年LUPI 等［10］報(bào)道了3 例急性STEMI 患者行早期PCI 術(shù)中出現(xiàn)無(wú)復(fù)流時(shí)，冠狀動(dòng)脈內(nèi)一次性注入0.75 mg/kg 比伐蘆定，后續(xù)以1.75 mg·kg-1·h-1維持12 h，術(shù)中即刻無(wú)復(fù)流改善，無(wú)出血并發(fā)癥。LUPI 等［6，11］報(bào)道深入研究，納入1 254 例早期行直接PCI 的急性STEMI 患者，其中245例靜脈負(fù)荷量比伐蘆定0.75 mg/kg，冠狀動(dòng)脈內(nèi)負(fù)荷量0.75 mg/kg 后隨之以1.75 mg·kg-1·h-1靜脈維持至PCI結(jié)束，結(jié)果顯示：IRA 內(nèi)直接注射負(fù)荷量比伐蘆定比較單純靜脈應(yīng)用比伐蘆定，能使ST 段回落更顯著，心肌酶峰前移，術(shù)中TIMI 血流改善明顯。本研究靜脈聯(lián)合冠狀動(dòng)脈內(nèi)負(fù)荷量比伐蘆定繼之以靜脈維持的給藥方法參照LUPI 等研究的應(yīng)用方法，其優(yōu)勢(shì)在于兼顧了PCI 起始血管穿刺步驟，快速起始抗凝，避免因穿刺導(dǎo)管進(jìn)入體內(nèi)激活凝血系統(tǒng)血栓形成，同時(shí)冠狀動(dòng)脈內(nèi)直接注入負(fù)荷量比伐蘆定實(shí)現(xiàn)血栓的精準(zhǔn)化靶向干預(yù)，直接改善了患者的冠狀動(dòng)脈血流，從而改善此類危重癥患者的結(jié)局和預(yù)后?！吨袊?guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南（2016）》［3］對(duì)STEMI、非ST 段抬高型AMI 患者PCI圍術(shù)期使用比伐蘆定為ⅠA 類推薦。

推測(cè)冠狀動(dòng)脈內(nèi)注入比伐蘆定的有益作用機(jī)制在于其與凝血酶纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，同時(shí)阻斷血小板的激活，抑制了血栓的進(jìn)展及阻斷了血栓生成的環(huán)節(jié)，從而起到改善血流、改善微循環(huán)栓塞及間接的內(nèi)皮保護(hù)作用。在安全性方面，本研究結(jié)果表明，比伐蘆定冠狀動(dòng)脈內(nèi)注入聯(lián)合靜脈應(yīng)用方法并不增加輕微及致死性出血，具有良好的安全性。

本研究的局限性：首先，單中心研究且樣本量不大，需要進(jìn)一步大規(guī)模臨床研究驗(yàn)證和支持；其次，冠狀動(dòng)脈內(nèi)注入比伐蘆定的最佳劑量需進(jìn)一步探索，本研究冠狀動(dòng)脈內(nèi)注入比伐蘆定的劑量參照了藥品說(shuō)明書(shū)的負(fù)荷劑量。

綜上，冠狀動(dòng)脈內(nèi)直接注入聯(lián)合靜脈泵入比伐蘆定能更好地改善急性STEMI 患者PCI 術(shù)中無(wú)復(fù)流發(fā)生率，更好地降低MACE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后，從而提高患者生存質(zhì)量，且主要出血事件不增加，安全性良好。本研究為臨床救治AMI 患者的用藥選擇及給藥方法提供了參考和新的思路，但仍需多中心、大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)其進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

作者貢獻(xiàn)：李秀芬進(jìn)行研究設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫(xiě)論文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；謝陽(yáng)、帕爾哈提·吐?tīng)栠d進(jìn)行研究實(shí)施、評(píng)估、資料收集；姜述斌進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。