陳 維，胡璘媛，林亞明

(云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南 昆明 650021)

血管性癡呆(vascular dementia，VaD)具有較高的發(fā)病率，在所有導(dǎo)致癡呆的疾病中居第二位，僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)。中國(guó)是腦血管病的高發(fā)國(guó)家，VaD的發(fā)病率遠(yuǎn)高于歐美國(guó)家。一項(xiàng)流行病學(xué)的研究顯示，在歐美國(guó)家老年性癡呆患者中VaD僅占30%，而在中國(guó)其比例高達(dá)60%。VaD患者的認(rèn)知功能呈波動(dòng)性和(或)階梯式惡化，日常生活能力(activity of daily living，ADL)受到嚴(yán)重影響。在臨床研究中，有學(xué)者提出VaD比AD更有預(yù)防和治療價(jià)值。目前西醫(yī)治療本病以改善臨床癥狀、延緩疾病為主，常采用膽堿酯酶抑制劑、神經(jīng)保護(hù)劑、鈣離子拮抗劑等進(jìn)行治療。其中多哌奈齊可改善輕中度VaD患者的認(rèn)知功能，但對(duì)生活能力的療效不肯定，美金剛和尼莫地平對(duì)腦小血管病導(dǎo)致的癡呆效果較好，臨床應(yīng)用存在局限性，其他一些藥物如利斯的明、加蘭他敏可能存在胃腸道反應(yīng)。因此，尋找一種新的有效治療VaD的方法十分重要。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為VaD屬“呆病”“文癡”“健忘”等范疇，目前中醫(yī)藥在VaD治療中具有一定的優(yōu)勢(shì)，中醫(yī)治療本病多從肝腎虧虛、痰瘀、濁毒等方面立論。本研究采用隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)的研究方法評(píng)價(jià)天麻醒腦膠囊治療VaD的臨床療效和安全性，其結(jié)果如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 VaD診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第四版和美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病與卒中研究所/瑞士神經(jīng)科學(xué)國(guó)際協(xié)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)擬定。

1.1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照田金洲等制定的VaD辨證量表(the scale for the differentiation of syndromes of vascular dementia，SDSVD)中各證侯相關(guān)因素，擬定VaD肝腎不足、肝風(fēng)上擾證診斷標(biāo)準(zhǔn)，針對(duì)神情、面部、頭部、耳部、口目、肢體、舌象7個(gè)方面進(jìn)行辨證及診斷。單一證候中各個(gè)癥狀分值相加即為該證候的總分?？偡帧?分即可診斷為肝腎不足、肝風(fēng)上擾證(7～14分為輕度，15～22分為中度，≥23分為重度)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合VaD診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；③年齡為45～80歲；④SDSVD得分≥7分；⑤簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination，MMSE)得分為14～26分(初中以上文化人群MMSE≥27分為正常，21～26分為輕度異常，14～20分為中度異常)；⑥有足夠的視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)分辨力接受神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試；⑦初中以上文化程度，既往能閱讀簡(jiǎn)單的文章和書寫簡(jiǎn)單的句子；⑧有穩(wěn)定的照料者；⑨簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①已診斷為其他原因引起的癡呆，如AD、帕金森病、亨廷頓病、額顳葉癡呆、正常壓力腦積水；②腦出血后腦水腫吸收前或蛛網(wǎng)膜下腔出血急性期；③抑郁患者漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale， HAMD)>17分或其他精神障礙，有酗酒或精神類物質(zhì)濫用史；④心血管疾病控制不良，如嚴(yán)重心律失常，參加試驗(yàn)前3個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)心肌梗死，或心功能3～4級(jí)、收縮壓≤90 mmHg或≥180 mmHg，或患有嚴(yán)重的哮喘和慢性阻塞性肺病、嚴(yán)重的消化不良、胃腸道梗阻、胃或十二指腸潰瘍等，或血糖未控制，或患有青光眼；⑤嚴(yán)重肝、腎功能異常；⑥近1個(gè)月內(nèi)有服用膽堿酯酶抑制劑、美金剛、尼莫地平史，48 h內(nèi)服用過(guò)擬交感藥、抗組胺藥、抗焦慮藥、安定類藥；72 h內(nèi)服用過(guò)抗精神病藥；⑦已知對(duì)本試驗(yàn)任一種藥物有過(guò)敏史；⑧有嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損以至于不能完成相關(guān)檢查，如便利手偏癱、各種失語(yǔ)、視聽(tīng)障礙，或有癲癇史、重癥肌無(wú)力；⑨3個(gè)月內(nèi)正在參加其他臨床試驗(yàn)。

1.4 倫理審查 依據(jù)《赫爾辛基宣言》和中國(guó)有關(guān)臨床試驗(yàn)研究規(guī)范、法規(guī)相關(guān)規(guī)定，在臨床研究開(kāi)始之前，試驗(yàn)方案獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：ECPJ-BDY-2012-48)。

