韓 露，汪延安，吳 剛

(湖北省天門市第一人民醫(yī)院，湖北 天門 431700)

癲癇是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病，在人群中的發(fā)病率為0.5%～1.0%，其病情頻繁發(fā)作，急性期易引發(fā)嚴(yán)重的神經(jīng)功能癥狀[1]。大部分癲癇患者經(jīng)規(guī)范科學(xué)的藥物治療和康復(fù)護理后能夠有效控制病情發(fā)作，但仍有25%左右的患者對多種正規(guī)抗癲癇藥物治療不敏感，或癲癇病灶不明而發(fā)展成難治性癲癇，嚴(yán)重危害其身心健康，增加意外傷亡的發(fā)生率[2]。目前迷走神經(jīng)刺激術(shù)是治療難治性癲癇的有效輔助方法，能在一定程度上提高患者的認(rèn)知功能和生活質(zhì)量[3]。但迷走神經(jīng)刺激術(shù)需長時間間歇性的刺激治療，大大增加了院外隨訪和延續(xù)性護理的工作量。本研究以中醫(yī)辨證治療思想為指導(dǎo)，觀察了本院自擬止癇湯聯(lián)合迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療難治性癲癇的臨床療效，旨在明確此方抗癲癇的效果及可能的作用機制，為臨床后續(xù)研究提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《神經(jīng)病學(xué)(癲癇和發(fā)作性疾病)》[4]對難治性癲癇的規(guī)定。中醫(yī)診準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指南原則》[5]，辨證為痰氣郁滯證：主癥為眼、口、手抽搐，或四肢抽搐，突然暈厥，幻視，汗多，嘔吐，語言障礙；次癥為抑郁，性格安靜而少言，胸悶，痰多，神情呆滯；舌質(zhì)黯淡，舌苔白膩，脈弦滑。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 患者符合上述西醫(yī)和中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡18～60歲，術(shù)前服用2種及以上正規(guī)抗癲癇藥物達2年以上未能控制病情發(fā)作，外科手術(shù)治療未能控制癲癇病情，局灶性發(fā)作，病灶位于功能區(qū)，顱內(nèi)未發(fā)現(xiàn)占位性病變，均符合迷走神經(jīng)刺激術(shù)手術(shù)指征，均獲得入組患者簽署的知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 合并心血管疾病、造血系統(tǒng)疾病及肝腎功能障礙者，合并精神分裂癥、癔病等其他精神系統(tǒng)疾病者，合并失認(rèn)、失語等神經(jīng)功能嚴(yán)重缺損者，由腦部器質(zhì)性病變或慢性硬膜下血腫引起的精神疾病者，哺乳期及妊娠期女性，有嚴(yán)重的自殺傾向者，入院接受治療前2周內(nèi)采用抗癲癇的相關(guān)方法治療者，對本研究采用的藥物或藥物成分過敏者。

1.4一般資料 入選對象為我院2017年6月—2019年6月收治的100例難治性癲癇患者。將入組患者隨機分為2組：觀察組50例，男27例，女23例；年齡19～60(31.2±3.7)歲；病程1～18(7.32±1.03)年；部分性發(fā)作32例，繼發(fā)全面性發(fā)作18例。對照組50例，男26例，女24例；年齡21～58(31.2±3.9)歲；病程2～17(7.4±1.1)年；部分性發(fā)作35例，繼發(fā)全面性發(fā)作15例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。本研究經(jīng)天門市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過(20200220003)。

