劉應(yīng)兵 于文生 王進(jìn)賢 董相廷 付振東 劉桂霞＊,

(1長(zhǎng)春理工大學(xué)，化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，長(zhǎng)春 130022)

(2天津津航技術(shù)物理研究所，天津 300070)

0 引言

癌癥是目前死亡率最高的疾病之一，其被有效地診斷和治療對(duì)降低癌癥死亡率具有重要意義[1]。目前，用于癌癥診斷的成像技術(shù)包括上轉(zhuǎn)換發(fā)光成像(UCL)[2]、磁共振成像(MR)[3]、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)成像[4]和光聲(PA)成像[5]等，它們不僅可以在早期診斷癌癥，還可以監(jiān)測(cè)患者不斷變化的疾病狀態(tài)，為應(yīng)對(duì)癌細(xì)胞的復(fù)雜變化提供了多種解決方案。在目前的臨床治療中，癌癥的治療方法主要有化學(xué)治療(CTX)[6]、放射治療(RT)和手術(shù)切除等，通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖，取得了良好的療效[7]。此外，還涌現(xiàn)了大量新興的癌癥治療方法，包括免疫療法[8]、基因療法(GT)[9]、光熱療法(PTT)[10]和光動(dòng)力療法(PDT)[11]等，這些方法均具有很好的抗癌效果。將安全高效的生物成像技術(shù)和新型癌癥治療方法相結(jié)合，構(gòu)建新型納米診療平臺(tái)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)癌癥的診斷治療一體化，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一個(gè)重大研究方向[12]。近年來，已開發(fā)的綜合癌癥診斷和治療的納米平臺(tái)包括：貴金屬金(Au)基納米材料[13]、碳(C)基納米材料[14]、鉍(Bi)基納米材料[15]、半導(dǎo)體納米材料[16]和有機(jī)納米材料[17]等，在這些納米平臺(tái)中，我們課題組以前的研究工作主要集中在以貴金屬基納米材料和碳基納米材料為主的多功能納米平臺(tái)的構(gòu)筑上，主要合成了貴金屬Au[18]、Ag[19-24]以及碳納米管[25-27]和稀土發(fā)光材料、磁性材料復(fù)合得到的具有磁性、發(fā)光和光熱轉(zhuǎn)換性能的多功能納米材料，并探討了其在腫瘤診療、生物成像領(lǐng)域的應(yīng)用，而Bi基納米材料因其毒性可接受、價(jià)格低廉、具有高X射線衰減能力和近紅外吸收系數(shù)，成為癌癥診療體系很好的候選材料[28]。首先，較高的原子序數(shù)和X射線衰減系數(shù)使Bi基納米材料成為理想的X射線計(jì)算機(jī)斷層成像造影劑和X射線放射治療劑[29]；其次，一些Bi基半導(dǎo)體可以被可見光或近紅外(NIR)光激發(fā)產(chǎn)生活性氧(ROS)或熱，可用于PDT、PTT和PA成像[30]?；贐i基納米材料良好的生物相容性，將其構(gòu)建成癌癥診斷和治療于一體的納米診療平臺(tái)，對(duì)于推動(dòng)納米醫(yī)學(xué)材料向臨床轉(zhuǎn)化具有重要意義。

本文聚焦于Bi基納米材料在癌癥診斷與治療領(lǐng)域的最新研究成果，對(duì)Bi基納米材料的安全性和構(gòu)建方法進(jìn)行了總結(jié)，詳細(xì)介紹了Bi基納米材料在生物成像診斷和癌癥治療上的應(yīng)用。最后，對(duì)Bi基納米材料的未來發(fā)展進(jìn)行了總結(jié)和展望。

1 鉍基納米材料的構(gòu)建

用于癌癥診療的Bi基納米材料的構(gòu)建方法有很多，常用的有水熱/溶劑熱法、熱分解法、離子交換法和模板法等。人們通過不同的制備方法，或復(fù)合其他材料，構(gòu)建出各種Bi基多功能納米診療平臺(tái)，將癌癥診療的多種解決方案集合到一個(gè)納米平臺(tái)上，進(jìn)一步提升抗癌效果。例如，Cheng等[31]采用一步陽離子交換法，在氮?dú)?N2)氣氛下的烯胺(OM)和十八烯(ODE)混合溶劑中合成了FeSe2修飾的FeSe2/Bi2S3納米片(圖1a)，然后通過無螯合的方法用放射性同位素64Cu標(biāo)記FeSe2/Bi2Se3-PEG(PEG=聚乙二醇)，實(shí)現(xiàn)了CT、MR、PA和正電子發(fā)射斷層掃描(PET)四模式成像引導(dǎo)下的光熱/放射協(xié)同療法。Zhang等[32]采用溶劑熱法，在聚乙烯吡咯烷酮(PVP)存在下，將Bi2Se3納米粒子直接沉積在氧化石墨烯(GO)表面，構(gòu)建了GO/Bi2Se3/PVP復(fù)合納米材料，實(shí)現(xiàn)了計(jì)算機(jī)斷層掃描/光聲(CT/PA)雙模式成像引導(dǎo)的光熱治療。Li等[33]采用水熱法制備了PVP修飾的Bi2S3納米棒，隨后在Bi2S3納米棒表面包覆了介孔二氧化硅(mPS)外殼，并將化療藥物阿霉素(DOX)負(fù)載到多孔殼中，再將Tam(HER-2單克隆抗體)通過PEG連接到Bi2S3@mPS上，最終形成Tam-Bi2S3@mPS/DOX復(fù)合納米材料，實(shí)現(xiàn)光熱/化學(xué)協(xié)同療法(PTT/CTX)，其構(gòu)建過程如圖1b所示。Yu等[34]采用熱分解法將鉍和銅硫化物復(fù)合，制備了海膽狀的Bi2S3/Cu2S/Cu3BiS3復(fù)合納米材料(圖 1c、1d)，其光熱轉(zhuǎn)換率達(dá)43.8%，高于已報(bào)道的大多數(shù)銅和鉍硫化物基光熱轉(zhuǎn)換劑。Wang等[35]通過硬模板輔助多元醇法，以ZnS復(fù)合微球?yàn)闋奚０?，合成了類似海膽?Bi2S3空心微球(圖 1e、1f)，隨后將芳樟醇(3,7-二甲基-1,6-辛二烯-3-醇，Linalool)和熱敏性 1-十四烷醇(TD)加載到海膽狀Bi2S3納米球的內(nèi)部，構(gòu)建了TD/Linalool@Bi2S3復(fù)合材料，在808 nm激光照射下，能精確控制釋放出負(fù)載的Linalool和TD，同時(shí)配合光熱效應(yīng)可以有效地殺滅革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌。Yang等[36]以純金屬Bi納米粒子為內(nèi)核，采用簡(jiǎn)單的一步化學(xué)氧化聚合自組裝的聚吡咯(PPy)層為殼層，合成了Bi@PPy核殼復(fù)合納米材料(圖1g、1h)，與純鉍相比，其光熱轉(zhuǎn)換效率顯著提高(從30.4%到46.3%)，并且具有良好的生理穩(wěn)定性和生物相容性。