1.5 一般資料 本研究收集2012年12月至2014年7月北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院等12家醫(yī)院180例患者，按照3∶1的比例，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，其中試驗(yàn)組135例，對(duì)照組45例。試驗(yàn)組男75例，女60例；平均年齡(64.75±8.51)歲；平均病程(13.34±11.80)個(gè)月；有既往藥物治療史者25例，患有其他疾病史77例。對(duì)照組男28例，女17例；平均年齡(66.74±7.74)歲；平均病程(15.05±11.14)個(gè)月；有既往藥物治療史者7例，患有其他疾病史23例。兩組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(性別：

χ

=0.613，

P

=0.434；年齡：

t

=-1.390，

P

=0.168，病程：

t

=-0.830，

P

=0.406；既往藥物治療史：

χ

=0.203，

P

=0.653；其他疾?。?p>χ

=0.480，

P

=0.488)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法 兩組患者入組后，有合并癥者均給予對(duì)癥治療，如控制血壓、血糖、血脂，改善其他合并癥等。試驗(yàn)組：口服天麻醒腦膠囊(規(guī)格：每粒0.4 g；云南永孜堂制藥有限公司生產(chǎn)；國(guó)藥準(zhǔn)字：Z20027062；批號(hào)：20121013；有效期：2014年9月)，每次2粒，每日3次；為保證試驗(yàn)組服藥數(shù)量與對(duì)照組一致，每次加服2粒天麻醒腦膠囊模擬劑(規(guī)格：每粒0.4 g；云南永孜堂制藥有限公司生產(chǎn)；批號(hào)：20121001；有效期：2014年9月)。對(duì)照組：口服復(fù)方蓯蓉益智膠囊(規(guī)格：每粒0.3 g；遼源譽(yù)隆亞?wèn)|藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)；國(guó)藥準(zhǔn)字：Z20080047；生產(chǎn)批號(hào)：120702；有效期：2014年7月)，每次4粒，每日3次。設(shè)置導(dǎo)入期2周，兩組均服用天麻醒腦膠囊模擬劑，每次4粒，每日3次，治療期24周，并于36周后隨訪。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 療效評(píng)價(jià)方法 采用ADAS-cog評(píng)價(jià)患者的認(rèn)知能力，采用SDSVD評(píng)價(jià)患者中醫(yī)證候變化，采用MMSE評(píng)價(jià)患者智力狀態(tài)及認(rèn)知能力，采用ADL量表評(píng)價(jià)患者的ADL。統(tǒng)計(jì)分析治療24周后和36周后隨訪期ADAS-cog、MMSE及ADL量表評(píng)分的均值，分別進(jìn)行評(píng)價(jià)；統(tǒng)計(jì)分析治療24周后SDSVD評(píng)分的均值，進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2.2.2 安全性評(píng)價(jià) 觀察治療前后兩組患者的一般體格檢查項(xiàng)目(即體溫、呼吸、脈搏、血壓)，血常規(guī)，心、肝、腎功能，凝血功能及不良事件發(fā)生率，進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。

3 結(jié)果

3.1 兩組試驗(yàn)情況比較 本次臨床研究共有7例受試者脫落，總脫落率為3.89%，其中試驗(yàn)組5例，占該組病例的3.70%，對(duì)照組2例，占該組病例的4.44%，兩組脫落率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)。本次臨床研究違背試驗(yàn)方案共8例，其中試驗(yàn)組7例，占入組病例的0.52%，其中6例超窗(在第4周、8周、12周、20周窗期為±2 d，第26周、36周窗期為±6 d，未在規(guī)定訪視窗期內(nèi)進(jìn)行訪視則為超窗)，1例違反合并用藥；對(duì)照組1例，占入組病例的2.22%，為超窗病例。最終165例(試驗(yàn)組123例、對(duì)照組42例)患者完成試驗(yàn)，參與療效性分析，180例患者參與安全性分析。3.2 兩組患者治療前后ADAS-cog評(píng)分比較 治療前、治療24周后、治療36周后兩組ADAS-cog評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)；與治療前比較，治療36周后兩組ADAS-cog評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后ADAS-cog評(píng)分比較

3.3 兩組患者治療前后SDSVD評(píng)分比較 治療前兩組SDSVD評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)；與治療前比較，治療24周后兩組患者SDSVD評(píng)分均顯著減少(

P

<0.05)，且試驗(yàn)組減少程度大于對(duì)照組(

P

<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后SDSVD評(píng)分比較

3.4 兩組患者治療前后MMSE評(píng)分、ADL評(píng)分比較 治療前兩組患者M(jìn)MSE、ADL評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)。與治療前比較，治療36周后兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分、ADL評(píng)分均顯著增加(

P

<0.05)；治療36周后兩組患者M(jìn)MSE、ADL評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后MMSE評(píng)分、ADL評(píng)分比較