1.5治療方法 對照組采用迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療：植入迷走神經(jīng)刺激器為Cyberonics公司102型和品馳產(chǎn)品，術(shù)前行頭顱MRI檢查和視頻頭皮腦電圖檢查，開機后復(fù)查腦電圖?；颊呷砺樽碚T導(dǎo)成功后，于左側(cè)頸部做長約3 cm橫行切口，逐層剝離皮下組織，切開頸動脈鞘，在頸部內(nèi)動靜脈間尋找迷走神經(jīng)干。沿左腋前線上端走行，一路向腋下褶皺處切開長度約5 cm弧形切口，于胸大肌淺層和皮下脂肪之間游離出一個能夠放置脈沖發(fā)生器的囊袋。沿皮下隧道使用刺激電極導(dǎo)線將頸部和腋前線之間的切口相連通，然后連接導(dǎo)線尾端和脈沖器，一并置入囊袋內(nèi)。借助顯微鏡將迷走神經(jīng)干游離2.5～3 cm，刺激電極遠(yuǎn)端，使其完全纏繞迷走神經(jīng)干，使用體外程控儀確認(rèn)電阻和系統(tǒng)參數(shù)無誤，導(dǎo)線首尾固定在筋膜和肌肉上，逐層關(guān)閉切口。術(shù)后1～2周開機，脈沖器輸出電流最初設(shè)置為0.2～0.25 mA，刺激頻率設(shè)置為20～30 Hz，脈寬設(shè)置為250～500 μs，術(shù)后1年內(nèi)根據(jù)每次隨訪記錄，適當(dāng)調(diào)整電流輸出強度。研究組在迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合自擬止癇湯口服，組方：柴胡15 g，法半夏、浙貝母、天麻各12 g，石菖蒲10 g，牡蠣9 g，地龍6 g。每日1劑，每劑400 mL，早晚溫服，根據(jù)每次隨訪觀察的病情適當(dāng)加減用藥。2組治療時間均為1年。

1.6觀察指標(biāo) ①中醫(yī)癥狀積分：參照《中醫(yī)量化診斷》[6]對患者治療前后肢體抽搐、頭暈、胸悶、痰多、幻視及神情呆滯癥狀進行量化積分，按照患者癥狀由輕至重分別記0～6分，分值越高表示癥狀越嚴(yán)重。②病情進展情況：比較統(tǒng)計患者治療前后癲癇發(fā)作頻率和持續(xù)時間。③神經(jīng)遞質(zhì)水平：采集患者治療前后空腹靜脈血，使用熒光分光光度計法檢測5-羥色胺、去甲腎上腺素及多巴胺水平。④臨床療效：參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]，治療后臨床癥狀全部消失，中醫(yī)癥狀積分下降超過95%為臨床控制；治療后臨床癥狀明顯減輕，中醫(yī)癥狀積分下降70%～94%為顯效；治療后臨床癥狀有改善，中醫(yī)癥狀積分下降30%～69%為有效；治療后臨床癥狀無任何緩解，甚至出現(xiàn)加重，癥狀積分降低不足30%為無效。⑤評估2組治療方案的安全性。

2 結(jié) 果

2.1中醫(yī)癥狀積分比較 治療后，2組頭暈、肢體抽搐、胸悶、痰多、幻視及神情呆滯積分與治療前比較均明顯降低(P均<0.05)；治療后觀察組各癥狀積分明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組難治性癲癇患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.2癲癇發(fā)作頻率和持續(xù)時間比較 治療后，2組癲癇發(fā)作頻率均明顯減少，持續(xù)時間明顯縮短(P均<0.05)；組間比較，觀察組癲癇發(fā)作頻率明顯少于對照組(P<0.05)，持續(xù)時間明顯短于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組難治性癲癇患者治療前后癲癇發(fā)作頻率和持續(xù)時間比較

2.3血清神經(jīng)遞質(zhì)水平比較 治療后，2組血清5-羥色胺水平與治療前比較均明顯升高(P均<0.05)，多巴胺及去甲腎上腺素水平與治療前比較均明顯降低(P均<0.05)；組間比較，治療后觀察組血清5-羥色胺水平明顯高于對照組(P<0.05)，多巴胺及去甲腎上腺素水平均明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組難治性癲癇患者治療前后血清神經(jīng)遞質(zhì)水平比較

2.4臨床療效比較 觀察組治療后總有效率為90%(45/50)，對照組為74%(37/50)，觀察組明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組難治性癲癇患者治療1年后臨床療效比較 例(%)