2 Bi基納米材料的生物成像應(yīng)用

研究表明，納米藥物經(jīng)靜脈給藥之后，通過血液循環(huán)和高滲透長(zhǎng)滯留效應(yīng)(EPR)在腫瘤部位聚集，由于不同的理化性質(zhì)，納米藥物的藥代動(dòng)力學(xué)彼此存在差異[37]。通常對(duì)于腫瘤的治療來說，當(dāng)納米藥物在腫瘤部位達(dá)到最大累積量時(shí)進(jìn)行治療會(huì)達(dá)到最理想治療效果[38]。具有成像能力的治療劑可以在靜脈給藥后實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腫瘤中納米藥物的富集情況，并為其治療提供指導(dǎo)，稱為成像引導(dǎo)治療。因此，將成像技術(shù)與腫瘤治療相結(jié)合，不僅可以監(jiān)控腫瘤部位納米藥物的積累，實(shí)現(xiàn)活體水平的無損傷、實(shí)時(shí)成像[39]，還可以監(jiān)測(cè)患者不斷變化的疾病狀態(tài)，為腫瘤治療提供指導(dǎo)，更有利于個(gè)性化診斷和治療方案的實(shí)施[40]。用于生物成像的Bi基納米材料如表1所示。

圖1 (a)陽離子交換法制備FeSe2/Bi2Se3納米結(jié)構(gòu)的機(jī)理方案[31];(b)Tam-Bi2S3@mPS/DOX復(fù)合納米材料的合成示意圖[33];海膽狀Bi2S3/Cu2S/Cu3BiS3復(fù)合材料的(c)SEM照片和(d)TEM照片[34];Bi2S3空心微球的(e)SEM照片和(f)TEM照片[35];(g)Bi納米粒子和(h)Bi@PPy核殼復(fù)合納米材料的TEM照片[36]Fig.1 (a)A scheme showing the mechanism of the synthesis of FeSe2/Bi2Se3nanostructures via cation exchange[31];(b)Schematic diagram of the synthesis of Tam-Bi2S3@mPS/DOX composite nanomaterials[33];(c)SEM images and(d)TEM images of sea urchin-shaped Bi2S3/Cu2S/Cu3BiS3composite materials[34];(e)SEM images and(f)TEM images of Bi2S3hollow microspheres[35];(g)TEM images of Bi nanoparticles and(h)Bi@PPy core-shell composite nanomaterials[36]

2.1 計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)成像

CT成像是利用不同的生物組織對(duì)X射線、γ射線的吸收能力不同，通過測(cè)定X射線的透過量，然后利用計(jì)算機(jī)對(duì)數(shù)位幾何進(jìn)行處理，最后重建出身體內(nèi)部分區(qū)域詳細(xì)掃描圖像的技術(shù)[41]。目前廣泛使用的CT造影劑主要是含碘的分子，但這些小分子在臨床應(yīng)用上存在易于被腎臟清除、呈現(xiàn)非特異性的生物分布、缺乏主動(dòng)靶向性和引起機(jī)體的過敏反應(yīng)等缺陷[42]。而納米造影劑的出現(xiàn)，為克服這些缺陷提供了思路，因此人們把目光轉(zhuǎn)向了包含高原子序數(shù)的金屬元素(如金、鉑、鉍和鉭)的納米CT造影劑，以便于將來能在臨床中替代目前使用的小分子造影劑[43]。其中Bi元素的X射線衰減系數(shù)最大(Bi：5.74 cm2·g-1，Au：5.16 cm2·g-1，Pt：4.99 cm2·g-1，Ta：4.3 cm2·g-1，100 keV)，原子數(shù)最高(Bi：83，Au：79，Pt：78，Ta：72)，在臨床CT中有更合適的K邊緣能量，因而受到人們的廣泛關(guān)注[44]。目前用于CT成像的Bi基納米材料主要有Bi、BiOI、Bi2Se3、Bi2S3和Bi2O3等。

Lei等[45]通過在相同濃度下，PVP-Bi納米點(diǎn)與醫(yī)用碘比醇的CT對(duì)比度對(duì)比發(fā)現(xiàn)：PVP-Bi納米點(diǎn)的CT值更高，且隨著濃度增加，PVP-Bi納米點(diǎn)的CT信號(hào)增強(qiáng)得更加明顯(圖2A)。如圖2B的活體CT成像顯示，靜脈注射后腫瘤周圍CT信號(hào)在0～2 h內(nèi)持續(xù)增強(qiáng)，平均CT值由注射前的30.3 HU逐漸增加到45.0 HU(1 h)和 48.0 HU(2 h)，并且注射后 24 h仍可在腫瘤部位觀察到明顯的CT信號(hào)(53.8 HU)，表明PVP-Bi納米點(diǎn)可通過增強(qiáng)通透性和滯留作用在腫瘤內(nèi)蓄積。

表1 用于生物成像的Bi基納米材料Table 1 Bi-based nanomaterials used for biological imaging

圖2 (A)PVP-Bi納米點(diǎn)和碘比醇的CT值與濃度的關(guān)系和(B)荷瘤BALB/c小鼠的CT圖像[45];(C、D)Bi2S3-PEG的CT圖像、CT值和(E)小鼠注射Bi2S3-PEG納米球前后的三維體內(nèi)CT圖像[47]Fig.2 (A)Relationship between CT value and concentration of PVP-Bi nanodots and iodobiol and(B)CT images of tumor-bearing BALB/c mice[45];(C,D)CT images and CT values of Bi2S3-PEG and(E)3D in vivo CT images of mice before and after injection of Bi2S3-PEG nanospheres[47]