3.5 兩組安全性分析 本臨床研究中，患者未發(fā)生不良反應(yīng)。不良事件共有12例，試驗(yàn)組8例，占該組病例5.93%；對(duì)照組4例，占該組病例的8.89%。試驗(yàn)組不良事件主要表現(xiàn)為頭痛1例，感冒1例和實(shí)驗(yàn)室檢查異常6例，其中3例肝功能輕度異常升高，2例尿常規(guī)輕度異常，1例血常規(guī)異常。對(duì)照組不良事件主要表現(xiàn)為上呼吸道感染1例和實(shí)驗(yàn)室檢查異常3例，其中2例肝功能輕度異常升高，1例尿常規(guī)輕度異常。經(jīng)判定均與試驗(yàn)藥物無(wú)關(guān)。

4 討論

VaD是反復(fù)發(fā)生的缺血性腦卒中、出血性腦卒中或腦部缺血缺氧等，導(dǎo)致出現(xiàn)癡呆、認(rèn)知功能減退。癡呆的發(fā)生進(jìn)展通常由多種因素共同決定，多個(gè)病理環(huán)節(jié)共同作用。其發(fā)病后將致使多種高級(jí)神經(jīng)功能出現(xiàn)減退，引發(fā)機(jī)制主要為腦血管病變?cè)斐赡X組織的血液供應(yīng)發(fā)生障礙，最終造成腦血管循環(huán)區(qū)功能衰退、腦結(jié)構(gòu)改變，需要提前干預(yù)治療，延緩疾病進(jìn)展。目前的西醫(yī)治療多是針對(duì)單一環(huán)節(jié)或單一因素，而中藥復(fù)方制劑可從多靶點(diǎn)、多層次、多途徑改善疾病癥狀，延緩疾病進(jìn)展。

天麻醒腦膠囊是云南省迪慶藏族自治州藏醫(yī)院祁繼光家傳治療“腦癡呆”和“白脈病”(口眼歪斜、四肢麻木、失語(yǔ)、震顫、智力低下等)的“六味腦癡呆方”改良方，由云南永孜堂制藥有限公司生產(chǎn)的傳統(tǒng)中成藥，主要由天麻、熟地黃、肉蓯蓉、石菖蒲、遠(yuǎn)志、地龍配伍組成。天麻息風(fēng)止痙、平抑肝陽(yáng)、祛風(fēng)通絡(luò)，為君藥；地龍清熱定驚、通絡(luò)平喘；熟地黃、肉蓯蓉滋陰補(bǔ)腎、填精補(bǔ)髓；石菖蒲、遠(yuǎn)志化痰開(kāi)竅、醒神益智。現(xiàn)代藥理研究表明，天麻對(duì)人的大腦神經(jīng)系統(tǒng)具有明顯的保護(hù)和調(diào)節(jié)作用，地龍可以恢復(fù)缺血性腦卒中動(dòng)物腦組織中已降低的5-羥色胺和多巴胺含量，同時(shí)又具有促進(jìn)纖溶、抑制血小板聚集、增強(qiáng)紅細(xì)胞膜穩(wěn)定性等作用，石菖蒲有鎮(zhèn)靜和抗驚厥作用，熟地黃對(duì)腎性高血壓有明顯降血壓作用，遠(yuǎn)志有鎮(zhèn)靜、催眠及抗驚厥作用，肉蓯蓉能有效清除氧自由基，延緩衰老。諸藥合用，共達(dá)滋補(bǔ)肝腎、平肝息風(fēng)、通絡(luò)止痛之功效，主要用于記憶力減退、反應(yīng)遲鈍、失眠、頭痛、頭暈、耳鳴、腰酸等癥。目前有研究顯示，天麻中的一些成分(天麻素、巴利森苷E、巴利森苷B等)能提高學(xué)習(xí)、記憶能力，并有改善腦缺血、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用。天麻醒腦膠囊能夠促進(jìn)記憶力改善，有助于鞏固記憶，實(shí)現(xiàn)記憶再現(xiàn)，能夠促進(jìn)患者智力的發(fā)展。天麻醒腦膠囊能夠較好地保護(hù)腦缺血再灌注損傷，這可能是由于藥物能夠降低鈣離子濃度、皮質(zhì)水含量等有關(guān)。研究結(jié)果顯示，天麻醒腦膠囊能夠?qū)︹}超載進(jìn)行抑制，從而對(duì)神經(jīng)細(xì)胞因缺血低氧導(dǎo)致的損傷進(jìn)行保護(hù)，同時(shí)其能夠良好地抵抗血小板聚集，能夠預(yù)防老年性癡呆疾病。在缺血性腦卒中的預(yù)防性治療中，有很大的探索前景。

本研究結(jié)果表明，天麻醒腦膠囊在改善輕中度VaD(肝腎不足、肝風(fēng)上擾證)患者認(rèn)知功能、MMSE和生活質(zhì)量方面，與對(duì)照藥復(fù)方蓯蓉益智膠囊療效相當(dāng)，具有較好的臨床療效。天麻醒腦膠囊在改善中醫(yī)證候療效上有明顯的優(yōu)勢(shì)，治療前后體檢各項(xiàng)指標(biāo)均安全，無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。本研究樣本量較少，有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，以驗(yàn)證天麻醒腦膠囊治療VaD的有效性和安全性，為臨床用藥選擇提供新方法、新途徑。