2.5治療方案安全性評價 2組患者在治療期間均無不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

難治性癲癇是指應(yīng)用正規(guī)抗癲癇藥物治療2年以上，血藥濃度達到有效治療范圍仍不能控制病情，每月癲癇發(fā)作次數(shù)超過4次，病因?qū)W檢查無占位性病變及進行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。雖然癲癇的現(xiàn)代診療水平獲得了巨大的進步，但難治性癲癇的發(fā)病人數(shù)并未減少[8]。難治性癲癇的病因十分復(fù)雜，目前多認(rèn)為與腦部病理性損傷、醫(yī)源性因素及腦內(nèi)存在多藥耐藥基因有關(guān)[9]。另外，中樞神經(jīng)興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)失衡是導(dǎo)致癲癇發(fā)作的重要機制，因此，神經(jīng)遞質(zhì)水平變化在癲癇的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要的作用。5-羥色胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，參與感覺、行為及運動等人體眾多生理過程，對癲癇發(fā)病起抑制性作用[10]。多巴胺是大腦中含量非常豐富的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，與人的感覺和情欲具有顯著關(guān)聯(lián)。研究表明，難治性癲癇患者體內(nèi)多巴胺水平顯著高于正常人，這不利于改善癲癇患者神經(jīng)元異常放電狀況，致使疾病預(yù)后不良[11]。去甲腎上腺素是由腦內(nèi)腎上腺素能神經(jīng)末梢和交感節(jié)后神經(jīng)元分泌與合成的神經(jīng)遞質(zhì)，降低去甲腎上腺素水平有助于保護大腦神經(jīng)功能[12]。多巴胺、去甲腎上腺素及5-羥色胺作為突觸傳遞的重要物質(zhì)在癲癇的發(fā)病過程中具有重要作用，調(diào)節(jié)多巴胺、5-羥色胺及去甲腎上腺素水平可成為臨床治療癲癇的重要靶點。

迷走神經(jīng)刺激術(shù)工作機制為脈沖信號由迷走神經(jīng)傳入纖維，并經(jīng)由腦干孤束核與網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)核傳輸至杏仁核、下丘腦、腦底部等部位，對大腦起到喚醒調(diào)節(jié)作用。但該手術(shù)屬于經(jīng)驗性治療方法，術(shù)前無法預(yù)測治療的有效性，且手術(shù)易引起切口感染、喉部不適、睡眠呼吸暫停綜合征及電刺激相關(guān)不良反應(yīng)。

癲癇歸屬中醫(yī)“癇病”范疇，病機主要責(zé)之患者先天稟賦不足，情志不遂，勞逸飲食失節(jié)，外感邪毒侵?jǐn)_或遭受腦部外傷后，導(dǎo)致臟腑功能紊亂，痰、瘀、風(fēng)、火等多種實邪肆虐腦內(nèi)而發(fā)為癇病?；颊咔橹静粫常螝馐栊共焕?，或外感邪毒，內(nèi)阻氣機，郁而化火，陽失潛藏，肝風(fēng)內(nèi)生；肝亢犯脾，脾失健運，內(nèi)生痰濁，肝風(fēng)挾痰濁上擾腦竅，發(fā)為癲癇。自擬止癇湯中柴胡疏肝解郁、調(diào)達肝氣，肝氣暢達，則氣機舒暢，肝風(fēng)止，痰郁散，用作君藥。天麻平肝潛陽、熄風(fēng)定痙，適用于各種原因引起的抽搐驚癇、肝風(fēng)內(nèi)動之癥；浙貝母清熱消癰、化痰散結(jié)；二藥合為臣藥，發(fā)揮化痰散結(jié)、熄風(fēng)定痙之功。牡蠣平肝潛陽、化痰散結(jié)、解郁安神；法半夏燥濕化痰；地龍清熱定驚、熄風(fēng)止痙；三藥合為佐藥，能增強熄風(fēng)定痙之功。石菖蒲醒神開竅、益志寧神，能引諸藥入腦絡(luò)，用作使藥。諸藥合用，共奏化痰散結(jié)、開竅醒腦、熄風(fēng)止痙之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，柴胡中有效成分柴胡皂苷具有鎮(zhèn)靜、對抗海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡、保護神經(jīng)功能、調(diào)節(jié)多巴胺和5-羥色胺等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平的作用[13]；天麻素能夠通過抑制絲裂原活化蛋白激酶介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)而發(fā)揮顯著的抗癲癇作用[14]；浙貝母具有鎮(zhèn)靜、抗炎、抗應(yīng)激反應(yīng)的作用[15]；地龍能夠通過降低海馬區(qū)谷氨酸水平及提高海馬區(qū)γ-氨基丁酸水平而發(fā)揮抗癲癇作用[16]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后中醫(yī)癥狀評分明顯低于對照組，癲癇發(fā)作情況及血清神經(jīng)遞質(zhì)水平改善情況均明顯優(yōu)于對照組，治療后總有效率明顯高于對照組，2組均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。提示自擬止癇湯聯(lián)合迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療難治性癲癇療效顯著，能夠有效緩解患者癲癇癥狀，減少癲癇發(fā)作頻率和縮短發(fā)作持續(xù)時間，安全性高，推測與調(diào)節(jié)患者血清神經(jīng)遞質(zhì)水平有關(guān)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。