除了純Bi-NP(納米顆粒)具有100%的Bi元素含量，是X射線吸收效率最大化的最好選擇外，其它的Bi基納米材料也具有較好的CT成像能力[46]。Li等[47]以Bi2O3納米球?yàn)榍膀?qū)體和犧牲模板，經(jīng)聚乙二醇(PEG)表面功能化后，制備了Bi2S3-PEG納米球。體外/體內(nèi)CT圖像表明，CT信號(hào)強(qiáng)度隨著Bi2S3-PEG濃度呈線性增加趨勢(shì)(圖2C、2D)，并推算出X射線吸收系數(shù)為28.8 HU·mL·mg-1，遠(yuǎn)高于臨床使用的CT造影劑碘普羅胺的吸收系數(shù)(16.4 HU·mL·mg-1)。并且，注射Bi2S3-PEG納米球后能立即觀察到來自腫瘤區(qū)的高對(duì)比度圖像(圖2E)。

2.2 光聲(PA)成像

PA成像是基于光聲現(xiàn)象發(fā)展起來的非侵入性成像技術(shù)，結(jié)合了光學(xué)成像和聲學(xué)成像的優(yōu)點(diǎn)，在保持較高空間分辨率的同時(shí)使組織成像深度達(dá)7 cm，已經(jīng)在血管生物學(xué)、腫瘤學(xué)、神經(jīng)病學(xué)和眼科學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域展現(xiàn)了巨大的應(yīng)用前景，受到越來越多的關(guān)注[48]。一般來說，光聲造影劑和光熱轉(zhuǎn)換劑(PTAs)幾乎擁有相同的理化性質(zhì)，即用于光熱治療的PTAs通常能有效地用于PA成像[49]。目前用于PA成像的 Bi基納米材料有Bi、Bi2Se3、Bi2S3、Cu3BiS3和Bi2O2Se等。

Song等[50]將對(duì)整聯(lián)蛋白(αvβ3)具有良好靶向性的肽(RGD)與殼聚糖(CS)通過酰胺鍵連接，通過靜電作用將CS-RGD復(fù)合物與Bi2Se3納米片結(jié)合制備了超薄Bi2Se3-CS-RGD納米片(NSs)。如圖3a所示，從腫瘤組織中檢測(cè)到納米片的PA信號(hào)逐漸增加，并且在最初的6 h內(nèi)腫瘤輪廓變得越來越清晰，表明納米片在腫瘤處隨時(shí)間積累。如圖3b所示，瘤內(nèi)注射與靜脈注射相同濃度的Bi2Se3-CS-RGD納米片后，來自腫瘤部位的PA信號(hào)持續(xù)長(zhǎng)達(dá)6 h，并且注射48 h后可有效地排出體外。Wang等[51]通過牛血清白蛋白(BSA)介導(dǎo)的生物礦化過程制備的Bi2S3納米球用于PA成像研究。由于BSA包覆的Bi2S3納米球具有超小的尺寸和膠體穩(wěn)定性，具有優(yōu)異的血液循環(huán)行為，血液半衰期長(zhǎng)達(dá)14.85 h，極利于腫瘤的攝取，為后續(xù)PA成像提供了有利條件。如圖3c所示，注射前腫瘤部位PA信號(hào)較弱，在注射2 h后PA信號(hào)明顯增強(qiáng)，并且24 h后仍然可以看到明顯的PA信號(hào)。除Bi2Se3與Bi2S3外，其它具有強(qiáng)NIR吸收特性的Bi基納米材料也可以用于PA成像，如純Bi、Cu3BiS3和Bi2O2Se等，其中光熱性能越好的Bi基納米材料PA成像效果越顯著，因此，可以通過提高Bi基納米材料的光熱性能來增強(qiáng)PA成像能力。

圖3 (a、b)靜脈注射和瘤內(nèi)注射Bi2Se3-CS-RGD納米片后不同時(shí)間腫瘤部位PA的變化[50];(c)靜脈注射Bi2S3納米球給4T1荷瘤小鼠后不同時(shí)間腫瘤部位PA的變化[51]Fig.3 (a,b)PA of tumor sites at different post-injection times of Bi2Se3-CS-RGD nanosheets with different injection modes：intravenous injection and intratumoral injection[50];(c)PA of the tumorous area recorded after intravenous injection of Bi2S3nanosphere into mice bearing 4T1 tumors[51]

2.3 上轉(zhuǎn)換發(fā)光/計(jì)算機(jī)斷層掃描(UCL/CT)雙模成像

圖4 (a)不同濃度PEI修飾的Bi2O3：Yb3+,Er3+納米球和碘海醇的體外CT圖像;(b、c)瘤內(nèi)注射PEI修飾的Bi2O3∶Yb3+,Er3+納米球前后荷瘤小鼠的活體CT圖像，紅色圓圈表示腫瘤的位置[54]Fig.4 (a)In vitro CT images of PEI-modified Bi2O3∶Yb3+,Er3+nanospheres and iohexol with different concentrations;(b,c)In vivo CT images of a tumorbearing mouse before and after intratumoral injection of the PEI-modified Bi2O3：Yb3+,Er3+nanospheres.The red circles indicate the site of tumor[54]

上轉(zhuǎn)換發(fā)光(UCL)是指吸收2個(gè)或2個(gè)以上的低能穩(wěn)態(tài)光子，通過能量轉(zhuǎn)移而輻射高能光子的過程。稀土離子具有特殊的4f電子層結(jié)構(gòu)，因此具有豐富的電子能級(jí)和能級(jí)躍遷，具有光、磁、放射性等功能[52]。以稀土上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米材料為探針的發(fā)光成像具有很高的靈敏度，可實(shí)現(xiàn)小動(dòng)物活體成像，但組織穿透深度不及CT成像。將上轉(zhuǎn)換發(fā)光和CT成像結(jié)合起來，既具有高的靈敏度，又具有較高的組織穿透深度，實(shí)現(xiàn)從細(xì)胞到活體多尺度、多種目的、多功能成像。并且Bi3+與稀土離子的半徑相近，具有相同的價(jià)態(tài)，加上Bi粒子良好的X射線衰減性能，某些摻雜有稀土上轉(zhuǎn)換發(fā)光離子的Bi基納米材料可以用作上轉(zhuǎn)換發(fā)光/計(jì)算機(jī)斷層掃描(UCL/CT)雙模式成像探針[53]。Chen等[54]采用水熱法制備了Bi2O3∶Yb3+，Er3+納米球，在同等濃度下該納米球比商用CT造影劑(碘海醇)具有更高的對(duì)比度(圖4a)。注射Bi2O3∶Yb3+，Er3+納米球之后，可以清楚地觀察到腫瘤部位(紅色圓圈處)的CT信號(hào)明顯增強(qiáng)(圖4b、4c)。并且，在980 nm激光的激發(fā)下，這些納米球呈現(xiàn)出強(qiáng)烈的紅色UCL，說明Bi2O3∶Yb3+，Er3+納米球可以用于UCL/CT雙模式成像。Lei等[55]通過溶劑熱法合成了Yb3+/Er3+(Tm3+)共摻雜的NaBiF4上轉(zhuǎn)換納米粒子(UCNPs)，在980 nm激光激發(fā)下表現(xiàn)出強(qiáng)烈的UCL。并且，通過聚丙烯酸(PAA)改性還可以進(jìn)一步提高UCL強(qiáng)度和UCNPs光學(xué)溫度計(jì)的靈敏度，使得NaBiF4∶Yb3+/Er3+上轉(zhuǎn)換納米粒子還可用作具有高靈敏度的溫度傳感器。Zhao等[56]通過原位生長(zhǎng)策略將小尺寸的Bi2Se3納米材料與基于Ln3+的UCNPs偶聯(lián)，不僅克服了純Bi2Se3納米材料的團(tuán)聚現(xiàn)象，對(duì)A549癌細(xì)胞的體外研究還進(jìn)一步證明了它們作為UCL/CT雙模式成像造影劑的潛力。

2.4 磁共振/計(jì)算機(jī)斷層掃描(MR/CT)雙模成像

MR成像是目前最強(qiáng)大的醫(yī)學(xué)診斷工具之一，它通過體外高頻磁場(chǎng)作用，使生物體組織中的質(zhì)子受到激勵(lì)而發(fā)生磁共振現(xiàn)象，質(zhì)子在弛豫過程中發(fā)射出磁共振信號(hào)從而成像；同時(shí)，它具有實(shí)時(shí)非侵入性的三維立體成像和連續(xù)成像特點(diǎn)，可以獲得身體的深部組織或器官的斷層圖像[57]。按照弛豫方式，可分為T1加權(quán)造影劑和T2加權(quán)造影劑，其中T1加權(quán)造影劑以縮短質(zhì)子的縱向弛豫效率(rl)為主，使磁共振信號(hào)增強(qiáng)，導(dǎo)致圖像變亮；而T2加權(quán)造影劑以縮短質(zhì)子的橫向弛豫效率(r2)為主，使磁共振信號(hào)下降，導(dǎo)致圖像變暗[58]。由于MR成像的靈敏度較低，將其與CT成像結(jié)合到一個(gè)系統(tǒng)上形成MR/CT雙模式成像探針則可以克服這個(gè)局限[59]。目前用于MR/CT成像的Bi基納米材料主要有Fe3O4@PDA@BSA-Bi2S3、GQDs-Fe/Bi和Gd-PEG-Bi等。

圖5 (a)不同鐵濃度的Fe3O4@PDA@BSA-Bi2S3的體外T2加權(quán)MRI圖像;(b)不同處理小鼠的腫瘤MRI圖像;(c)不同鐵濃度的Fe3O4@PDA@BSA-Bi2S3的體外T2信號(hào)強(qiáng)度;(d)靜脈注射(I.V.)或腹腔注射(I.T.)Fe3O4@PDA@BSA-Bi2S3與對(duì)照組相比的體內(nèi)T2信號(hào)強(qiáng)度[61]Fig.5 (a)In vitro T2-weighted MRI picture of Fe3O4@PDA@BSA-Bi2S3NPs with the noted Fe concentrations;(b)Tumor MRI pictures of the different treated mices;(c)In vitro T2signal intensity of Fe3O4@PDA@BSA-Bi2S3NPs of varied Fe concentrations;(d)In vivo T2signal intensity of mice with intravenous or intratumoral Fe3O4@PDA@BSA-Bi2S3NPs injection versus control[61]

超順磁性氧化鐵(SPIO)納米顆粒(NPs)是常見的T2型造影劑，由于其良好的成像性能和生物相容性，在癌癥診斷和治療中受到廣泛關(guān)注[60]。Luo等[61]利用牛血清白蛋白(BSA)的羧基和聚多巴胺(PDA)的氨基之間的酰胺化反應(yīng)，將Fe3O4@PDA與BSA-Bi2S3化學(xué)連接，合成了Fe3O4@PDA@BSA-Bi2S3納米復(fù)合材料。在磁共振成像(MRI)實(shí)驗(yàn)中，將Fe3O4@PDA@BSA-Bi2S3納米粒子靜脈或腹腔注射給HT29荷瘤小鼠，定量T2-MRI圖像會(huì)隨著鐵濃度的降低而逐漸變亮(圖5a、5c)。而無論靜脈注射還是腹腔注射，MRI信號(hào)強(qiáng)度分別下降了26.2%和36.4%，進(jìn)一步顯示了NPs突出的MR成像功能(圖5b、5d)，結(jié)合Bi2S3強(qiáng)大的X射線吸收，實(shí)現(xiàn)了MR/CT雙模式成像。Badrigilan等[62]通過熱分解法制備了具有生物相容性的石墨烯量子點(diǎn)(GQDs)涂層的GQDs-Fe/Bi納米復(fù)合材料。GQDs-Fe/Bi納米粒子的X射線吸收系數(shù)為44.4 HU·mmol-1·L，遠(yuǎn)高于商業(yè)臨床用碘。此外，由于鐵納米粒子的超順磁性，在MR成像中表現(xiàn)出很高的性能，橫向弛豫效率(T2)為62.34 mmol-1·L·s-1，即GQDs-Fe/Bi納米粒子可以用于MR/CT雙模式成像。

由于T2加權(quán)造影劑變暗的成像圖片并不利于觀察，在臨床應(yīng)用中具有一定局限性，而T1加權(quán)造影劑是通過圖像變亮來增加MR成像的靈敏度，比如含釓(Gd)和錳(Mn)的復(fù)合物[63]。Wu等[64]制備了水溶性釓螯合功能化鉍納米球(Gd-PEG-Bi)。如圖6a所示，將腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞(C6)與Gd-PEG-Bi共培養(yǎng)后，表現(xiàn)出對(duì)納米球的高效攝取和MRI明顯增強(qiáng)?？v向弛豫效率(T2)為4.9 mmol-1·L·s-1，且MR成像的亮度和信號(hào)強(qiáng)度隨Gd（Ⅲ）濃度的增加而增加(圖6c、6e)。同時(shí)，PA信號(hào)值與納米球濃度呈良好的線性關(guān)系(R2=0.99)，線性范圍為 0.625～10 mg·mL-1，斜率為597.6(圖6b)。并且，Gd-PEG-Bi在不同濃度下也表現(xiàn)出很強(qiáng)的CT對(duì)比效應(yīng)，CT值隨濃度的增加呈線性增加(圖 6d、6f)，即Gd-PEG-Bi納米球具有MR/PA/CT三模式成像能力。大量具有多模式成像的Bi基納米材料被陸續(xù)開發(fā)出來，說明Bi基納米材料在生物成像領(lǐng)域仍具有巨大的潛力。

3 鉍基納米材料在癌癥治療中的應(yīng)用

研究表明，納米材料可以通過增強(qiáng)的通透性和滯留效應(yīng)(EPR)在腫瘤部位以較高的濃度積累，并且可以在納米材料的表面用不同的功能基團(tuán)(如肽、蛋白質(zhì)和其他生物分子)修飾，以減少通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)的非特異性攝取來增強(qiáng)納米材料的蓄積[65]。此外，功能化納米材料可以在使用內(nèi)部或外部刺激(如pH和光)的控制方式下釋放治療藥物，極大地防止了治療劑在非靶標(biāo)組織內(nèi)的早期流出，減少了副作用，為臨床治療癌癥帶來了希望[66]。Bi基納米材料由于毒性可接受、價(jià)格低廉、方便制備、高X射線衰減能力和高近紅外吸收系數(shù)等優(yōu)異性能而被廣泛研究[67]。用于癌癥治療的Bi基納米材料如表2所示。

3.1 放射療法(RT)

圖6 (a)不同濃度Gd-PEG-Bi納米粒子孵育C6細(xì)胞的體外T1加權(quán)MR圖像;(b)不同濃度Gd-PEG-Bi的體外PA圖像、PA信號(hào)值和(c)體外T1加權(quán)圖像;(d)不同濃度Gd-PEG-Bi的體外CT圖像及相應(yīng)的彩色圖像;(e)Gd-PEG-Bi的縱向弛豫速率(1/T1)和橫向弛豫速率(1/T2);(f)Gd-PEG-Bi和碘海醇在不同條件下的CT值[64]Fig.6 (a)In vitro T1-weighted MR images of C6 cells incubated with different concentrations of Gd-PEG-Bi;(b)In vitro PA images and PA signal values of Gd-PEG-Bi with different concentrations and(c)T1-mapping images;(d)In vitro CT images of Gd-PEG-Bi at different concentrations and the corresponding pseudocolor images;(e)Longitudinal relaxation rate(1/T1)and transverse relaxation rate(1/T2)of the Gd-PEG-Bi;(f)CT values of Gd-PEG-Bi and iohexol at different concentrations[64]

RT是目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床的癌癥治療策略，它的抗癌原理是基于DNA在受到X射線、γ射線和帶電粒子等高能輻射源照射后，受到輻射產(chǎn)生的二次電子和電離形成的以氧為中心的自由基的雙重破壞(圖7A)。Bi基納米材料因其對(duì)X射線的高吸收能力和低毒作用，成為有潛力的輻射增敏劑[15]。Zhang等[68]提出Bi2Se3納米粒子不僅可以在輻射下誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞DNA的顯著損傷，還可以作為保護(hù)免受電離輻射的佐劑，起到恢復(fù)輻射引起的白細(xì)胞和血小板損傷的作用。Alqathami等[69]通過多室三維放射變色劑測(cè)量輻射與Bi基納米材料的相互作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，Bi2O3和Bi2S3都可以通過相互作用增強(qiáng)輻射效應(yīng)。然而，由于放射療法不可避免地會(huì)對(duì)正常細(xì)胞造成損傷，降低輻射增敏劑的用量，因而減少對(duì)正常細(xì)胞的副作用仍是重點(diǎn)關(guān)注的問題。通過延長(zhǎng)血液循環(huán)，加強(qiáng)與腫瘤的相互作用和加載供氧材料是提高放療效果的主要手段(圖7B、7C)。Mao等[70]通過羥乙基硫代硒醚與氯化鉍在水溶液中反應(yīng)，制備了生物相容性好的BSA-Bi2Se3量子點(diǎn)，證明了在相同劑量的X射線照射下，BSA-Bi2Se3對(duì)癌細(xì)胞損傷的效果好于Bi2Se3。Hu等[71]將小型(BiO)2CO3納米簇(BNC)組裝成細(xì)長(zhǎng)的中空(BiO)2CO3納米管(BNTs)，用于放射治療。他們發(fā)現(xiàn)BNTs、X射線照射和DOX的不同組合增加了細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核的ROS水平，其中BNTs/DOX聯(lián)合X射線照射導(dǎo)致熒光強(qiáng)度顯著增強(qiáng)，說明DOX可以刺激細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生，提高放療效果。

表2 用于癌癥治療的Bi基納米材料Table 2 Bi based nanomaterials used for cancer treatment

圖7 (A)癌癥放射治療方案和(B、C)提高Bi基納米粒子放射治療效果的策略[15]Fig.7 (A)Scheme of cancer radiation therapy and(B,C)strategies to improve RT efficacy of Bi-based nanoparticles[15]

近年來，降低RT的副作用是人們普遍研究的課題。Du等[72]制備PVP和硒代半胱氨酸(Sec)修飾的Bi2Se3納米粒子(PVP-Bi2Se3@Sec)，治療原理如圖8所示，通過光熱治療改善瘤內(nèi)血流，有效地改善腫瘤的氧合狀態(tài)，從而降低腫瘤細(xì)胞的抗輻射性，提升放療效果。更重要的是，這種納米粒子在治療后會(huì)逐漸降解，部分硒離子會(huì)被釋放進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，而這些硒能提高超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的活性，從而恢復(fù)白細(xì)胞水平，修復(fù)骨髓DNA損傷，有效降低了RT對(duì)正常組織的副作用。該思路為降低RT的副作用提供了一個(gè)新的方向。

圖8 基于PVP-Bi2Se3@Sec納米粒子的治療原理示意圖[72]Fig.8 Schematic illustration of the therapeutic principle based on PVP-Bi2Se3@Sec nanoparticles[72]

3.2 光熱療法(PTT)

PTT是利用PTAs將光能轉(zhuǎn)換成熱能，局部產(chǎn)生熱量殺死腫瘤細(xì)胞，從而有效治療腫瘤的新方法[73]。PTAs的光熱轉(zhuǎn)換效率(PCE)是評(píng)價(jià)光熱療法抗癌效果的重要參數(shù)之一。另外，由于PTT具有高特異性、非侵入性和精確時(shí)空選擇性的優(yōu)勢(shì)，且能直接根除原發(fā)腫瘤或局部轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)中的癌細(xì)胞，是最有希望應(yīng)用于臨床的新興抗癌方法[74]。目前，國內(nèi)外用于PTT的Bi基納米材料主要為Bi-NPs、Bi2Se3、Bi2S3和 Cu3BiS3等。

Yu等[75]用能靶向乳腺細(xì)胞(4T1)的氨基酸環(huán)肽(LyP-1)標(biāo)記，以油胺(OAM)為還原劑和穩(wěn)定劑制備了Bi-LyP-1納米球，在1 064 nm激光(NIR-Ⅱ)照射下具有較高的光熱轉(zhuǎn)換效率(32.2%)和光穩(wěn)定性，還表現(xiàn)出高的細(xì)胞攝取和腫瘤聚集。同時(shí)，Yu等[76]通過化學(xué)還原法制備了均勻的硫醇配體修飾的聚乙二醇-鉍納米球(Bi-SR-PEG)，并對(duì)Bi-SR-PEG納米粒子與Bi-PVP納米球和Au納米棒的光熱性能進(jìn)行了比較，計(jì)算得到Bi-SR-PEG納米粒子的光熱轉(zhuǎn)換效率為45.3%，Au納米棒的光熱轉(zhuǎn)換效率為36.7%，Bi-PVP納米球的光熱轉(zhuǎn)換效率為29.1%。由于硫與金屬之間強(qiáng)大的化學(xué)吸附能，Bi-SR-PEG表面的巰基配體能阻止金屬Bi核的氧化，從而使其具有良好的穩(wěn)定性和近紅外光吸收能力。結(jié)果表明配體修飾很有可能提高Bi基納米材料的光吸收能力，從而提高光熱轉(zhuǎn)換效率，并為Bi基納米材料提供更好的穩(wěn)定性。

Bi2S3作為一種窄禁帶(約為1.3 eV)半導(dǎo)體，已被人們用作光熱治療。2015年，Liu等[77]發(fā)現(xiàn)油酸(OA)包覆的Bi2S3納米棒(OA-Bi2S3)不僅可以作為有效的光熱治療劑(PCE：28.1%)，還可以作為CT/MSOT/PA造影劑(MSOT為多光譜光聲層析成像)來實(shí)現(xiàn)血管造影和器官成像，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腫瘤情況。但Bi2S3納米棒較低的光熱轉(zhuǎn)換效率會(huì)限制其臨床應(yīng)用，因此提高光熱轉(zhuǎn)換效率勢(shì)在必行。Chen等[78]采用溶劑熱法在富Bi缺S的條件下合成了Bi2S3納米棒，并在其表面原位生長(zhǎng)Au納米粒子形成Bi2S3-Au異質(zhì)結(jié)納米棒，揭示了Bi2S3納米棒(NRs)的光熱性質(zhì)與其本征深能級(jí)缺陷密切相關(guān)。當(dāng)被近紅外激光照射時(shí)，光誘導(dǎo)電子和空穴可以通過深能級(jí)缺陷進(jìn)行非輻射重組，這些缺陷促進(jìn)了聲子的產(chǎn)生，最終產(chǎn)生熱量(圖9A)。而在Bi2S3中摻入金納米點(diǎn)形成Bi2S3-Au異質(zhì)結(jié)，增加了電子-空穴非輻射復(fù)合的機(jī)會(huì)，因?yàn)锳u粒子介導(dǎo)的Bi原子置換S可以形成更多的BiS缺陷，同時(shí)更多的電子可以通過Au費(fèi)米能級(jí)到達(dá)BiS缺陷，最終將光熱性能顯著地提高到了51.06%(圖9B)。Dou等[79]將GO與Bi2S3納米棒復(fù)合來提高光熱轉(zhuǎn)化效率，并以PVP進(jìn)行修飾，制備的PVP-rGO/Bi2S3納米復(fù)合材料可以分散在水和生理溶液中，具有較低的細(xì)胞毒性和良好的血液相容性。石墨烯不僅提高了復(fù)合納米材料的光熱轉(zhuǎn)換效率(47.83%)，其大的表面積還可負(fù)載抗癌藥物DOX，用于光熱/化療協(xié)同療法，結(jié)合Bi基納米材料固有的CT/PA雙模成像，進(jìn)一步提高了癌癥的殺傷治愈效果。另外，Xiao等[80]采用溶劑熱法制備了Bi2S3納米材料，通過調(diào)節(jié)PVP的用量不僅可以合成納米花和納米帶2種形貌，還可以改善Bi2S3納米材料的親水性和膠體穩(wěn)定性。由于納米花具有較低的帶隙，表現(xiàn)出對(duì)808 nm處近紅外光(NIR)極大的吸收增強(qiáng)，光熱轉(zhuǎn)換效率從納米帶的36.5%提升到了64.3%。

圖9 Bi2S3和Bi2S3-Au近紅外光譜在NIR(808 nm)照射下的光熱機(jī)制[78]Fig.9 Schematic illustration of photothermal mechanism of Bi2S3and Bi2S3-Au NRs under NIR(808 nm)irradiation[78]

此外，Xie等[81]開發(fā)了Bi2O2Se量子點(diǎn)作為光熱轉(zhuǎn)換劑，他們對(duì)Bi2O2Se量子點(diǎn)的光熱效應(yīng)進(jìn)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果表明Bi2O2Se量子點(diǎn)在紫外(UV)和近紅外(NIR)區(qū)域顯示出寬而強(qiáng)的吸收，在808 nm處的消光系數(shù)為 13.74 L·g-1·cm-1，光熱轉(zhuǎn)換效率為 35.7%。同時(shí)，還制備了2種尺寸的Bi2O2Se納米片，其粒徑越小，Bi2O2Se的光熱轉(zhuǎn)換效率越高。最后，在4個(gè)周期的近紅外激光照射后，僅觀察到約1℃的輕微下降，顯示出優(yōu)異的光熱穩(wěn)定性。

3.3 光熱/光動(dòng)力協(xié)同療法(PTT/PDT)

越來越多的研究表明，單一的治療技術(shù)不足以完全消除腫瘤，也不能成功地抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[82]。因此，將腫瘤的治療從單一療法轉(zhuǎn)向協(xié)同療法，以實(shí)現(xiàn)腫瘤的完全治療，已引起越來越多的研究關(guān)注[83]。Zhang等[84]采用溶劑熱法制備了Bi2WO6納米粒子。在808 nm激光照射下，這些納米粒子不僅可以通過PTT殺滅腫瘤細(xì)胞，而且可以在不消耗氧氣的情況下產(chǎn)生·OH自由基來執(zhí)行PDT，從而極大地抑制了傳統(tǒng)PDT所產(chǎn)生的缺氧問題。MTT實(shí)驗(yàn)表明，用Bi2WO6內(nèi)化的HeLa細(xì)胞檢測(cè)808 nm光照射(1 W·cm-2)下的細(xì)胞存活率，單獨(dú)PTT的細(xì)胞抑制率為10%，單獨(dú)PDT的細(xì)胞抑制率為47.5%，而PTT和PDT聯(lián)合作用導(dǎo)致細(xì)胞死亡87%以上，明顯大于PTT和PDT單獨(dú)作用的總和。Zeng等[85]以EDTA-2Na(乙二胺四乙酸二鈉)為助劑，采用水熱法合成了均勻Bi2S3納米球，再結(jié)合光敏劑Ce6(二氫卟吩e6)和CeO2，制備了Bi2S3@-Ce6-CeO2納米復(fù)合材料。體外實(shí)驗(yàn)表明，單獨(dú)使用PDT或PTT時(shí)，都能在一定程度上殺死癌細(xì)胞，而Bi2S3@-Ce6-CeO2(660和808 nm的NIR激發(fā))的協(xié)同治療能有效消融幾乎所有癌細(xì)胞，證明了PTT/PDT的協(xié)同抗癌的有效性。

Guo等[86]通過陰離子交換法將硫化鉍(Bi2S3)包覆在碘氧化鉍(BiOI)上，制備了BiOI@Bi2S3@BSA半導(dǎo)體異質(zhì)結(jié)納米粒子(SHNPs)。形成的異質(zhì)結(jié)結(jié)構(gòu)，可以減少電子-空穴復(fù)合，電子-空穴對(duì)可以通過電荷分離來提高自由基反應(yīng)的效率，因此在X射線照射下產(chǎn)生ROS可以同時(shí)有效地實(shí)現(xiàn)光動(dòng)力學(xué)治療和增強(qiáng)放射治療效果，實(shí)現(xiàn)了獨(dú)特的RT/PDT/PTT三模式協(xié)同療法。并且，SHNPs+NIR和SHNPs+X射線處理的細(xì)胞存活率分別為18.9%和15.6%，而SHNPs+X射線+NIR處理的細(xì)胞存活率僅為2.1%，證實(shí)了RT/PDT/PTT三模式協(xié)同效應(yīng)具有顯著的抗癌效果。

3.4 光熱/化學(xué)協(xié)同療法(PTT/CTX)

CTX是依靠藥物作用來破壞癌細(xì)胞[87]。熱療可以提高腫瘤的蓄積效率和藥物的毒性敏感性，而細(xì)胞內(nèi)藥物攝取的增加和細(xì)胞對(duì)藥物敏感性的提高是細(xì)胞毒性增強(qiáng)的機(jī)制。雖然PTT足以完全消除原發(fā)腫瘤，但對(duì)轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞不起作用。因此，PTT/CTX不僅可以消融熱效應(yīng)介導(dǎo)的局部腫瘤，而且可以有效地抑制轉(zhuǎn)移性腫瘤[65]。

Li等[88]以Bi2O3納米球?yàn)榍膀?qū)體，采用水熱法合成了Bi2Se3納米球形海綿。其大空隙率的多孔納米結(jié)構(gòu)為抗癌藥物的負(fù)載提供了空間(負(fù)載率19.1%)，比Bi2Se3納米片高了約6倍。相同濃度純Bi2Se3和游離DOX對(duì)荷瘤小鼠的殺傷率分別為49.6%和60.9%，而Bi2Se3+DOX的熱化療殺滅率卻可達(dá)86.3%。證實(shí)了單一的光熱治療不足以根除HeLa細(xì)胞，但可增強(qiáng)膜通透性和細(xì)胞代謝，從而有利于藥物攝取并引發(fā)更多藥物釋放，促進(jìn)了CTX/PTT協(xié)同療法的共同抗癌效果。為了進(jìn)一步提高納米材料的載藥率，達(dá)到更好的協(xié)同治療效果，Li等[89]將介孔二氧化硅(mSiO2)包覆在Bi2Se3上，制備的Bi2Se3@mSiO2-PEG納米粒子的載藥率達(dá)50.0%，并且具有pH和NIR響應(yīng)性藥物釋放功能。采用CCK-8法評(píng)價(jià)協(xié)同效應(yīng)治療效果，發(fā)現(xiàn)單一的Bi2Se3@mSiO2-PEG沒有殺滅效果，負(fù)載DOX后殺滅效果達(dá)69%，再加以NIR后殺滅效果達(dá)75%，而同時(shí)施用殺滅效果則高達(dá)92%(圖10A、10B)。另外，Wang等[90]通過電穿孔法將Bi2Se3納米點(diǎn)和化療藥物DOX導(dǎo)入H22肝癌細(xì)胞(MPs)。協(xié)同效應(yīng)實(shí)驗(yàn)表明，游離DOX和Bi2Se3+NIR治療的腫瘤抑制能力較弱，這是因?yàn)橹委焺┝康停[瘤積聚較少，而Bi2Se3/DOX@MPs+NIR則顯示出明顯的協(xié)同光熱化療效應(yīng)，對(duì)H22荷瘤BALB/c小鼠殺滅效果達(dá)到了97.73%，且小鼠體重沒有明顯減輕，表明協(xié)同治療在體內(nèi)的全身毒性可以忽略不計(jì)(圖10C、10D)。

除了Bi2Se3和Bi2S3外，人們還開發(fā)了更多的用于PTT/CTX協(xié)同治療的Bi基納米材料。Zhou等[91]通過PEG介導(dǎo)的溶劑熱法制備了Cu3BiS3空心納米球。其較大的比表面積和負(fù)的表面電荷使Cu3BiS3對(duì)帶正電的DOX具有良好的負(fù)載量，載藥率高達(dá)60.8%。超高的載藥率協(xié)同光熱療法使得幾乎100%的HeLa細(xì)胞被有效殺滅，進(jìn)一步表明了PTT/CTX協(xié)同療法的巨大潛力。

圖10 (A、B)不同濃度的Bi2Se3@mSiO2-PEG和Bi2Se3@mSiO2/DOX與Bi2Se3@mSiO2/DOX納米顆粒孵育24 h后的細(xì)胞存活率和對(duì)近紅外輻射的協(xié)同效應(yīng)[89];(C、D)不同治療方法對(duì)H22荷瘤BALB/c小鼠相對(duì)腫瘤體積和體重的影響[90]Fig.10 (A)Cell viability and synergistic effect on near-infrared radiation after incubation of Bi2Se3@mSiO2-PEG and Bi2Se3@mSiO2/DOX with Bi2Se3@mSiO2/DOX nanoparticles at different concentrations for 24 h[89];(C,D)Relative tumor volumes and body weights of H22 tumor-bearing BALB/c mice after different treatings[90]

4 鉍基納米材料的安全性

近年來，越來越多的Bi基納米材料被用于生物成像和癌癥治療，所以其安全性需要高度關(guān)注。Bi是全球公認(rèn)的一種非常安全的“綠色”金屬，常溫下在干燥和潮濕的空氣中都是穩(wěn)定的，且毒性極低，不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生不良影響[92-93]。自18世紀(jì)末以來，有機(jī)Bi基化合物，已被用于治療各種胃腸道疾病，如胃炎、消化不良和潰瘍[94]。最近，無機(jī)Bi基材料由于其獨(dú)特的物理和化學(xué)性質(zhì)，被用于癌癥生物成像和治療。Liu等[95]比較了Bi2S3納米粒子對(duì)多種細(xì)胞系的細(xì)胞毒性，包括人胚腎293細(xì)胞(HEK293)、人肝癌細(xì)胞(HepG2)、人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)和人肺腺癌細(xì)胞(A549)。發(fā)現(xiàn)Bi2S3對(duì)人肝臟和血管的毒性最小，而對(duì)腎臟細(xì)胞具有特異性，這種毒性作用可以部分歸因于Bi離子的釋放，這是由于80 g·mL-1的硝酸鉍具有較高的細(xì)胞毒性，而Bi2S3的細(xì)胞毒性較小。結(jié)果表明毒性作用歸因于Bi離子的釋放和細(xì)胞攝取的綜合作用所致。Hwang等[96]對(duì)Bi2O3納米粒子的毒性作用進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)在人牙周韌帶細(xì)胞中，含有25%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))Bi2O3的硅酸鹽水泥與三氧化二砷礦物聚集體(MTA)或不含Bi2O3的硅酸鹽水泥相比，在細(xì)胞存活率和炎癥反應(yīng)方面沒有顯著差異。并且Bi2O3可以滿足ISO6876/2001對(duì)牙科材料放射不透明度的最低要求。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，由于Bi基納米材料具有的強(qiáng)X射線衰減、窄禁帶等獨(dú)特內(nèi)在特性，使其具有多種與癌癥診斷和治療相關(guān)的性能。我們介紹了在過去的幾年中Bi基納米材料的構(gòu)建方法及其安全性研究成果，還重點(diǎn)介紹了其在生物成像和癌癥治療方面的應(yīng)用。盡管眾多科研人員在Bi基納米材料領(lǐng)域已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，但仍有一些挑戰(zhàn)需要研究和解決，以促進(jìn)其更好地應(yīng)用于臨床實(shí)踐，例如：(1)目前該類材料尚未進(jìn)行全方位的生物安全性評(píng)價(jià)；(2)腫瘤主動(dòng)靶向蓄積能力差；(3)作為光熱劑，其光熱機(jī)理還不明晰；(4)除了 Bi、Bi2S3和 Bi2Se3，其它 Bi基納米材料(如：BiVO4、Bi2WO6和 Bi2O2Se)研究較少。因此，未來應(yīng)開發(fā)更安全的Bi基輻射增敏劑，提升放療效果的同時(shí)顯著降低對(duì)正常細(xì)胞組織的損傷，同時(shí)可以通過改變形貌等方式提升其光熱轉(zhuǎn)換效率，避免長(zhǎng)時(shí)間照射可能引起的皮膚過熱反應(yīng)。特別是，將磁、光、熱等多功能集于一體的Bi基納米平臺(tái)協(xié)同多模式療法，并對(duì)其進(jìn)行表面修飾，提高腫瘤主動(dòng)靶向蓄積能力和易生物降解性，顯著提升治療效果，實(shí)現(xiàn)最大治療收益和最小副作用相統(tǒng)一。